氧化应激、DNA损伤和c-Abl信号:在神经退行性疾病的十字路口?

文摘

c-Abl酪氨酸激酶是涉及不同的细胞活动包括生长因子信号传导、细胞粘附、氧化应激和DNA损伤反应。在小鼠模型的研究表明c-Abl的激酶家族发挥了作用在中枢神经系统的发展。最近的报告表明,异常c-Abl激活导致神经炎症和神经转基因成年小鼠前脑的损失。符合这些观察,增加c-Abl激活报道在人类神经退行性疾病,如帕金森症和阿尔茨海默氏症的疾病。这表明,异常引起的非特异性转译后的修改c-Abl可能导致燃料复发性表型/特性与神经退行性疾病,如线粒体功能受损,氧化应激,积累蛋白质聚合。在此,我们回顾一些报告c-Abl功能的神经细胞,我们建议调制c-Abl信号可能导致调解的不同方面的分子事件之间的界面压力信号,代谢调节和DNA损伤。最后,我们认为这可能影响发展的新的治疗策略。

1。介绍

广泛的病理障碍与氧化应激有关,包括致癌作用和几个年龄相关性疾病(即。,神经退行性疾病)。氧化应激被定义为一个不平衡的生产活性氧(ROS)克服了细胞抗氧化防御系统。氧化应激可以诱导外源和内源性来源。例如,过氧化氢和化学试剂外源性活性氧的来源,而线粒体能量代谢被认为是生产细胞内的活性氧的主要来源(1]。活性氧可以直接与大分子反应,如DNA、脂质和蛋白质。DNA氧化损伤,如果未修理的,可以诱发突变和缺失在核和线粒体基因组(2)和染色体异常。细胞脂质过氧化作用也很敏感(3和大多数氨基酸残基在蛋白质可以被活性氧氧化。通常,这些修改影响蛋白质功能(4]。抗氧化防御系统是建立在一个复杂的网络和非酶的酶细胞的组件。这个网络已经广泛地查阅[5,6]。简而言之,谷胱甘肽(GSH)是一种非酶的抗氧化剂,它在细胞巯基/二硫系统,与谷胱甘肽的比例GSSH(谷胱甘肽二硫化物)镜像细胞的氧化还原状态。另一方面,酶抗氧化剂包括超氧化物歧化酶杆、过氧化氢酶(插件可以),抗氧化蛋白,谷胱甘肽氧化物酶(GPx)。ROS的毒性是只有一个方面的行动。ROS也在细胞内的低水平,在那里他们可以发挥重要作用在redox-dependent调节信号(7]。因此,ROS是涉及几个细胞过程,包括细胞增殖、细胞周期阻滞和细胞程序性死亡8]。细胞对DNA损伤的反应或氧化应激对生存至关重要,直接联系ROS和氧化DNA损伤表明活性氧信号的相互作用与DNA损伤反应(DDR) [9]。证据显示phosphatidylinositol-3-kinases - (PI3K)的参与相关激酶,共济失调毛细血管,突变(ATM),依赖DNA的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)和自动取款机,Rad-3相关(ATR)氧化DNA损伤修复和信号响应(10]。这一发现与新兴的角色在DDR c-Abl [11)在氧化DNA损伤(12似乎指出角色这些DDR激酶作为氧化还原信号的“传感器”。特别是,在此我们讨论一个异常(非特异性)c-Abl信号可能有助于维持高水平的ROS,反过来可以破坏细胞器,线粒体和DNA,这些影响对神经元变性。

