在银屑病外用糖皮质激素的作用机制

文摘

牛皮癣是一种终身、慢性和免疫介导的全身性疾病,影响约1 - 3%的高加索人。牛皮癣的不同报告需要不同的方法来治疗和适当的处方根据疾病的严重程度。使用局部的治疗仍然是一个关键组成部分的管理几乎所有的牛皮癣患者,虽然轻微疾病通常只有局部药物治疗,使用局部疗法辅助治疗严重疾病也可能是有益的。本文对皮肤的糖皮质激素的作用机制和当前可用的局部治疗,考虑到副作用,生物利用度,新组合治疗,提高糖皮质激素的安全性和策略。建立,治疗方法的选择应根据匹配单个病人的需求和他/她的期望,规定每个病人最合适的车辆。

1。介绍

牛皮癣是一种终身、慢性和优惠皮肤的免疫介导的全身性疾病介入,影响约1 - 3%的高加索人(1,2]。牛皮癣可能出现在任何年龄;然而,超过75%的患者属于一个明确的子群,开发这种疾病在40岁之前(1型或早发性牛皮癣)(3,4]。最常见的临床变异plaque-type牛皮癣,表现为红斑的鳞片状斑块,圆形或椭圆形,变量的大小,通常位于头皮,背部,脐地区,intergluteal崩裂,膝盖和肘部1,5,6]。临床异质性疾病,牛皮癣了几度的严重程度和在不同病人的一系列广泛的展示7]。大约有80%的牛皮癣患者有轻微的疾病,皮肤斑块通常覆盖不到10%的身体表面积(BSA)。然而,一些患者有中度或严重的疾病,超过10% BSA的参与(3,6]。

牛皮癣需要变量的不同的表示方法来治疗和当前概念主张治疗的类型规定应该拨款疾病严重程度。虽然有多种疗法用于治疗牛皮癣,全身或局部代理、局部治疗(图的使用1)仍然是一个关键组成部分的管理几乎所有的牛皮癣患者。而温和的疾病通常只有局部药物治疗,局部治疗的使用作为辅助治疗严重疾病也可能是有用的,可以减少所需的光疗或系统性代理人实现令人满意的疾病控制。

局部治疗可用于轻度到中度牛皮癣涉及许多不同的代理,包括(3,7,8](我)润肤剂;(2)海员;(3)蒽三酚;(iv)局部类维生素a (Tazarotene);(v)钙调磷酸酶抑制剂(pimecrolimus和他克莫司);(vi)角质层分离的(水杨酸、尿素);(七)局部维生素D类似物(骨化三醇,tacalcitol, calcipotriol);(八)局部糖皮质激素。

因为他们的皮肤病学概论,超过50年前,局部皮质激素治疗已成为治疗各种皮肤病如牛皮癣的支柱,主要由于其免疫抑制、抗炎和抗增殖特性,这使得这类药物的一个有用的治疗免疫介导性疾病(9,10]。

虽然局部皮质激素治疗牛皮癣治疗医疗设备的重要组成部分,由于局限性等知名的皮肤不良反应的发生萎缩,条纹和/或telangiectases,也潜在的系统性不良事件阻止他们最佳的长期和广泛的利用。因此,策略如weekend-only /脉冲治疗方案或将局部皮质激素治疗与其他局部代理可能会改善他们的长期疗效和安全性11,12]。

治疗的目的是减少的程度和严重性牛皮癣,它不再是不利于病人的生活质量。治疗的选择应该根据匹配单个病人的需求和期望。在这种情况下,使用局部治疗方案时更有可能产生令人满意的临床结果(3,8]。

2。目前局部皮质类固醇治疗牛皮癣

皮质激素保持管理的一线治疗牛皮癣的所有成绩,都作为单一疗法或补充系统性治疗。他们提供范围广泛的准备工作包括凝胶,奶油,药膏,泡沫,乳液,石油和喷雾,和一个新的和创新的工具(表1)[3,16]。

据康奈尔大学和斯托顿,我们知道汽车可以直接修改准备的治疗和副作用通过改变局部皮质激素类的药物代谢动力学的分子。因此,发展一种改进车辆为糖皮质激素在皮肤的前沿研究(16,17]。

虽然代理的决定取决于病人的选择、疾病的分布和当地的可用性、生物分析比较汽车和皮质激素分子表明药膏是最有效,其次是面霜和乳液。用氯倍他索最近的一项研究表明喷雾车稍微比其他车辆更有效。除了特定因素的重要作用参与制定的喷雾,这更大的功效可能是由于增加了病人的依从性与无味,容易应用,低残留,优雅的车辆(3,16,18]。

1985年,斯托顿和康奈尔大学分类皮质类固醇效力根据他们vasoconstrictive属性(3,11,17]。虽然在美国有七个能力组,英国认为四类:轻度(四级),适度的(第三类),有效(二类),和非常有效的(一级)3,11,19,20.]。

