文摘
客观的。本研究的目的是观察临床结果经过十年多的跟踪在一群入侵巨泌乳素瘤患者(集)多巴胺受体激动剂治疗(DAs)。方法。25患者遇到的标准集,其中16个病人主要收到溴麦角环肽(BRC)和其他九个BRC之前经历了失败的显微外科治疗。结果。平均随访期间个月,所有患者临床症状的改善程度不同。肿瘤体积减少了平均98.6%,和19名患者的肿瘤几乎完全消失了。治疗最大剂量的BRC的平均时间是48.5个月。在最后的随访中,19名患者PRL水平,正常和14个病人接受低剂量BRC治疗(平均)。年轻患者< 25年明显更高的持久长期BRC治疗后高泌乳素血症()。结论。DAs是集显的一线治疗,因为他们可以有效地实现长期控制在缩小肿瘤体积和正常化PRL水平,和大多数病人需要低剂量DA维护。年轻的病人容易持久高泌乳素血症尽管长期DA治疗。
1。介绍
泌乳素瘤是最常见的垂体腺瘤。多巴胺受体激动剂(DAs),如溴麦角环肽(BRC)和卡麦角林(出租车),是一线治疗和有效地抑制催乳素(PRL)分泌过多,减少肿瘤大小,恢复性腺的功能(1- - - - - -6]。达的影响不仅与多巴胺受体2 (D2R)呈正相关,但相关表达率的两个亚型D2R泌乳素瘤细胞表面(7,8]。侵入性巨泌乳素瘤(集)是一种罕见的亚型的泌乳素瘤的标准包括一个最大肿瘤直径大于40毫米,血清催乳素浓度高于200 ng / mL,和肿瘤侵犯到海绵窦在某种程度上对应等级III或IV的分类方案Knosp和他的同事们(9]。集在垂体腺瘤发病率0.5% -4.4% (10,11]。由于其积极的临床行为,生化和肿瘤体积控制在这个子类型是一个重大的挑战12- - - - - -14]。
有几个数据集的治疗结果;然而,大型系列有限,因此DAs缺乏和以证据为基础的建议,尤其是长期治疗策略。我们之前报道20集患者服用BRC,平均随访时间37.3个月;我们发现BRC有效作为一线治疗泌乳素瘤亚型,意味着肿瘤体积减少93.3%。然而,临床结果经过十年多的跟踪DA-treated,集在很大程度上是未知的。在我们的研究中,我们调查临床结果经过十年多的跟踪在一群,集DAs对待患者。
2。方法
2.1。病人的人口和入选标准
符合我们以前的报告(2),符合研究标准的参与包括()最大侵入海绵窦肿瘤直径大于4厘米在某种程度上对应等级III或IV,据Knosp和同事的分类方案9];()血清PRL水平大于200 ng / mL (2];和(高泌乳素血症的临床体征和质量效应。如果DAs之前进行了显微手术治疗的患者,这些患者符合诊断标准根据术后先生成像和内分泌系统检查数据集,因此包含在我们的研究中。确定的结果DAs治疗,肿瘤体积计算基于术后图像先生以同样的方式作为体积DAs治疗前。
从1998年8月到2007年9月,连续25集侵入海绵窦患者在医院接受治疗。在我们以前的报告20集的患者,8例失去跟踪,从而排除在研究[2]。七个病人中也发现了我们的另一个先前的研究(13,15]。本研究经伦理委员会批准的上海交通大学医学院、温州医科大学和书面知情同意是获得所有的病人。队列由18男7女病人,其范围从15岁(平均年龄52年年),其预处理病程持续69个月至192个月(平均102.5个月)。病人的临床特点的详细资料表中列出1。
2.2。临床表现
视觉的赤字是一个常见症状发生率52% 25例(13),以及头痛发生率40% 25例(10)。闭经的最初表现在5 7女性(71%),和性欲减退的症状13人(72%的男性在我们群)。最常见的症状和体征是详细的表2。
2.3。Neuroradiological和内分泌系统评价