2。ROS和c-Abl信号

氧化应激导致大量的人类疾病的发病机制。毫无疑问,更好地理解控制生产(ROS和监管目标)应提供新颖的治疗治疗的基本原理(13]。ROS信号是可逆的,严格控制通过监管网络。这个网络的结果共同组装的蛋白质复合物,通过构建蛋白质相互作用由交互模块和转译后的修改绑定的伙伴。模块化和蛋白质转译后的修改的可逆特性允许本地临时信号回路的动态组装由反馈控制。氧化还原信号强度和持续时间的监管通过氧化修饰的激酶和磷酸酶,反过来控制酶的活动参与抗氧化活动,反之亦然。氧化剂水平调节c-Abl活动(14,15]。反过来,c-Abl可以交互(规范)和几个酶参与控制细胞的氧化还原状态。其中之一,抗氧化剂的过氧化氢酶是即时效应细胞防御将H₂O₂到H₂O, O₂过氧化物酶体。c-Abl和c-Abl-related基因的产物(Arg)目标两个残留的过氧化氢酶Y321 Y386导致泛素化和顺向proteasomal-dependent降解的酶(16]。同样,c-Abl-deficient细胞显示更高级别的抗氧化蛋白酶类的表达我(这种破坏)17]。这种破坏被认为是生理c-Abl抑制剂。这种破坏与SH3 c-Abl域相互作用,抑制其催化活性(18]。根据细胞的氧化水平,谷胱甘肽peroxidase1可以在酪氨酸磷酸化- 96和激活c-Abl /参数[19]。简而言之,c-Abl激活主要负面影响酶参与了抗氧化防御,和罕见的例外。此外,c-abl,氧化还原调控电路作为一个组成部分,可以修改年代-glutathionylation,这个可逆的修改的差别导致对这些激酶活性(20.]。

3所示。c-Abl信号在神经退行性疾病

氧化应激、蛋白质积累总量和受损的线粒体是神经系统疾病的共同特征。异常c-Abl激活与许多神经障碍在Schlatterer和同事最近审阅的21]。在大脑中,可以监控c-Abl激活特定的抗体,这目标磷酸化残留目前只在激酶的活性构象。与这些phosphoantibodies染色表明,与granulovacuolar c-Abl与变性(它)在人类(广告)老年痴呆症患者的大脑。此外,c-Abl T735磷酸化,一个网站绑定所需14-3-3在胞质22),与淀粉样斑块,神经原纤维缠结(非功能性测试),和它的内嗅皮层和海马和大脑AD患者(21,23]。τ磷酸化检测到由c-Abl在阿尔茨海默病(非功能性测试21,24,25]。在神经细胞中氧化应激激活c-Abl [26)和淀粉样蛋白β结果的表达增加c-Abl和p7327]。淀粉样蛋白-β(一个β)纤维在初级神经元诱导c-Abl / p73 proapoptotic信号,而STI571药理c-Abl抑制剂,防止淀粉样β端依赖毒性(26]。c-Abl / p73 proapoptotic小脑通路也有针对性的C型尼曼氏病(NPC)老鼠28]。尼曼C (NPC)是一种神经退行性疾病,其特征是intralysosomal胆固醇积累导致神经元的损失。药物抑制与STI571 c-Abl救援浦肯野神经元,减少一般细胞凋亡在小脑,改善神经症状,增加人大老鼠的生存(29日]。证据表明,与p73 c-Abl绑定由活性氧诱导,NAC(氧化剂清除剂防治)治疗减少c-Abl / p73激活以及人大神经元的凋亡水平(28]。

最近的发现表明一些c-Abl由葡萄糖代谢的影响可能通过p53介导的磷酸化。事实上,c-Abl参与高glucose-induced胚胎E12.5皮质神经祖细胞的细胞凋亡(npc)来自老鼠的大脑。再一次再一次,抑制c-Abl ST571减少细胞凋亡在npc通过阻止核蛋白质积累p53在应对高葡萄糖30.]。此外,政府的活性氧拾荒者损害c-Abl和p53的积累导致npc细胞凋亡减少。在人类神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞,细胞周期蛋白依赖性激酶c-Abl目标5 (Cdk5)酪氨酸残基Y15在过氧化氢氧化应激反应。反过来,Cdk5可以调节p53和p53的活动水平。因此,c-Abl和Cdk5合作协调p53转录激活导致神经元死亡(31日]。最近的一项研究也表明,高血糖诱导npc由PKC介导的细胞凋亡(蛋白激酶C-delta)依赖机制(32]。酪氨酸的磷酸化PKC由c-Abl易位的PKC很重要abl复杂从细胞质到细胞核。Downregulation PKC的(或c-Abl)或抑制c-Abl STI571可降低这种易位,损害p53积累在npc的核心32]。