Lower-potency糖皮质激素尤其推荐应用在脸上,腹股沟,腋窝区域,在婴儿和儿童,而中期和higher-potency糖皮质激素是常用的作为初始治疗所有其他地区的成年人。Superpotent糖皮质激素主要用于固执,皮肤的斑块或病变的手掌,鞋底和/或头皮(11,21,22]。无论研究证明存在的保证局部使用皮质类固醇在头皮上超过4周,一般来说,强效局部皮质激素治疗可以成功和安全使用。安全的原因可能是由于密集的血管化的存在和丰富的附属器的结构在头皮上急速免疫法和副作用的可能性降到最低,如皮肤萎缩(23,24]。

作为初始治疗达到更快的改善病变,在临床实践中,有效的和superpotent糖皮质激素是经常使用;然而,他们不应该被用于超过2周,这个病人应该严密监督(3,11,20.,25]。

牛皮癣是一种临床异质性的疾病,其个人陈述可以选择最适当的治疗困难。克服变量性质的疾病和治疗的几个选项,目前有两套准则从德国22)和美国(6用于局部治疗的不同形式,允许=更有效的治疗决策和决定当病人从局部全身治疗(7]。然而,从不同国家之间有巨大差异的建议7,9]。而德国指南(22)推荐的组合与水杨酸局部类固醇(广泛的组合是可能的;必须注意关于类固醇的副作用),美国指南(6)建议使用局部类固醇单药治疗轻度到中度牛皮癣或结合其他局部代理、紫外线或系统性代理是严重疾病(7]。

3所示。皮肤局部皮质激素治疗的作用机制

牛皮癣是一种autoinflammatory和在某些方面皮肤自体免疫性疾病。角化细胞和白细胞都积极参与疾病的免疫病理反应。中性粒细胞、血浆树突细胞(dc)和CD11c⁺(骨髓)在银屑病病变DCs存在先天免疫的一部分。后天免疫是转移向辅助T 1 ()CD4⁺cells-mediated反应产生干扰素-γ肿瘤坏死因子-α和白介素2(2),以及T细胞毒性(T_C)CD8⁺细胞(2]。最近,已经提出细胞在银屑病的发病机制涉及合成IL-17A, IL-17F, il - 22生成。细胞的分化、增殖和生存依赖于il - 6,转化生长因子,il - 1β、IL-23 IL-21。特别是IL23对后期的致病性是重要的发展。IL-23和白介素共享一个共同的p40亚基,这是共价连接到p35区域或p19亚基形成白介素或IL-23,分别。IL-23由激活骨髓树突状细胞分泌,将推动对Th17子集,也可以释放il - 12 t细胞分化,诱导分化(26]。IL-17A导致关节病理由于其潜在的运动与il - 1诱导RANKL及其协同效应β和肿瘤坏死因子-α。Th17细胞产生il - 22生成时,具有强大的角化细胞增殖能力。il - 22生成时,随着IL-17,诱发STAT3活化和细胞因子/趋化因子生产、显示方式,一个重要的角色在牛皮癣的生理病理学。Anti-IL-17单克隆抗体(AIN457和LY2439821)可能是有用的和自身免疫性关节炎、银屑病患者所显示的成功的实验动物模型。进一步的临床试验与这些anti-IL-17单克隆抗体制剂在牛皮癣和银屑病关节炎是必要的27]。

糖皮质激素在细胞水平上以两种不同的方式,分为基因组和nongenomic通路。

基因通路是指糖皮质激素受体(GR)和皮质醇的激活,随后受体homodimerization,和绑定glucocorticoid-responsive元素(格蕾丝)。配体不在时,糖皮质激素受体在细胞质中积累与蛋白质络合,包括大热休克蛋白质以及HSP70。但当配体与受体结合,这种复杂的中断和GR迁移到细胞核。在二聚GR和绑定到一个回文的启动子序列,糖皮质激素的反应元素,基因的转录与酪氨酸氨基转移酶等抗炎功能(乙),磷酸烯醇丙酮酸carboxykinase (PEPCK), il - 10,β肾上腺素能受体,IL-1-receptor拮抗剂和dual-specificity蛋白磷酸酶1 (DUSP-1)晋升。GC负调节transrepression促炎基因的表达,例如,细胞因子、生长因子、粘附分子,一氧化氮,前列腺素类和其他内分泌物28]。此外,辅活化因子或辅阻遏物帮助修改染色质的结构,使DNA转录(29日]。复杂cortisol-glucocorticoid受体可能与核转录因子-κB导致其transrepression (NF -κB) (30.,31日]。后者机制显然需要皮质醇水平低于机制涉及GRE (32]。

nongenomic途径考虑了膜结合受体和第二信使,它负责快速糖皮质激素的影响,发生在几分钟。这个途径不需要新创蛋白质合成和行为调节靶细胞的激活水平和响应性,如单核细胞、T细胞和血小板(33,34]。

