脂联素受体1和2的分布在大鼠嗅球和注脂联素在胰岛素受体表达的影响

文摘

背景。脂联素(APN)是一种adipocyte-derived外围有益的激素。尽管其受体AdipoR1和AdipoR2表达在大脑中,神经元功能了解甚少。这项工作的目的是描述的APN受体的分布在嗅球(OB)以及可能带来的不利影响,导引和注射的胰岛素受体(InsR)内容和一种蛋白激酶激酶。方法。我们执行的双重免疫荧光技术来描述分布AdipoRs他们表达和细胞类型。信使rna转录和蛋白质含量是评估通过rt - pcr和免疫印迹,分别。APN注射了胰岛素通路分析其可能的影响。结果。我们发现AdipoRs本地化细胞层和神经元和星形胶质细胞。我们观察到的mRNA转录和免疫印迹分析证实了完整的OB蛋白;APN注入的OB导致轻微的减少总InsR和一种蛋白激酶磷酸化和减少phopho-InsR内容。结论。这些数据表明AdipoRs OB地区的表达,和APN注入可以充当一种胰岛素通路调制器的OB,从而可能导致嗅觉生理学。

1。介绍

研究成果表明,中枢神经系统(CNS)是严格与内分泌系统调节食物摄入量和能量平衡。因此,各种胃肠道激素被释放,腺体有关,或外围组织是由血液中发挥其功能在遥远的目标1]。

脂联素(APN)是一种激素主要由脂肪细胞分泌,(2),参与了几个生理功能。具体地说,与比例导引和改善胰岛素敏感性,葡萄糖吸收,和脂质代谢3- - - - - -5];调制器的内皮功能或施加antiatherogenic,抗炎、心血管效应(6,7]。有趣的是,低血浆APN水平有助于代谢和心血管疾病的发展8- - - - - -10),导致神经退行性疾病的危险因素,包括阿尔茨海默病(11- - - - - -13]。

先前的研究表明,脂联素受体1和2 (AdipoR1和AdipoR2)广泛表达在中枢神经系统(CNS),包括皮质、下丘脑、海马(14]。众所周知,APN行为集中控制能量代谢(15),同时也作为一种重要的神经激素(16- - - - - -19)由于其神经营养因子活动有利于神经功能(20.]。

另一方面,嗅觉系统对许多动物物种的生存至关重要,提供食物和知觉的信息环境,以及影响社会和性行为(21]。的生理作用的APN嗅觉系统,尤其是嗅觉灯泡(OB),没有详细调查。然而,哈斯和他的同事已经证明存在AdipoR1成绩单在鼠标嗅黏膜和假定它可能的作用在身体的营养状况22]。此外,它最近被证明的APN增加响应的振幅在嗅上皮细胞表明APN充当orexigenic气味刺激信号,它可以独立调节嗅觉神经元的反应的有气味的受体表达(23]。

众所周知,大脑是一个胰岛素敏感器官和胰岛素的存在及其特定的受体在一些大脑区域[描述很24]。在这方面,胰岛素受体(InsR)是下丘脑中高度表达,海马体,OB,大脑相关结构与文章,喂养监管、电路开发、食物摄取和认知处理(24- - - - - -26]。有趣的是,比例导引所述行动主要作为insulin-sensitizing激素,被肝脏和骨骼肌的主要目标;然而,它不是众所周知的什么级别的APN施加其胰岛素敏感性作用[14]。在这方面,我们假设APN可以作为调制器InsR老鼠的大脑的不同区域的活动,尤其是OB,同样发生在外围组织。因此,本研究的目的是描述的守时的存在和分布AdipoR1和AdipoR2 OB的雄性老鼠和调查APN的影响政府InsR内容和胰岛素信号在这个大脑区域。

2。材料和方法

2.1。动物

这个研究按照世界医学协会的指导方针和要求赫尔辛基宣言》(1964)和医学伦理委员会批准的学校在大学根据墨西哥(自治),FISRGG02021数量和受墨西哥官方规范以前的动物园- 062 - 1999以减少动物痛苦。成年雄性Wistar鼠(250 - 300克)是使用和维护在12 h光暗周期与自由水和标准实验室chow (PMI营养International Inc .,格林伍德,密苏里州)。总是在早晨进行治疗(10:00点),以避免生理效应,结果显示对比vehicle-injected与ADP-injected动物。