氧化还原平衡显然是一个主要的特征的帕金森病(PD)患者的大脑。证据来源于后期研究表明脂类物质的氧化,增加蛋白质和DNA,在谷胱甘肽浓度下降严重,SOD2的积累(见[33)和引用)。氧化DNA损伤发生在更高的程度上在帕金森病个体相比同年龄组(34]。帕金森患者的大脑也在丰富autophagosome-like结构让人想起自噬的压力。有趣的是,帕金森病的遗传形式与功能丧失相关的突变基因编码的蛋白质目标线粒体和调节自噬,包括E3泛素连接酶帕金(见[33)和引用)。c-Abl磷酸化帕金Y143和抑制帕金在E3泛素连接酶的活动和它的保护功能。相反,sti - 571治疗预防帕金的磷酸化,维持它在催化地活跃状态。有趣的是,sti - 571的保护作用不是parkin-deficient细胞中观察到。条件敲除的c-Abl也阻止了磷酸化的帕金,积累的基质,并导致神经毒性1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)中毒35]。短暂,sti - 571阻止酪氨酸磷酸化ofparkinand恢复其E3连接酶活性和cytoprotective功能在体外和在活的有机体内。令人信服的证据表明,酪氨酸磷酸化ofparkinby c-Ablis主要转译后的修改导致的损失parkinfunction偶发性帕金森氏病和疾病进展(36]。此外,选择性抑制c-Abloffers新的治疗策略阻止帕金森病进展(35,36]。另一个层面的c-Abl-dependent-regulation对芸芸众生的激活PKC。在细胞培养中PD模型,氧化应激激活PKC通过caspase-3-dependent蛋白水解乳沟诱导凋亡细胞死亡(37,38]。有趣的是蛋白水解的PKC激活监管是通过磷酸化的酪氨酸残基(39]。关于功能之间的交互PKC的证据和c-Abl提供后氧化应激反应(14]。c-Abl磷酸化PKC酪氨酸311,这一修改导致过氧化氢的凋亡效应(40]。另一方面,ST571可以阻止PKC激活保护细胞免受细胞凋亡(41]。此外,肖等人认为c-Abl小说上游激活的蛋白激酶MST1(哺乳动物Ste-20像kinase1)中扮演着重要的角色在oxidative-stress-induced神经细胞死亡。在磷酸化的MST1 Y433 c-Abl,作者展示了激活FOXO3,最终导致神经细胞死亡。后者机制是抑制通过STI571或c-Abl击倒(42]。

简而言之,这个证据强调c-Abl之间的接口信号的生理相关性和氧化还原状态,代谢调节和DNA损伤反应介导的转录因子,如FOXO-3或p53家族的成员。

每个信号转导路径的动态似乎是由一组小的循环c-Abl-mediated监管电路,根据他们的亚细胞定位和响应时间可能会导致神经元死亡(图1)。值得注意的是,失活的c-Abl STI571可有保护作用,能减少神经元的损失。