糖皮质激素受体编码的GR基因,本地化染色体5 q31-32轨迹(32]。转录后的加工包括拼接外显子9日收益率GRα信使rna或GRβ信使rna (35]。糖皮质激素受体α同种型负责行动的皮质醇,而糖皮质激素受体β同种型似乎发挥监管作用。增加的β/α亚型比率在细胞产生抗糖皮质激素(36]。

糖皮质激素具有许多功能,如抗炎、抗有丝分裂的凋亡,vasoconstrictive和免疫调节功能。这些属性与皮肤病治疗的疗效密切相关(图2)[37]。

抗炎作用
炎症过程是由糖皮质激素的控制活动、加强抗炎基因的转录和减少炎症基因的转录(图3)[15]。
糖皮质激素诱导表达的膜联蛋白A1(也称为lipocortin 1;由ANXA 1)和ALXR编码(膜联蛋白A1受体)的机制仍不清楚。膜联蛋白A1是一种蛋白质主要位于基底角质细胞的基底膜。虽然在正常皮肤膜联蛋白A1已被确定在细胞质内,在皮肤病变的细胞内定位膜联蛋白A1显然是修改。在lesional银屑病皮肤,膜联蛋白A1只出现在细胞膜,暗示易位的蛋白质。这种转变可能发生促进磷脂膜联蛋白A1的绑定,因此减少炎症前列腺素类的生产(37]。
膜联蛋白A1抑制磷脂酶A₂(中国人民解放军₂),从而阻断的合成arachidonate-derived类花生酸(前列腺素,环前列腺素,白细胞三烯,凝血恶烷)(32]。这个阻塞的镇压而glucocorticoid-mediated环氧酶2转录[38- - - - - -41]。目前还不清楚如果减少这些物质水平,然后斑块决议,或如果前列腺素类的标准化水平遵循斑块间隙(37]。
外源性和内源性膜联蛋白A1可能调节控制水平的激活先天免疫细胞活动。膜联蛋白A1信号抛出一个甲酰肽受体2 (FPR2, ALXR人类)。尽管ALXR激活信号会发生膜联蛋白A1自分泌、旁分泌,似乎和juxtacrine功能,juxtacrine交互的机制抗炎过程发生。关于先天反应,似乎upregulation白细胞糖皮质激素引起的膜联蛋白A1表达式可能负责抑制白细胞反应。糖皮质激素的分泌也会增加膜联蛋白A1由巨噬细胞和肥大细胞和单核细胞的膜联蛋白A1分泌,促进凋亡中性粒细胞,巨噬细胞的间隙。内源性膜联蛋白A1也从凋亡中性粒细胞释放,作用于巨噬细胞促进凋亡细胞的吞噬作用和删除。这种机制的ALXR可能是中介。对比与先天免疫,适应性免疫系统似乎以不同的方式行事。激活的T细胞导致释放膜联蛋白A1和ALXR的表达。虽然glicocorticoids可能会降低膜联蛋白A1表达式内T细胞暴露结果,有一种抑制T细胞活化和T细胞分化成T辅助2 (42,43]。

糖皮质激素诱导表达的MAPK磷酸酶1 (MKP-1)。MAPK磷酸酶1欠其消炎MAPK通路的干扰。MAPK磷酸酶1脱去磷酸,从而进一步c-Jun灭活(MAPK通路中的终端激酶)。MAPKs也的失活MAPK-interacting MKP-1是由于抑制激酶的解放军₂活动由糖皮质激素(32]。

如果糖皮质激素诱导MKP-1抑制炎症,糖皮质激素抵抗似乎在某些炎性疾病可能与缺陷的表情,MKP-1或函数。它被描述在某些炎性疾病c-jun N终端激酶和p38活动增加,成为临床干预可能的目标。糖皮质激素抵抗的机制可能与抑制的失败c-jun N终端激酶和p38因为这些激酶负调控GR函数。例如,一个初始缺陷在glucocorticoids-induced MKP-1表达式/活动可能增加MAPK活动,从而削弱GR函数。这个失败的结果,增加促炎基因的转录,或在mrna的不稳定,可能会发生。替代活跃MAPK通路,减少数量的激活GR在细胞核或缺乏互动与基底类固醇抗转录过程可能是一个原因。有关,关于糖皮质激素tachyphylaxia,这些机制是否可以与(44,45]。

c-Jun是一个转录因子识别形成为与c-Fos形成,后者组合导致激活蛋白1 (AP-1)。两个c-Jun为和AP-1异质二聚体与炎症和免疫基因的转录。也有直接的证据,蛋白质之间的相互作用的糖皮质激素受体和c-Jun为和AP-1形成,赋予nongenomic通路的皮质醇大部分糖皮质激素的抗炎作用[31日]。其他基因组机制包括直接镇压的NF -κ糖皮质激素受体的转录因子。NF -κB结合DNA和诱发转录的基因编码细胞因子,趋化因子,补充蛋白质,酶分子和环氧酶2 (46),所有与炎症有关。