肿瘤与先生的一系列图像质量评估之前报道(2]。最大的肿瘤直径在毫米计算,和肿瘤体积计算使用以下公式:在哪里,,是三个直径的肿瘤。根据这些基线图像,肿瘤最大直径范围从40到73毫米。肿瘤大小和入侵parasellar地区表中列出1。入侵的双边海绵窦发生在13例,和入侵单方面海绵窦发生12例。
所有PRL水平大于200 ng / mL BRC治疗前和超过4000 ng / mL 9例。由于困难在实验室,准确PRL水平在某些情况下无法使用。复发hyperprolactinaemia BRC治疗停药后被定义为血清PRL水平大于性别正常范围的上限分析使用[血清PRL > 16 ng / mL(男性)和> 25 ng / mL(女性)]。
2.4。处理协议
从这个队列,16个病人主要是处理BRC,和另外九名曾经历了BRC之前与局部肿瘤显微手术切除治疗。6个病人接受辅助放疗、和两个接受伽玛刀放射治疗。
BRC治疗协议之后根据我们以前的方法(2]:BRC口头管理晚上睡觉前的初始剂量为2.5毫克/天,逐步增加到7.5毫克/天,2到3周内,它被定义为有效治疗剂量在我们的研究中。如果PRL水平没有规范化,剂量将逐渐增加到15毫克/天,进一步增加剂量并不推荐。病例中患者不良反应后BRC,只有一半的平板电脑(1.25毫克)随后管理,和缓慢增加剂量。改变出租车治疗了一个病人。
2.5。统计分析
所有统计分析进行了使用SPSS(社会科学统计软件包)17.0统计软件包。连续变量表示为均值±SEM。使用未配对的平均值进行比较测试和分类变量使用确切概率法进行了比较。各种变量的重要性分析了持久的高泌乳素血症使用Cox比例风险模型在单变量和多变量分析来确定哪些因素是独立指标持续的高泌乳素血症。小动物——一张长有测试是使用价值值< 0.05,具有统计学意义。
3所示。结果
3.1。疗程
所有患者密切随访治疗后90至192个月(平均跟踪个月)。最初,两个病人经历了不同程度的BRC-related副作用。BRC低剂量管理,逐步增加。两个病人都能够容忍整个剂量后这一策略。BRC的管理、脑脊液(CSF)泄漏发生在一个病人(案号20),随后蝶手术修补脑脊液漏。没有中风的病例发生在BRC治疗。Panhypopituitarism发生在最后的随访中5例。没有观察到尿崩症病例。
3.2。呈现症状的治疗效果
与长期DAs治疗,头痛改善9例,根据肿瘤收缩的程度。性欲减退,患者在13 10显示临床改善性欲和效力与PRL正常化,促性腺激素和睾丸激素水平。13中患者视觉赤字,9显示有所改善,4并没有出现恶化在长期跟踪。乳溢消失在两个病人了。闭经恢复正常的两个五女病人。
3.3。治疗肿瘤体积的影响
经过十年多的长期治疗与DAs,所有患者肿瘤体积急剧减少,意味着减少%(从88.9%到100%不等,表1)。19名患者的肿瘤几乎完全消失;对于其他六名病人,残余肿瘤仍在5例海绵窦区。平均治疗时间最大剂量的DA (毫克每天)个月(范围从3个月至135个月)。
3.4。治疗PRL水平的影响
BRC阻力是由缺乏在PRL水平正常化15毫克的剂量服用至少3个月(8,16,17]。在我们的系列中,五对BRC治疗耐药的患者(病例3号,11号,12号,数量,和数字22)。12号病人接受显微外科由于BRC阻力,终于正常PRL水平。病人数量改为22日接受卡麦角林治疗由于BRC阻力和PRL水平正常。此外,一个病人(10号)接受高剂量BRC治疗96个月(12.5 mg / d),但她的高泌乳素血症不是规范化;她被称为耐药情况。耐药性的发生率为24%(6/25)在我们的研究中。