4所示。自噬、线粒体和氧化应激:相声c-Abl信号

蛋白质聚合和细胞器功能障碍是许多晚发性神经退行性疾病特有的特征。线粒体损伤和功能障碍的确是与神经退化在各种动物模型(33]。清除错误折叠的蛋白质和受损的细胞器可能被视为一种有效的恢复策略强调神经细胞(43]。自噬是一个lysosome-dependent通路参与蛋白质和细胞内细胞器的营业额。越来越明显,一定程度的诱导自噬可能发挥神经保护作用,而其不恰当的或有缺陷的激活可能会导致神经细胞丧失在大多数神经退行性疾病(44]。异常自噬小体经常观察选择性折磨的神经细胞群中常见的神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。然而,自噬小体的积累是否具有保护作用或者导致神经细胞死亡仍然是一个有争议的问题(44,45]。尽管这种不确定性,自噬的准确滴定应该支持神经反应。特别是,如果它是严格调制通过一个高效的复杂的自噬机制采取协调一致的行动。活性氧可以诱导自噬46]。此外,抑制、消耗或淘汰赛c-Abl家族激酶,c-Abl和参数,导致一个戏剧性的减少细胞内溶酶体糖苷酶的活动alpha-galactosidase, alpha-mannosidase和神经氨酸酶。抑制c-Abl激酶也减少了处理的前体形式组织蛋白酶D和组织蛋白酶L成熟,溶酶体形式,导致受损周转率长寿胞质蛋白和积累的自噬体(46,47]。所有这些发现说明了积极作用c-Abl激酶的调节自噬与重要意义疗法(46]。

总之,许多观测表明,c-Abl活动增加人类神经退行性疾病(老年痴呆症、帕金森和tauopathies)。然而,c-Abl符合级联事件的潜在神经退行性疾病仍然仍然难以捉摸。一个可信的场景暗示c-Abl在多个相互关联的参与途径最终充当仲裁者神经元生存和死亡的决定,很可能玩自噬,代谢调节和DNA损伤信号响应。在成年小鼠模型中,异常c-Abl前脑神经元激活导致神经退化和神经炎症,从而暗示c-Abl作为一个可能的目标治疗治疗(21]。一些报告表明,基于其亚细胞定位c-Abl扮演不同的角色。是一定的成就/具体所需的c-Abl relocalization神经疾病的发展?胞质之间的相互作用,核和线粒体的本地化c-Abl氧化压力诱导细胞凋亡的一个重要方面。在音乐会,c-Abl催化结果严格相关的亚细胞定位。TTK,也称为PYT (Phosphotyrosine选苏氨酸激酶),人类的相同器官MSP1(单极纺锤体1),调节核目标通过14-3-3-coupled c-Abl磷酸化的网站。Nihira等人证明TTK-dependent磷酸化的c-Abl Y735细胞质封存/需要本地化的激酶。TTK / Msp1缺乏提高oxidative-stress-induced凋亡而支持核c-Abl[积累48]。

c-Abl硝唑与内质网(ER)相关蛋白grp78 [49]。亚细胞分离的研究表明,超过20%的c-Abl检测ER。ER应激诱导的钙离子载体A23187, brefeldin,或衣霉素与易位ER-associated c-Abl分数线粒体。与针对c-Abl线粒体,细胞色素c的释放在响应通过c-Abl-dependent ER应激机制。ER-stress-induced c-Abl-deficient细胞,细胞凋亡是减毒因此暗示c-Abl参与线粒体信号从ER (49]。Kumar等人表示,在氧化应激反应,胞质c-Abl移动到线粒体,它介导的线粒体功能障碍和细胞死亡。此外,针对c-Abl线粒体也依赖激活PKC和依赖c-Abl催化活性。在过氧化氢反应,药物抑制c-Abl STI571减少c-Abl针对线粒体和变弱的线粒体功能障碍和细胞死亡50,51]。Downregulation c-Abl或PKC受损的PARP乳沟,这表明PKC和c-Abl可以通过线粒体途径诱导细胞凋亡在缺乏p53、p73, FAS基因毒性压力(52]。