毋庸置疑,一些细胞因子的表达和活动相关的炎性疾病可能被用糖皮质激素治疗。这些细胞因子包括il - 1、- 2、IL-3 IL-11, TNF - il - 6α、gm - csf和”称之为“炎症细胞的趋化因子的炎症,即引发,咆哮,MCP-1, MCP-3, MCP-4 MIP-1α,eotaxin。此外,炎症过程的受体,如和受体,参与基因转录的编码由糖皮质激素受体介导的炎症活动。糖皮质激素的抑制作用与抑制细胞因子基因表达的抑制转录因子调节他们的表达,而不是绑定到他们(启动子区域15]。

关于基因和nongenomic通路,似乎nongenomic通路突出强大到足以调节抗炎过程本身。在一个实验中,研究GR老鼠基因突变,使二聚糖皮质激素受体失去了能力,因此结合DNA。在这些老鼠,糖皮质激素只被允许通过nongenomic途径采取行动。一个佛波醇12-myristate 13-acetate——(PMA)介导的耳朵水肿然后在野生型和诱导老鼠。令人惊讶的是,水肿是减少在两股小鼠地塞米松。此外,地塞米松抑制血清TNF -α和il - 6,脂多糖(LPS)全身的转录TNF -α、il - 6、il - 1β,环氧酶2基因在野生型和突变小鼠(47]。

一氧化氮(NO)在多个系统相关功能建模皮肤的生理和病理过程,即血管舒张,免疫调节、炎症和氧化损伤细胞和组织。因此,没有代表另一个可能的目标,糖皮质激素。不依赖于氮的合成氧化物合成酶(NOS),一个家庭的酶三个亚型,本构内皮以挪士,神经元nNOS,诱导伊诺。而糖皮质激素抑制伊诺的感应,他们不以挪士和nNOS活动产生任何影响。

人们认为抑制没有糖皮质激素只发生在高没有水平的存在,造成炎症物质,如脂多糖或细胞因子,以类似的方式考克斯系统。一氧化氮合成酶的抑制剂似乎与无红斑和水肿形成牛皮癣。此外,伊诺被发现在lesional银屑病皮肤(37,48]。

调制的肥大细胞数量和活动被认为是一个额外的抗炎作用机制。这些细胞有大量的炎性介质,如组胺、前列腺素的释放,对肥大细胞脱粒。因此,我们可以获得一个抗炎作用通过抑制肥大细胞反应。糖皮质激素的使用减少皮肤肥大细胞的数量,负责治疗皮肤减少组胺含量(37,49]。

抗增殖特性
外用糖皮质激素的另一个有益的行动是其抗有丝分裂的活动,也被认为是提供积极的结果在牛皮癣的治疗,皮肤细胞周转率是大幅升高。研究正常和银屑病皮肤表明,局部糖皮质激素减少表皮有丝分裂。地塞米松可能有A549细胞株anti-proliferative效应,这是与增加膜联蛋白A1 (37]。会找到感兴趣的糖皮质激素的抗有丝分裂的力量是否由这些影响膜联蛋白A1为了开发新的治疗工具和减少皮肤变薄。

凋亡和抗凋亡特性
嗜酸性粒细胞和淋巴细胞糖皮质激素治疗的目的。这些药物降低的生存这两种类型的细胞,导致细胞程序性死亡或凋亡。细胞凋亡的嗜酸性粒细胞似乎与IL-5和gm - csf的封锁效应,其中嗜酸性粒细胞是相关的。相反,糖皮质激素减少细胞凋亡,增强中性粒细胞的生存(15]。

Vasoconstrictive属性
虽然相关的机制还不清楚,但血管行动提出了糖皮质激素的抗炎作用的一部分,由于发炎部位血流量的减少。血管收缩,也称为“漂白”,与皮肤表面时,评估的标准测定的基础力量的局部糖皮质激素(37]。

免疫抑制特性
免疫细胞功能的调节几个方面也与糖皮质激素的皮肤功能,赋予额外的好处在治疗皮肤疾病。除了抑制体液因素参与炎症反应和炎症的白细胞迁移到网站,糖皮质激素干扰的作用内皮细胞,粒细胞和成纤维细胞。因此,一般糖皮质激素抑制成熟、分化和增殖的免疫细胞,包括DCs和巨噬细胞。抑制树突状细胞和巨噬细胞,因此生产辅助T interleukin-12 1-cell-inducing细胞因子(il - 12),糖皮质激素产生的适应性免疫反应的变化类型一个类型。此外,这些药物可能放大dth [13]。

3.1。系统性外用糖皮质激素的副作用

考虑到广泛的糖皮质激素之间的相互作用和细胞内的特定和非特异性分子目标(图3),这是意料中的,处方类固醇可能产生广泛的不良副作用。事实上,这使得“类固醇恐惧症”患者(50]。糖皮质激素的副作用往往是更严重的系统性,而不是用局部治疗(51]。不过,糖皮质激素局部治疗皮肤和肺(鼻)疾病是与系统相关的不良反应(52,53]。