2.2。免疫荧光AdipoR1和AdipoR2

动物( 、完整的动物)深感在戊巴比妥钠麻醉过量(100毫克/公斤i.p)。然后用200毫升的灌注transcardially磷酸缓冲盐(PBS)解决方案(pH = 7.4, 4°C)其次是4%的多聚甲醛磷酸缓冲(0.1米,pH值7.4)。奥林匹克广播服务公司是解剖和脱水在酒精的解决方案(100 70%),xilol解决方案,安装在石蜡。日冕部分5μ米厚度的OB获得使用切片机(德国徕卡生物系统)和安装在poly-L-lysine-treated玻璃幻灯片。减少自发荧光的OB的章节中,我们把幻灯片浸入Coplin玻璃装满一个饱和溶液的苏丹黑B(0.25%)在70%异丙醇为90分钟。然后,本幻灯片和70%异丙醇冲洗水后立即,OB部分与PBS冲洗5分钟和屏蔽1%牛血清白蛋白(BSA)在PBS溶液为90分钟。然后,抗体AdipoR1脂联素受体(抗体抗体,1:250年,圣克鲁斯生物技术、sc - 46748,美国);AdipoR2 (anti-rabbit抗体1:200年,圣克鲁斯生物技术、sc - 99184,美国);神经元标记NeuN (anti-mouse抗体克隆室A60 1: 100年,微孔MAB377,美国)和星形胶质细胞标记GFAP (Biocare anti-mouse抗体1:100年,美国)一起孵化一夜之间在屏蔽解决方案在4°C。Anti-mouse抗体,488年和594年anti-rabbit Alexa萤石染料耦合的二次抗体(热费希尔科学1:500年,美国)也一起孵化在屏蔽解决方案在室温1 h,然后用PBS幻灯片冲洗三次(5分钟)。用DAPI安装介质(4 ,美国6-diamidino-2-phenylindole) (Vectashield h - 1200)被用于核复染色。消极的控制包括消除过程的主要抗体。幻灯片是一个数字化的显微镜下检查使用20和40 x目标和显微照片拍摄使用显微镜成像软件(德国徕卡生物系统)。

2.3。OB APN注射

之前的报告描述,有一个重要的反应比例导引治疗72 - 96小时内(Qi et al。27]),由于这个原因,APN响应测量在72 h。我们也存在剂量依赖的相关性分析从500年开始执行ng和1和2μ克的比例导引和评估InsR蛋白表达在72 h接受( )。没有变化使用不同剂量的比例导引(数据未显示),我们选择1μ作为平均参数g APN的后续实验对脂联素的浓度。然后,两组动物( ,每组)与混合ketamine-xylazine麻醉方案(1毫升/公斤)和放置在一个立体定位器(5000年科夫国防部,美国);然后,立体定位注射是由使用10μl汉密尔顿注射器(701)耦合在手动显微注射器的速度每革命106 nl苏特(美国)工具。一群动物收到1μl的单边注入等渗盐溶液(SS)控制,治疗组接受注射的比例导引(1μl在剂量的1μ克/μl (APN低聚物(≈25.5 kDa),研发系统,1065 - ap - 050,美国),直接进入OB按照下列坐标,参照前囱:(+ 7.5毫米前后的−1.0毫米侧,和−4.0毫米背腹侧的)(28]。

2.4。蛋白质的提取和免疫印迹分析

免疫印迹分析总InsR内容,phospho-InsR, phospho-Akt OB匀浆进行。车辆和APN-injected动物都牺牲了72年之后的使用戊巴比妥钠过量注射,并迅速,他们的OB切割然后在里帕均质裂解缓冲(150毫米氯化钠,1%的钠deoxycolate, 0.1%的十二烷基硫酸钠,50毫米三羟甲基氨基甲烷、液pH值和8)补充与蛋白酶(罗氏,猫数量11697498001,美国)和磷酸酶抑制剂(罗氏,猫数量04906845001,美国)。蛋白质是量化使用微BCA蛋白质分析工具包(皮尔斯,猫23235号,美国),和60μg sds - page凝胶电泳分离的10%。然后,蛋白质被转移到PVDF膜(美国默克密理博,猫ISEQ00010数量),阻止5%脱脂奶粉稀释0.1% Tween-20 Tris-Buffered盐水(TBST)和孵化与兔多克隆anti-p-AMPK一夜之间在4°C(刺172)(细胞信号,猫2535号,美国),兔多克隆anti-total AMPK(美国ab3760 Abcam),小鼠单克隆抗-β-InsR(微孔,猫号码05 - 1104,美国),山羊多克隆anti-p-insulin Rβ(酪氨酸1162/1163)(圣克鲁斯生物技术、sc - 25103,美国),或兔多克隆anti-p-Akt 1/2/3 (Ser 473)(圣克鲁斯生物技术、sc - 7985 r,美国)抗体稀释1:1000。孵化后的主要抗体,膜与anti-mouse孵化(圣克鲁斯生物技术、sc - 2005),抗体(圣克鲁斯生物技术、sc - 2768,美国)或anti-rabbit(圣克鲁斯生物技术、sc - 2004,美国)辣根peroxidase-coupled二级抗体稀释1:10000。此外,山羊多克隆抗β肌动蛋白抗体(圣克鲁斯生物技术sc - 1616,美国)稀释1:10000年作为加载控制。