综合所有这些观察结果表明,c-Abl激活可以发挥积极作用的内在动力和外在的凋亡信号通路。

5。视角

信号网络是由多个层相互作用的蛋白质。大多数细胞的激活信号电路是由反馈控制调制的,和疾病的条件往往是由反馈控制的损失造成的。全面了解设计所需的信号网络的复杂性没有诱导疗法是有效的不相干的后果(53]。在神经退行性疾病中,时间和空间的组织信号复合物可以导致神经系统故障结束损失。编译上面的证据表明,c-Abl激活可以充当仲裁者的神经元细胞在不同压力条件下的命运。亚细胞定位c-Abl可以发挥重要作用调节信号网络的激活和组装。药物抑制催化活性可以防止针对c-Abl线粒体和随之而来的程序性细胞死亡。在细胞核,c-Abl信号调节oxidative-stress-induced转录导致神经元死亡。在这个场景中,一个新的治疗退行性神经系统疾病的策略可能是基于可能重新连接网络描述病理状态,通过恢复一个反馈控制通过抑制c-Abl信号。几种类型的高选择性抑制剂设计目标c-Abl激酶通过不同的机制(54,55]。变构抑制剂抑制催化活性的绑定到一个站点的激酶活性。变构绑定绑定并不妨碍三磷酸腺苷竞争性抑制因子如STI571。实验数据提供的证据表明,这两种类型的抑制剂可以协同工作,从而抑制bcr - abl的异常激活55,56]。不足或过度抑制剂剂量不仅可能是无用的,但可能也有不利影响。此外,针对c-Abl不同细胞隔间与催化域构象。最近的一份报告表明,绑定的STI571催化域可以恢复核进口bcr - abl基因突变,这表明auto-inhibited构象需要c-Abl核易位(57]。GNF-2,有趣的是,一个变构抑制剂诱导的易位myristoylated c-Abl内质网,竞争的分子内接触NH2-terminal豆蔻酸盐为绑定c-Abl激酶myristate-binding口袋(58]。现在的首要任务是识别有效的联合疗法c-Abl激酶的天然构象,允许适当的调节回路的复活在神经元。如前所述,管理活性氧拾荒者阻止c-Abl和p53的积累导致的npc细胞凋亡的减少。符合这个,用姜黄素治疗,抗氧化的催化剂Nfr2 [59途径可以改善神经症状和C型尼曼氏病小鼠的生存60]。这表明可能开发联合靶向治疗的抗氧化剂与c-Abl激酶抑制剂(42]。尽管技术障碍,重新布线的细胞信号网络通过抑制单个节点,如c-Abl,可能是一种有效的治疗策略。

缩写

c-Abl:	Abelson酪氨酸激酶
ROS:	活性氧
谷胱甘肽:	谷胱甘肽
GSSH:	谷胱甘肽二硫化物
SOD:	超氧化物歧化酶
插件可以:	抗氧化蛋白
GPx:	氧化物酶
DDR:	DNA损伤反应
ATM机:	共济失调毛细血管扩张突变
DNAPKcs:	依赖dna的蛋白激酶催化亚基
ATR:	Rad-3相关
参数:	c-Abl-related基因
它:	Granulovacuolar变性
广告:	阿尔茨海默病
NTFs:	神经原纤维缠结
一个β:	淀粉样蛋白-β原纤维
STI571:	甲磺酸伊马替尼
全国人大:	C型尼曼氏病
南京:	防治作用
npc:	E12.5皮质神经祖细胞
Cdk5:	细胞周期蛋白依赖性激酶5
PKC:	蛋白激酶C-delta
帕金森病:	帕金森病
MPTP:	6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3
MST1:	哺乳动物Ste20-like kinase1
FOXO3:	Forkhead盒O3
TTK / PYT / Msp1:	(Phosphotyrosine-Picked苏氨酸激酶),人类的相同器官MSP1(单极纺锤体1)
呃:	内质网
PARP:	保利(ADP-ribose)聚合酶
bcr - abl:	致癌融合蛋白(断点集群区域)。

确认

作者感谢乔治•Mazzeo支持。他们承认支持现Gonfloni和g . Cesareni和电视节目从g . m . Diederich Cesareni研究支持的实验室“矫揉造作的癌症等唱,”“生物科学”卢森堡协会,“即使Haerz冷杉kriibskrank Kanner”协会“行动狮子Vaincre le癌症”协会和Televie卢森堡。