在银屑病皮肤屏障功能受损的皮肤渗透促进局部皮质类固醇独立于其效力。随之而来的血管舒张银屑病血管增加局部皮质激素治疗的可能性达到系统性血管。很大程度上的身体表面,长期使用外用皮质类固醇激素可以进行更高浓度的血液中,导致系统性副作用。系统性风险的副作用与慢性局部皮质类固醇使用增加强效配方。

作为抗炎治疗牛皮癣的一个主要目标,应该注意的是,缺乏免疫功能,免疫抑制状态,带来了机会性感染,否则人类有机体将有效地处理。在这其中,有感染所致假丝酵母spp。或再感染之前潜伏病毒造成的,巨细胞病毒(51]。内源性hypercortisolism也占这些感染(54]。

公开的白内障和青光眼也发展55,56),由于糖皮质激素对内分泌的影响和心血管系统。青光眼是眼内压增加的结果。外源性糖皮质激素不灭活11β-hydroxysteroid脱氢酶,所以他们实际上激活允许钠盐皮质激素受体增加血清钠⁺水平,导致高血压(57]。其他糖皮质激素心血管副作用包括血凝过快状态和血脂异常58,59]。葡萄糖代谢的相关性是臭名昭著的,因为以前糖皮质激素可能加剧糖尿病(51]。事实上,美利坚合众国的国家卫生和健康调查(NHWS)发现银屑病与心血管危险因素如高血压、高胆固醇血症、糖尿病(60]。糖皮质激素促进肝醣类(51]。Glucose-6-phosphatase糖质新生途径中的关键酶,编码的G6Pase基因。的G6Pase基因启动子包括glucocorticoid-responsive元素(GRE),这种方式增加糖皮质激素受体激活后的糖质新生率(61年]。糖皮质激素与此同时生成医源性库欣综合征和肾上腺机能不全62年]。高水平的糖皮质激素在血液中不平衡肾上腺皮质轴平衡,抑制ACTH水平,因此对ACTH释放负面的监管作用。它会导致肾上腺皮质萎缩,此后,性腺机能减退等并发症,抑制增长,或骨质疏松症51]。

糖皮质激素治疗骨质疏松症是一种严重的并发症,尤其是当影响骨小梁(63年]。相关的病理生理学基础骨性退化upregulation核转录因子的受体激活kappa-B配体(RANKL) mRNA的糖皮质激素,帮助破骨细胞分化,因此降解骨。另一方面,osteoprotegerin(功能)基因转录是压抑的51]。

肌病和肌肉萎缩也可能的不利影响糖皮质激素治疗。发现蛋白质水解增强细胞,由于glucocorticoid-mediated增加转录基因编码的蛋白质与ubiquitin-proteasome通路(64年]。

糖皮质激素也可能加剧之前精神疾病(65年]。因此,NHWS地方萧条与银屑病发病率显著相关(60]。

3.2。皮肤外用糖皮质激素的副作用

的第一次接触局部皮质激素治疗的病人是主要通过皮肤。尽管糖皮质激素帮助减轻银屑病病变,皮肤的副作用很多,不罕见。皮肤萎缩,条纹rubrae distensae和摄动愈合是最常见的。多毛症,类固醇粉刺,口周的皮炎,还可能出现红斑,毛细管扩张。红斑、毛细管扩张皮肤萎缩可能会导致永久性的潮红steroidica(图4)。色素沉着过度比上述不利影响(少51]。

Glucocorticoids-mediated皮肤萎缩涉及变薄的表皮和真皮(甚至真皮),导致增加的透水性和,因此,在增加表皮水分损失(66年,67年]。薄是造成角质细胞和真皮成纤维细胞的增殖率下降(68年]。减少核扩散的起源在于胶原营业额。转化生长因子β(TGF -β)是一种信号分子,等行为,促进胶原蛋白的生产,使用Smad蛋白质作为第二信使[69年]。激活GR负调节Smad3通过蛋白质相互作用,通过这种方式,阻塞的表达COL1A2基因编码一个I型胶原链(70年]。I型胶原蛋白是皮肤胶原蛋白约占总数的80%的份额51]。因此,糖皮质激素减少胶原蛋白通过阻断TGF -营业额β行动。巧合的是,TGF -β中起着重要的作用epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),一个重要的愈合机制(71年- - - - - -73年]。糖皮质激素也减少表皮的合成脂质(67年]。此外,糖皮质激素减少胶原酶,属于基质金属蛋白酶(MMPs)和金属蛋白酶组织抑制剂TIMP-1 TIMP-2。条纹的形成发生在hypercortisolism和可能发生长期局部用糖皮质激素治疗后,也可能被解释成皮肤抗拉强度由I型和III型胶原蛋白(74年- - - - - -77年]。糖皮质激素引起的表皮变薄的长期局部治疗似乎也有关K5-K14角蛋白基因的镇压,这是基底角质细胞的标记。此外,这些药物抑制K6-K16角蛋白基因,激活角质细胞的标记,因此促进伤口愈合受损。