AdipoR1 AdipoR2蛋白质含量和完整的老鼠的OB ( )与山羊多克隆anti-AdipoR1可视化(1:1000年,圣克鲁斯生物技术、sc - 46748,美国)和兔多克隆anti-AdipoR2(1: 1000年,圣克鲁斯生物技术、sc - 99184,美国)相同的免疫印迹协议。美国Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH) (Sigma-Aldrich G8795)是用来代替反β肌动蛋白的加载控制。

免疫反应性的乐队被发现使用化学发光反应(微孔猫WBLUF0500数量,美国)在电影更高的性能(美国Amersham猫号28-9068-39)。分析了乐队在图像MCID分析软件(Interfocus、影像有限公司、英国)。每个乐队的相对光密度不同的主要抗体是规范化的加载控制。

2.5。rt - pcr分析记录

从完整的提取的总RNA OB组织( )使用试剂盒试剂(英杰公司15596 - 018年,美国制造商的指示。此外,腓肠肌肌肉和肝脏总RNA样本用作AdipoR1 AdipoR2,积极控制。总RNA的完整性是通过在1%琼脂糖凝胶电泳prestained由GelRed染料(美国Biotium 41003)观察18岁的定义良好的乐队和28 s rRNA没有污点,浓度和纯度在206年和280年估计spectrophotometrically nm比率。

所有的RNA样品已经没有DNA和细胞治疗工具包(Ambion AM1906,美国),以避免基因组DNA污染。两个微克的总RNA被用来合成第一链cDNA使用作梦援助合成第一链cDNA工具包(美国热费希尔科学K1622)后,制造商的指示。放大了互补DNA聚合酶链反应通过Taq DNA聚合酶(美国热费希尔科学K0251), 500 ng cDNA OB样本,以下gene-specific引物超过40周期在10μl总量:AdipoR1 5CCACCATGCACTTTACTATC3 ,向前和5ATGAGACTGGAACCATATGTC3 ,反向;AdipoR2 5TGACATCTGGTTTCACTTTC3 ,向前和5TCATGAAACGAAATTCCTGC3 ,美国反向(KiCqStar底漆,Sigma-Aldrich KSPQ12012)。每个样本都是在重复运行,PCR产品在2%的琼脂糖凝胶分离,沾GelRed染料(美国Biotium 41003)在紫外线透照器解决方案和可视化。

2.6。统计数据

的值相对光学单元在任意单位报道平均值±标准错误(m±SE)。数据集是检查测试正常,然后双尾的学生t以及比较控制和执行APN-treated组。统计检验分析了使用棱镜GraphPad统计软件,版本5.01(美国GraphPad软件)。在所有情况下, 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。AdipoR1和AdipoR2 OB在老鼠大脑中表达

确认的存在和分布AdipoR1和AdipoR2嗅球(图的不同层1(一)),我们进行免疫荧光检测。如我们所见,AdipoR1出现在三个主要的细胞群体的OB如periglomerular,二尖瓣和颗粒细胞层(数据1(b) -1(d)、职责);这种免疫反应性检测在细胞扩散和点状的模式(箭头所指)。此外,我们还执行双重免疫荧光的细胞类型,可以表达APN受体。我们观察到AdipoR1强烈与神经元标记(NeuN)(数据1(b)和1(d))和星形胶质细胞标记(GFAP)主要在星形胶质细胞过程和某些情况下的某些部分在整个星形胶质细胞(图1(e),箭头)。有趣的是,僧帽细胞不着色NeuN标记(图1(c))。另一方面,强劲immunolabeling AdipoR2也是僧帽细胞层(图中观察到2(b)),而表达的强度弱periglomerular和颗粒层(数据2(一)和2(c))。此外,双重免疫荧光分析显示colocalization AdipoR2和NeuN(数字2(一)和2(c))与僧帽细胞的异常没有NeuN染色(图2(b)),但整个colocalization强劲星形胶质细胞细胞(图2(d))。有趣的是,这些研究结果类似于Guillod-Maximin和他的同事们,他们表明AdipoR1与NeuN标记和更少的程度与GFAP和AdipoR2强烈在下丘脑神经元与神经元和神经胶质的标记(29日]。