引用

1. m·p·墨菲,“线粒体产生活性氧,”生物化学杂志,卷417,不。1,1-13,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
2. c·g·弗拉加m . k . Shigenaga j . w .公园,p . Degan和b·n·艾姆斯”期间DNA氧化损伤衰老:8-hydroxy-2脱氧鸟苷在大鼠器官DNA和尿液,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷87,不。12日,第4537 - 4533页,1990年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
3. e . Niki“脂质过氧化作用:生理水平和双重生物效应,”自由基生物学和医学卷,47号5,469 - 484年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
4. n . Ugarte i Petropoulos, b . Friguet“氧化线粒体蛋白质降解和修复衰老和氧化应激,”抗氧化剂和氧化还原信号,13卷,不。4、539 - 549年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. l . Flohe s Toppo g技术,和f . Ursini硫醇过氧化物酶机制的比较,“抗氧化剂和氧化还原信号,15卷,不。3、763 - 780年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
6. b . p . Yu”细胞防御活性氧伤害,”生理上的评论,卷74,不。1,第162 - 139页,1994。视图:谷歌学术搜索
7. b . Vurusaner g·波里,h . Basaga“肿瘤抑制基因和ROS:复杂网络的相互作用,”自由基生物学和医学52卷,7 - 18,2012页。视图:谷歌学术搜索
8. j·l·马丁代尔和n·j·霍尔布鲁克细胞氧化应激反应:信号自杀和生存,”细胞生理学杂志,卷192,不。1、1 - 15,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. 沟和t . t . Paull“ATM蛋白激酶和细胞氧化还原信号:在DNA损伤反应,”生化科学趋势37卷,第15 - 22,2012页。视图:谷歌学术搜索
10. b·p·陈,李m ., a . Asaithamby”的新见解的角色自动取款机和DNA-PKcs细胞氧化应激反应,”癌症的信。在出版社。视图:谷歌学术搜索
11. e . Maiani m . Diederich, s . Gonfloni”DNA损伤反应:新兴的角色c-Abl监管开关?”生化药理学卷,82年,第1276 - 1269页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. z伊玛目,f . e .激起了w·h·程et al .,“安乐乡综合症蛋白B与由c-Abl酪氨酸激酶磷酸化,”核酸的研究,35卷,不。15日,第4951 - 4941页,2007年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. b D 'Autreaux和m . b .托”,ROS作为信号分子:ROS体内平衡机制,产生特异性,”自然评论分子细胞生物学,8卷,不。10日,813 - 824年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. r . x的太阳,f . Wu, s . Kharbanda蛋白激酶C和d . Kufe”互动δ和c-Abl酪氨酸激酶在细胞氧化应激反应,”《生物化学》杂志上,卷275,不。11日,第7473 - 7470页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
15. c .曹x任,s . Kharbanda科尔斯基a、k . v . s .普拉萨德和d . Kufe“凋亡的ARG酪氨酸激酶与Siva-1氧化应激反应,”《生物化学》杂志上,卷276,不。15日,第11468 - 11465页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. c .曹y愣,x, y, p . Li, d . Kufe“过氧化氢酶是由泛素化和变幻虫的退化。Arg c-Abl和酪氨酸激酶,”生物化学,42卷,不。35岁,10348 - 10353年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. b . Li x王:拉希德et al .,“c-Abl截然不同的角色和Atm在氧化应激反应是由蛋白激酶Cδ”,基因和发展,18卷,不。15日,第1837 - 1824页,2004年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. 温家宝和r . s . t . a . Van Etten”PAG基因产物,应激蛋白具有抗氧化特性,是一种Abl SH3-binding蛋白质和生理的c-Abl酪氨酸激酶抑制剂的活动,“基因和发展,11卷,不。19日,2456 - 2467年,1997页。视图:谷歌学术搜索