应特别注意在应用局部皮质激素治疗的感染,如有恶化的风险。局部糖皮质激素可以抑制皮肤对抗细菌或真菌感染的能力。抑制一个常见的例子是当一个局部应用类固醇腹股沟发痒的皮疹。如果这是一种真菌感染,皮疹变得更红,痒,比正常的霉菌病更广泛传播。结果是癣隐身,皮疹广泛炎症的怪异模式(78年]。

糖皮质激素的副作用是牛皮癣治疗的一个障碍。废除这些反应,同时维持糖皮质激素疗效研究一直是一个挑战。选择性糖皮质激素受体受体激动剂(SEGRAs,或者游离糖皮质激素),nitrosteroids和脂质体糖皮质激素正在开发(79年]。这个日期,我们仍然依靠传统的糖皮质激素。

4所示。生物利用度的局部皮质激素治疗

牛皮癣的类型和皮肤的药物代谢的主要因素是影响生物利用度的局部皮质类固醇。

改变可能导致银屑病表皮渗透屏障,增强表皮水分损失就证明了这一点。最近,牛皮癣的基因之间的关联和差异末cornified信封基因位点已被证实,渗透率的变化之间建立一个关系在表皮和疾病的发病机理80年]。还有500道尔顿规则化合物和药物的皮肤渗透,即分子高于体重不能穿过角质层(81年]。例如,外用他克莫司(802 Da)不是有效的慢性plaque-type牛皮癣但它是有用的在牛皮癣的脸或擦烂的地区,在脓疱性银屑病82年),当结合除垢剂(83年- - - - - -86年]。

皮肤作为屏障由于其物理化学性质(87年)和酶存在于角质细胞(细胞色素P450酶),灭活一些局部皮质类固醇和其他代谢的活性物质(88年]。糖皮质激素是亲脂性的和容易通过细胞膜迁移到绑定皮质激素受体形成二聚体,然后转移到细胞核诱导治疗效果通过调节基因表达(89年]。丙酸和甲基强的松龙aceponate非常亲脂性的,由于他们增加生物利用度;虽然第一个是水解的活性物质,最后一个是由皮肤的酯酶水解的更积极的代谢物(10]。

最重要的一个点来实现成功的治疗方法是根据每个病人选择最佳的皮质类固醇配方。有一批生产车辆包括面霜、膏、乳液、泡沫、油、凝胶,解决方案,下降,洗发水、喷雾,和磁带;它们之间的疗效率(大致相似90年]。例如,头皮、泡沫、凝胶或喷雾剂可能更容易应用,因此,一个更好的结果。

有治疗作用的车辆;头皮lipogel没有活性成分显示响应率超过20%的头皮银屑病(91年]。也有15% - -47%的安慰剂反应描述了牛皮癣患者的润肤剂,但它已经知道水化改善牛皮癣的症状和体征6,21]。

药膏是由超过70%,脂质,lipid-rich霜70%和霜只有15%到25%。对比认为,最近的一项研究与倍他米松low-lipid内容制定显示效率高于高血脂集中霜和药膏,确认需要调整治疗患者个体和生物利用度的影响特定组件的车辆。我们可以添加特定的成分增加生物利用度;例如,丙二醇是氢化可的松的经皮吸收增强剂(10]。

处方的体积应该计划考虑频率和有效剂量;指尖单元作为所需的局部代理的模式。调料也使用,提高药物输送,这选择取决于当地的可用性和病人偏好(92年]。

当应用于更高的浓度,或者一天多次,皮质激素的水平(去炎松醋酸酯)在皮肤的角质层,24小时后,在低剂量一样和不那么频繁的应用程序10]。

局部治疗牛皮癣应该具体到每个地区,地形和类固醇被吸收在身体的不同部位在不同利率如下:(我)眼睑和生殖器吸收30%;(2)脸吸收7%;(3)腋窝吸收4%;(iv)前臂吸收1%;(v)棕榈吸收0 1%;(vi)唯一吸收0 05%。

维生素D类似物和低效力类固醇霜基本表示脸部牛皮癣或弯曲93年]。头皮皮肤有非常特殊的性质,它是由头发和皮脂腺丰富;因此,大部分的药物应用被浪费和坚持的头发没有接触头皮。新车提出改善头皮银屑病的治疗如calcipotriol-betamethasone dipropionate头皮lipogel [91年),丙酸氯倍他索和倍他米松戊酸酯泡沫94年),丙酸氯倍他索洗发水(95年),丙酸氯倍他索0.05%喷雾(96年]。

综合治疗与不同生物目标已经接受,通常有一个添加剂或协同效应。这些治疗方法通过添加影响不同的目标(t细胞功能,先天免疫、表皮分化和增殖),减少副作用和管理顽固的病变。局部治疗期间可以使用全身治疗的阶段是次优10]。