我们评估是否mRNA的表达的受体被OB组织。通过rt - pcr分析,mRNA转录OB APN受体都检测到的组织和他们对应于这些描述的骨骼肌(AdipoR1)和肝脏(AdipoR2)(图3(一个))。我们也进行免疫印迹化验检查APN受体的蛋白质含量。我们可以观察到在图3 (b),AdipoR1和AdipoR2蛋白质含量都出现在OB匀浆从完整的老鼠和有趣的是,有一个有意义的增加的内容AdipoR1相比AdipoR2内容(图3 (c))。这些结果表明,OB能够表达mRNA转录和蛋白质比例导引的受体和其他大脑区域(即。、下丘脑、海马)。

3.2。微分的内容总InsR、InsR和一种蛋白激酶磷酸化后注入OB的导引

在另一个系列的实验中,我们分析的可能影响注射1μg APN的OB的胰岛素信号通路通过测量的总内容InsR InsR和一种蛋白激酶磷酸化在侧OB。图4(一)显示的轨迹OB的注射器,以确保正确的注射部位(图4(一))。首先,我们评估是否注脂联素可以激活它的受体,产生信号的转导途径。七十二小时在侧OB APN注入后,注入动物显示增加了AMPK磷酸化的残渣Thr172确认APN注入了反应激活受体(图4 (b))。此外,脂联素注入产生轻微下降,总InsR蛋白质和明显减少的价格相比phosphorylated-InsR saline-injected动物;然而,这不是统计学意义(数据4 (b)和4 (c))。此外,一种蛋白激酶激酶磷酸化作用,胰岛素信号通路的下游组件,略减少蛋白质含量与车辆控制相比没有统计学意义(数字4 (b)和4 (c))。

4所示。讨论

最近的报告所描述的,外围发病和肠道激素可能改变特定的知觉和愉快的气味,可能直接或间接地通过其受体在嗅觉系统通过中央嗅觉的监管系统之间的接口,控制食欲,内存,和动机(30.]。此外,嗅觉的减少会导致生活质量的一个重要障碍,包括味觉干扰和失去乐趣进食,导致重量变化和难以避免的健康风险,如变质食品(31日]。

如科学文献所述,有强大的信息机制,脂联素(APN)是参与代谢调节在外围组织32),它提出了等离子体代谢综合征和2型糖尿病的标志(33]。导引和发挥其功能在整个互动与其受体1和2 (AdipoR1和AdipoR2)广泛表达在中枢神经系统,包括皮质、下丘脑、海马(14]。然而,没有报道描述,AdipoR1基因和蛋白质表达和AdipoR2在场嗅球的老鼠大脑即使APN在嗅觉系统的响应性的影响先前描述(23]。在这方面,我们的研究结果从免疫印迹和免疫荧光化验证实的存在和微分表达式AdipoR1不同OB AdipoR2细胞层。我们观察到AdipoR1的微分表达式和AdipoR2 periglomerular,二尖瓣,和颗粒细胞层可能与这三种类型的细胞扮演的角色在嗅觉系统,也就是说,从嗅觉上皮僧帽细胞过程信息,而颗粒细胞是这个活动的调节器(34]。然而,AdipoR1表达式是OB主要与AdipoR2相比,表明导引信号的OB可能主要由AdipoR1激活。另一个难题是APN受体是否有微分函数根据他们的细胞类型。表明,星形胶质细胞和神经元细胞表达AdipoR1和AdipoR2受体突发同意以前的结果APN受体表达在星形胶质细胞和神经元细胞培养35)或在弓状神经元和星形胶质细胞和室旁下丘脑核(29日];然而,很少有人了解一个特定的函数为每个单元格类型受体。