19. c .曹y愣,w·黄和d . Kufe x Liu“谷胱甘肽过氧化物酶1是由c-Abl Arg酪氨酸激酶,”《生物化学》杂志上,卷278,不。41岁,39609 - 39614年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. a . k . Leonberg y . c .茶,“半胱氨酸残基的功能作用对于c-Abl激酶活动,“分子和细胞生物化学,卷304,不。1 - 2、207 - 212年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. s . d . Schlatterer m·a·Tremblay c . m .涡流和p·戴维斯,“神经c-Abl过度会导致神经元和神经炎症小鼠前脑损失,”阿尔茨海默氏症期刊》上,25卷,不。1,第133 - 119页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
22. k .吉田t .山口,t .写到,d . Kufe y杨爱瑾,“物14-3-3蛋白的磷酸化调节核靶向凋亡的c-Abl应对DNA损伤,”自然细胞生物学,7卷,不。3、278 - 285年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
23. z, j . Caltagarone r .加油车,“改变c-Abl的亚细胞分布在阿尔茨海默氏症,”阿尔茨海默氏症期刊》上,17卷,不。2、409 - 422年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. m·a·Tremblay c . m .涡流和p·戴维斯,“τ磷酸化酪氨酸394在阿尔茨海默病缠结,可以abl-related激酶的产物,参数,“阿尔茨海默氏症期刊》上,19卷,不。2、721 - 733年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
25. p . Derkinderen t . m . e .尺度d . p .衣架et al .,“394年酪氨酸磷酸化在阿尔茨海默氏症成对螺旋灯丝τ和胎儿τ与候选人c-Abl酪氨酸激酶,”神经科学杂志》上,25卷,不。28日,第6593 - 6584页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. a·r·阿尔瓦雷斯p·c·桑多瓦尔n . r . Leal p·卡斯特罗,和k . s . Kosik”激活的神经元c-Abl淀粉样蛋白-酪氨酸激酶β肽和活性氧,”疾病的神经生物学,17卷,不。2、326 - 336年,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. g . i Cancino e·m·托莱多Leal n . r . et al .,“STI571可防止细胞凋亡,τ磷酸化和行为障碍引起阿尔茨海默氏症β淀粉样蛋白沉积,”大脑,卷131,不。9日,第2442 - 2425页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. a . Klein C . Maldonado l·m·巴尔加斯et al .,“氧化应激激活c-Abl / p73 proapoptotic通路尼曼C神经元,”疾病的神经生物学第41卷。。1,第218 - 209页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
29. a·r·阿尔瓦雷斯a . Klein, j·卡斯特罗et al .,”伊马替尼治疗小脑块细胞凋亡,改善神经症状的小鼠模型C型尼曼氏病的疾病,”美国实验生物学学会联合会杂志,22卷,不。10日,3617 - 3627年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. d . y, z h·杜,s m .刘et al .,“c-Abl参与高glucose-induced在胚胎细胞凋亡E12.5从小鼠大脑皮层神经祖细胞,”神经化学杂志,卷106,不。4、1720 - 1730年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. h . Lee m . w .宋,w . Kim h . c . Yoon和k·t·金”合作的角色c-Abl和Cdk5 p53在氧化应激反应,调节”《生物化学》杂志上,卷283,不。28日,第19835 - 19826页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
32. s .刘问:元,s .赵et al .,“高葡萄糖在胚胎神经祖细胞凋亡途径涉及蛋白质PKCδ”,细胞信号,23卷,不。8,1366 - 1374年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. 惠普李,n . Pancholi l·埃斯波西托x Wang的洛杉矶普雷维尔这样x朱et al .,“早期诱导氧化应激在阿尔茨海默病小鼠模型与线粒体超氧化物歧化酶活性下降,”《公共科学图书馆•综合》文章ID e28033卷。7日,2012年。视图:谷歌学术搜索
34. z阿拉姆,a·詹纳s e .丹尼尔et al .,“帕金森脑氧化DNA损伤:一个明显的选择性增加8-hydroxyguanine在黑质水平,”神经化学杂志,卷69,不。3、1196 - 1203年,1997页。视图:谷歌学术搜索