5。新组合治疗局部皮质激素治疗

联合治疗的发展出现了新的noncorticosteroid准备,但在合并之前,我们必须确保这两个组合是兼容的,协同,和安全。作为一个例子,calcipotriol只是兼容丙酸焦油凝胶和halobetasol准备和它有一个优越的效果结合halobetasol药膏。Halobetasol下降引起的刺激性皮炎calcipotriol [97年,98年]。同时乳酸铵与氢化可的松戊酸酯和丙酸halobetasol兼容,它已被证明能够防止皮肤萎缩(10,99年]。

水杨酸,维生素D类和类维生素a,不同机制的行动,通常是结合局部皮质激素治疗。关于polytherapy与固定剂量组合,最后一个需要较少的频繁的应用程序和患者依从性更高。

5.1。局部维生素D类似物和糖皮质激素

这些药物被发现的序列发现,口服维生素D对银屑病斑块(有治疗效果One hundred.]。

而维生素D的主要抗增殖(表皮)影响,糖皮质激素主要有抗炎(皮肤)的影响。

维生素D类似物正确的表皮增生,异常血管增生、角化作用和炎症细胞发生凋亡作用通过维生素D受体出现在角化细胞和淋巴细胞。他们还调节il - 1和il - 6水平的减少,CD45RO和C8的减少⁺T细胞。他们抑制上皮细胞生长增加转化生长因子-β1,-β2水平[101年]。许多这些保护皮肤不受影响糖皮质激素引起的皮肤萎缩(102年]。

维生素D类和糖皮质激素结合局部代理的选择在银屑病表现出卓越的功效与单药治疗相比(20.]。

最常见的副作用是皮肤过敏、干燥、脱皮、红斑、水肿,可以发生在多达35%的病人。负面影响会减少时间。

目前,三种维生素D类似物批准用于治疗银屑病:骨化三醇,calcipotriol, tacalcitol。

糖皮质激素的影响可以通过管理减少calcipotriol 0.03%早上每天一次+倍他米松戊酸酯每天一次在晚上(103年]。

Calcipotriol是维生素D模拟最广泛接受的与糖皮质激素联合治疗,尽管不是所有的糖皮质激素可以混合Calcipotriol由于不兼容97年]。结合药膏calcipotriol和倍他米松dipropionate已经被使用,显示出良好的效果,给病人的皮肤稳定和优化的物质。这香膏皮肤萎缩造成的类似于皮质类固醇仅四周治疗期间(104年,105年]。最近的数据表示组合是优越的功效比单个组件单独(106年]。

这种组合calcipotriol和倍他米松dipropionate批准用于躯干和四肢,但这并不是推荐的脸,擦烂的地区,和头皮。尽管这个组合已经开发成一种油性头皮银屑病的lipogel表示,显示相同的疗效,安全性和耐受性的药膏(91年,107年]。

5.2。外用水杨酸和糖皮质激素

水杨酸是一种局部角质层分离的用于治疗各种papulosquamous牛皮癣等病变。其作用机制仍不清楚,但据信诱导行动破坏keratinocyte-keratinocyte绑定和软化角质层,减少它的pH值(108年]。

水杨酸具有过滤效果减少UVB治疗的功效,所以它不应该被应用在治疗。由于缺乏数据,它不应该被应用在怀孕期间(3]。

通常,水杨酸是安全的;然而,随着大范围皮肤长期使用,系统性水杨酸毒性可能发生(108年]。

研究氚化去炎松醋酸酯、desoximetasone和氢化可的松17-valerate表明水杨酸提高这些糖皮质激素的疗效增加皮肤的渗透。糖皮质激素的快速渗透皮肤和其他成分混合在一起的时候不会发生如樟脑、薄荷脑、苯酚、尿素。

固定剂量复合剂如水杨酸和丙酸倍他米松或水杨酸diflucortolone已经在一些国家和他们类似的功效。他们似乎是有效和耐受性良好短期期间治疗斑块性银屑病和使用建议有限区域的皮肤:厚,鳞片状,银屑病斑块(10]。

5.3。局部Tazarotene和糖皮质激素

Tazarotene是第一个主题类维生素a发现为轻度到中度牛皮癣是有效的,它可以在霜或凝胶形式。

Tazarotene类维生素a衍生物,结合视黄酸受体(RAR)职业专用的方式,优先绑定RAR -γ和RAR -β比RAR -α(109年]。这转录调节导致减少角化细胞增殖,规范化的角化细胞分化,减少炎症。对皮肤的保护作用从皮质类固醇诱导萎缩,可能已经显示的重要类维生素a维甲酸(110年]。

这类维生素a可能会造成皮肤刺激在高达30%的用户(111年),这刺激在接受tazarotene +糖皮质激素的患者更为明显比那些接受calcipotriol [112年]。