后续的末尾,20名患者仍对BRC治疗,三个退出BRC,两个self-discontinued BRC。19名患者PRL水平正常(PRL正常化率为76%),如表所示1;出租车治疗这些病人改变之一(2毫克/周,箱号22),一个接受有效治疗剂量的BRC(7.5毫克/天,6号),三个退出BRC(例13号、19号和21),和其他14个病人接受了低剂量BRC治疗(≤5毫克/天,平均mg / d)。BRC剂量≤2.5 mg / d维持在10个病人。三个残余肿瘤患者接受低剂量BRC治疗(例2号,14号,18号)正常PRL水平没有高泌乳素血症的临床体征或质量效应。
在六个病人,PRL水平超过25 ng / mL,其中有超过200 ng / mL在最后的随访中。其中,4名患者(病例3号,10号,11号,和数量20)是对BRC治疗。两个病人(例10号和11号)接受伽玛刀放射治疗由于有一个持久的残余肿瘤在海绵窦区。尽管肿瘤体积几乎消失,PRL水平继续在长期跟踪期间超过200 ng / mL。这两个病人self-discontinued BRC治疗;然而,没有观察到明显的肿瘤复发的迹象。病人收到24 BRC治疗剂量为7.5毫克/天135个月;然而,PRL水平没有达到正常范围。病人25号最初是非常敏感的BRC治疗,而PRL水平降低了正常范围;BRC撤军后,病人经历了高泌乳素血症和肿瘤复发,BRC readministered疗法。
3.5。预测持续的高泌乳素血症
根据患者是否持续在长期DA治疗高泌乳素血症,患者分为两组:正常PRL组和持久高泌乳素血症组。BRC治疗病人25号最初敏感正常化PRL水平,所以这个病人是不包括在持续高泌乳素血症组。因此,持久高泌乳素血症组包含五个病人(例数字3 10 11 20和24)。
临床病理特征之间的关系和持续25例高泌乳素血症是总结表3。没有统计上显著的关系持续的高泌乳素血症和性别、肿瘤体积BRC治疗前,最后肿瘤体积,减少肿瘤的百分比,单边或双边海绵窦入侵,持续跟踪,最大BRC剂量的治疗方法,或持续时间。持久的高泌乳素血症和年龄之间的显著相关性观察诊断()或最大BRC剂量()。确定年龄持续高泌乳素血症的诊断是重要的预后因素在临床病理的特点,采用单变量Cox回归分析25例队列,这表明年龄持续高泌乳素血症的诊断是重要的预后因素(、表4)。此外,多变量Cox回归分析表明年龄持续高泌乳素血症的诊断是最好的预测(、表4)。
在一起,结果显示,年龄持续高泌乳素血症的诊断是唯一的独立的预后因子,这表明,年轻患者容易抵抗长期BRC治疗。
4所示。讨论
多巴胺受体激动剂已被证明是一个集一线治疗,因为他们可以大大缩小肿瘤体积和控制PRL水平(2,10- - - - - -12,14,18- - - - - -25]。至于巨泌乳素瘤,总体治疗肿瘤反应率达47% - -87% (10,11,14,19,20.,22,25]。maite和Delgrange最近的评论(14),整个巨泌乳素瘤达治疗肿瘤反应率为74%(65/88可评价的情况下),和激素响应率为60%(58/97可评价的情况下),平均37个月的跟踪。将et al。22)报道,14岁男性患者巨泌乳素瘤weretreated BRC,和最大平均BRC剂量为12.3毫克/天的治疗持续时间32.8个月,肿瘤体积明显缩小从48.4到14.9毫米3(69.5%)。Shrivastava及其同事报告说,在巨泌乳素瘤10例接受BRC,和肿瘤体积减少了69%的意思是在一个平均6.7年的随访期间10]。