AdipoR1在老鼠的嗅觉上皮细胞的存在是由于一个潜在的调节作用的导引和嗅觉系统(22]。预处理与比例导引导致更高的有气味的刺激与反应的神经元活动增加periglomerular细胞(23]。此外,Guthoff和他的同事们发现了一个基因变异在启动子区域的AdipoR1与降低嗅觉识别在健康人体36]。一旦动物检测食物的气味,僧帽细胞的电活动的增加是观察到的37]。根据这些发现,我们可以假设一个动物是否处于饥饿状态,APN水平将增加在外围将跨越血脑屏障和绑定到其受体在不同的嗅觉系统的细胞(即。奥林匹克广播服务公司)、嗅觉上皮和调制气味的响应能力23)和传输响应中央大脑结构,例如下丘脑调节食物摄入量(29日]。最近,它已被观察到,在血清APN水平增加,脑脊髓液(CSF)和APN的表达,及其受体(AdipoR1和AdipoR2)在肝脏基因调节和内脏脂肪组织在禁食条件下(15,38]。然而,实验工作需要证明这种假设。

另一方面,大脑葡萄糖代谢和嗅觉功能似乎密切相关;因此,InsR和AdipoRs整个大脑显示比例导引和胰岛素之间的交互活动的中枢神经系统(CNS),特别是在OB (39]。与精力充沛和合成胰岛素调节周组织的活动,胰岛素的假定的角色在中枢神经系统与摄食行为监管和能源费用,神经发育,神经元生存、学习、记忆和突触可塑性(26]。尽管注入重组的APN的OB蛋白的生理反应当绑定到它的受体(通过增加AMP磷酸化),我们的研究结果出人意料地表示,APN注入OB几乎没有影响因为有轻微下降,总InsR蛋白质含量,显著降低OB InsR的磷酸化,磷酸化的和轻微的减少胰岛素下游效应器Akt使用1μ克导引。众所周知,APN球状等多种形式存在,三,五个一,和高分子量和绑定的形式与其受体的刺激会导致一些蛋白质如AMPK, p38-MAPK,物,PPARα(14]。在目前的工作,我们注入商业APN蛋白质(大概单体)。然而,我们不能承担或丢弃或三聚,形成六聚体或高分子量低聚物(15)来解释,在某种程度上,穷人响应APN注入insR或其磷酸化的内容。尽管如此,我们认为,脂联素注射没有一个角色在生产或激活胰岛素信号通路至少在嗅球。相反,海马体的APN注入InsR总含量的增加,InsR的磷酸化,磷酸化的激酶(数据没有显示)。根据这些发现,我们假设APN可能影响InsR表达式和下游信号在大脑中组织的方式取决于APN注射后的剂量和时间。在这方面,它已经表明,胰岛素是一种强调制器OB和胰岛素水平由于食物摄入的增加可以调节其活性(40]。因此,嗅觉系统之间的联系和能量平衡不应意想不到的感知气味驱动食物摄入量和选择(30.]。此外,导引功能作为胰岛素敏化剂和AdipoRs适配器蛋白质,phospho-tyrosine与PH值交互领域和亮氨酸拉链1 (APPL1)介导激活胰岛素信号可以有一个重要的角色在脂联素/胰岛素信号通路之间的串扰目标组织(14,41]。

5。结论

总之,我们证明了AdipoR1 AdipoR2表达的主要细胞层OB微分分布。同时,使用的剂量的导引和立体定位注射激活受体,但它似乎并没有发挥重要作用的规定InsR表达式,InsR磷酸化,和一种蛋白激酶磷酸化OB。然而,我们假设的APN可以调节胰岛素通路在其他大脑区域,表明它能够调节多种细胞过程,包括嗅觉功能在不同的水平。更好的理解如何与比例导引和中枢神经系统中的胰岛素信号是必要的,因为重要的是要知道这个关系可以作为一个可能的标记的大脑活动和揭示潜在的治疗靶点。

伦理批准

所有程序中执行这项研究涉及动物按照道德标准的机构。

的利益冲突

作者声明,这个调查是在没有进行任何商业或财务关系可能被视为一个潜在的利益冲突。

确认

作者感谢博士热带雨林Rivas-Arancibia为她写的评论这手稿;Erika Rodriguez-Martinez博士、MSc Jorge Landgrave-Gomez和MSc胡安睚珥Santillan-Cigales技术援助。本文第一作者的价值作为一个要求获得博士学位的Posgrado Ciencias Biologicas的大学根据墨西哥。作者感谢Josefina Bolado太太,科学论文的翻译部门,从部门de Investigacion Facultad药物,自治进行编辑的英文版本的手稿。这项工作被授予SDEI.PTID.05.5部分支持,CONACyT 24784 - m, CONACyT 118673年,48630年CONACyT CONACyT 152613年PAPIIT IN216907, PAPIIT IN200110-3,和PAPIIT IN211913-3。从385286年CONACyT阿尔弗雷多Miranda-Martinez收到奖学金支持。

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