类维生素a可以减少UVB宽容,tazarotene已被证明是更有效的比UVB (113年]。

系统类维生素a, tazarotene禁忌在怀孕。

它不是表示开出tazarotene混合糖皮质激素。尽管tazarotene显示化学兼容局部皮质激素治疗,没有实验测试在两周的治疗已经完成(114年]。

6。新的策略来改善局部皮质激素治疗的安全性

考虑牛皮癣最重要的功能之一,其慢性自然,治疗方法应该是长期的,因此很难使用强效局部皮质激素治疗在疾病的长期管理(安全3,11]。

因此,治疗应由主管医疗专业限制监测皮肤或系统性副作用的风险,和一些一般性的原则应遵循以减少这些影响(图5)。局部皮质激素治疗的不利后果已经有据可查的,可以被归类为本地(萎缩、毛细管扩张、鑑别、毛囊炎、痤疮,和紫癜)或系统(高血压、骨质疏松症、库兴氏综合征、白内障、青光眼、糖尿病和缺血性坏死的股骨头或肱骨头)(3,11]。

6.1。使用治疗方案,减少副作用

为了减少对长期使用外用糖皮质激素的副作用,许多新的治疗方案研究。其中一个是周末或脉冲治疗,每隔12小时连续三个剂量的糖皮质激素在周末,几乎成功的初始清除或清除后应对日常有效的局部治疗糖皮质激素应用程序(115年,116年]。

6.2。结合局部皮质类固醇和其他局部代理

的结合与其他局部抗炎剂外用糖皮质激素,steroid-sparing疗法,可以导致提高疗效减少副作用。序贯治疗higher-potency糖皮质激素结合维生素D模拟如calcipotriene可以增加短期疗效和减少副作用的长期治疗(117年]。

另一个成功的组合是局部使用激素和tazarotene,改善疗效相比单独tazarotene疗法(114年,118年,119年]。糖皮质激素疗效最大化和最小化tazarotene毒性,这种药物可以减少类固醇诱导性皮肤萎缩的发展(110年]。

水杨酸还可以应用结合mild-potency皮质类固醇增加皮肤渗透(118年]。

除了结合其他局部药物,糖皮质激素往往与UVB光线疗法结合使用,传统的系统代理(acitretin、环孢霉素、甲氨蝶呤)和生物制剂11]。

6.3。建议的用法

局部皮质类固醇的建议表明,大多数糖皮质激素,60克,每周最大剂量,对于一些superpotent皮质类固醇每周50克。然而,有特别情况下,病人需要超过包插入什么建议,在这种情况下,必须考虑系统性吸收的可能性。

厚地区更抗类固醇的副作用如手掌和脚底,有限的阻塞可能是必要的,需要密切跟踪,但对于更倾向的地区如叶腋,腹股沟,和脸,阻塞更可能导致不良反应(11]。

6.4。考虑儿童使用

孩子更容易受到系统性副作用,如肾上腺轴的抑制,与成人患者相比,由于更大的身体表面area-to-weight比率。因此,lower-potency皮质类固醇经常应用于婴儿和儿童(3,11,120年]。

6.5。考虑在脆弱的地区使用

面对意料之外的效果,和擦烂的地区尤其敏感。出于这个原因,长期使用糖皮质激素,即使效力较低,可以关联到毛细管扩张的脸和形成条纹擦烂的网站如腹股沟,叶腋或乳房(下11]。

即使局部皮质激素治疗的安全性和其他局部治疗最近,额外的局部皮质激素治疗的研究是必要的。

7所示。评论

轻度到中度与局部治疗牛皮癣可以控制;然而,局部治疗应与辅助治疗严重的管理和扩展牛皮癣。

糖皮质激素的研究是一个持续的过程的发展hyperselective治疗牛皮癣代理代理在不同阶段的炎症反应。新药的最理想目标之一是诱导选择性transrepression。选择性的发展在分子水平上可能承担更少的功效。

急速免疫法是速降应对局部皮质激素治疗。纠正和持续使用局部类固醇后,在真皮毛细血管不收缩以及之前,要求更高或更频繁的应用类固醇剂量达到前者的结果。血管收缩的能力作为最终停止治疗后恢复正常。的共同感知和已知的临床快速抗药反应也可能显著相关问题研究小组以外的合规,或血管耀斑与治疗无关。杜Vivier斯托顿,在1975年,是第一个描述持久性和牛皮癣复发的患者以前采用局部皮质激素治疗与一个成功的结果121年]。问题是如果这是一个真正的临床实体或如果它只是由于不依从局部方案。

反弹造成的突然撤离,由个人或类固醇治疗结束他/她自己,会导致牛皮癣的突然恶化。此外,牛皮癣可能返回更积极。本地化或轻度牛皮癣可能成为通用,可以沉淀为脓疱的广义形式或红皮病型形式,当病人不逐渐摆脱对糖皮质激素。

治疗应以个体的方式定制,规定每个病人最合适的车辆。尽管软膏临床更有效的牛皮癣症状,真正重要的是病人的愿望,和他/她坚持局部治疗。

每个病人将坚持“更好”到一个不同的车,有些人会喜欢药膏,其他人凝胶或喷雾,别人会更喜欢闭塞治疗。

严格监督局部皮质激素治疗期间给予的支持和答案必须提供病人的担忧,这可以区别成功的治疗和疾病的恶化。

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