相比之下,卡麦角林的患者耐受性的优越性和方便,减少泌乳素分泌,恢复性腺的功能,减少肿瘤体积已经令人信服地证明(11,19,20.]。阿查里雅等人报道十巨泌乳素瘤接受出租车;肿瘤最大直径逐渐减少了平均49%,和7患者PRL实现正常化(19]。在一项由Corsello et al .,出租车引起PRL水平和肿瘤体积明显下降(98.8%和64.8%,分别地。)在十个男性患者,集在平均38.9个月的跟踪(11]。西蒙·等人报道,在十二岁男性患者巨泌乳素瘤出租车治疗后,肿瘤直径显示平均最大降低47% (20.]。最近,Espinosa等人报道47巨泌乳素瘤患者,68%病例正常化PRL水平,87%的人减少出租车治疗后肿瘤体积(> 50%25]。
显然,这些研究进行了有限的随访期间。我们所知,有两个报告,考虑超过十年的长期巨泌乳素瘤的临床结果。Fraioli等人利用多学科治疗,集两个孩子,最后达到令人满意的控制疾病的13和14年的随访期(26]。费尔南德斯等人报道与10年的DA巨泌乳素瘤治疗的泌乳素水平下降了96.8%,有效减少肿瘤大小(27]。在我们的研究中,肿瘤体积萎缩了98.6%的意思和PRL正常化的发病率为76%。我们研究的临床结果比其他引用,这也可能被解释成跟踪的时间越长,与手术或放疗联合治疗。据报道,手术可以减少大剂量要求规范化PRL [28,29日]。此外,放射治疗可能是导致这些8病人的长期控制系列(30.]。
在我们的研究中,年龄在诊断是唯一的独立的预后因子的长期持续的高泌乳素血症,和年轻患者,集容易被抗DA治疗。已经证明DA-resistant患者往往是年轻男性更大或更多侵入性腺瘤(31日- - - - - -33]。最近的一项研究在儿童和青少年macroprolactinomas表明DA阻力与PRL水平更高和更大的肿瘤大小有关,这是密切联系在一起(34]。在我们的研究中,没有显著差异在诊断肿瘤体积小(< 25岁)和老年(≥25)()。本研究的不足之一是准确PRL水平在某些情况下无法使用BRC治疗前;因此,我们不知道是否预处理PRL水平与持久的高泌乳素血症有关,尽管长期DA疗法。另一方面,出租车在中国大陆不可用;因此,至于BRC-resistant病人,一个病人改变出租车治疗,可能会影响长期的临床结果。
一旦PRL水平充分控制和肿瘤体积,DA的剂量可能会逐步减少,然后保持在一个最小的维护量35]。在我们的研究中,19名患者PRL水平正常和14个病人接受了低剂量BRC治疗,平均剂量为2.9毫克/天。大多数的14例(10/14,71%)只需要一个≤2.5毫克/天低剂量BRC维护。此外,三残余肿瘤患者没有临床症状的质量效应也接受低剂量BRC治疗维持PRL正常化。在一起,在我们的研究中,56%的患者(14/25)接受低剂量BRC治疗不复发的肿瘤体积或PRL水平。
5。结论
总之,我们报告的临床结果超过十年的跟踪在一群25集BRC对待患者。DAs作为一线治疗可以有效地实现长期控制在缩小肿瘤体积和PRL水平正常化。此外,56%的患者只需要低剂量BRC治疗来维持长期的正常化PRL水平,防止肿瘤复发。年轻的病人似乎BRC治疗反应差、容易持久尽管长期BRC治疗高泌乳素血症。
相互竞争的利益
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
永泽瑞Wu张,林Cai的贡献同样这项工作。
确认
作者感谢爱德华教授法律(神经外科学系,布里格姆与妇女医院,波士顿)为他的关键评估和语言修改的手稿。这项工作得到了国家自然科学基金(81271523和81271523)和浙江开放最关键的基础学科(LKYJ015哲吴包)。