35. j·h·h·s . Ko, y Lee Shin et al .,“c-Abl蛋白质磷酸化的酪氨酸激酶抑制帕金的泛素化和保护作用,”美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国,卷107,不。38岁,16691 - 16696年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 山本z伊玛目,问:周,a . et al .,“小说通过c-Abl-mediated酪氨酸磷酸化帕金调节功能:对帕金森病,”神经科学杂志》上没有,卷。31日。1,第163 - 157页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
37. a·g·Kanthasamy m .北泽俊美,美国科尔et al .,“proapoptotic激酶蛋白水解激活PKCδ是由过度的bcl - 2:对氧化应激在帕金森病和环境因素,”纽约科学院上卷,1010年,第686 - 683页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. 美国Kaul a . Kanthasamy m .北泽俊美诉Anantharam和a·g·Kanthasamy Caspase-3相关的蛋白水解蛋白激酶C的激活δ全身的协调和调节1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)多巴胺能细胞的凋亡细胞死亡:在多巴胺能变性与氧化应激欧洲神经科学杂志》上,18卷,不。6,1387 - 1401年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. c·布罗迪和p . m . Blumberg”调控细胞凋亡的蛋白激酶cδ”,细胞凋亡,8卷,不。1,19-27,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
40. w·卢h·k·李,c, s .福克斯和c·布罗迪,”332年酪氨酸磷酸化是必要的半胱天冬酶3-dependent PKC的乳沟δ和细胞凋亡的规定。”细胞信号,19卷,不。10日,2165 - 2173年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. a . El贾玛利a·j·瓦伦特r·a·克拉克,“吞噬细胞NADPH氧化酶的监管通过Ca过氧化氢^{2 +}/ c-Abl信号通路。”自由基生物学和医学,48卷,不。6,798 - 810年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. l·肖·d·陈,p .胡锦涛et al。”c-Abl-MST1信号通路介导氧化应激的神经细胞死亡,”神经科学杂志》上没有,卷。31日。26日,第9619 - 9611页,2011年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. k . Banerjee m . Sinha c·l·l·范教授等。”α-核蛋白诱导膜去极化和磷酸化产能损失的孤立的老鼠大脑线粒体:影响帕金森病”,2月的信,卷584,不。8,1571 - 1576年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
44. e . Wong和a . m . Cuervo博士”,自噬在神经退行性疾病了。”自然神经科学,13卷,不。7,805 - 811年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 即美国歌曲,y . d . Kim h . j .赵s . w .涌和y . a .钟”FP-CIT宠物比较的多巴胺能神经元损失差异特发性帕金森病痴呆和没有痴呆,”阿尔茨海默病及相关疾病。在出版社。视图:谷歌学术搜索
46. g . Yogalingam a . m .发展起来,“Abl激酶调节自噬通过促进交易和溶酶体的功能组件,”《生物化学》杂志上,卷283,不。51岁,35941 - 35953年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. a . Ertmer诉胡贝尔,s Gilch et al .,“抗癌药物伊马替尼诱导细胞自噬,白血病,21卷,不。5,936 - 942年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
48. k . Nihira n . Taira y杨爱瑾,k .吉田“TTK / Mps1控制核目标的c-Abl 14-3-3-coupled磷酸化在氧化应激反应,”致癌基因,27卷,不。58岁的7285 - 7295年,2008页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
49. y Ito, p . Pandey: Mishra et al .,“针对c-Abl酪氨酸激酶的线粒体在内质网应激细胞凋亡,”分子和细胞生物学,21卷,不。18日,第6242 - 6233页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. 库马尔,a . Bharti n c Mishra et al .,“针对c-Abl酪氨酸激酶的坏死细胞死亡反应线粒体的氧化应激,”《生物化学》杂志上,卷276,不。20日,第17285 - 17281页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. 库马尔,n . Mishra d Raina s Saxena和d . Kufe“废除细胞死亡反应氧化应激的c-Abl酪氨酸激酶抑制剂STI571,”分子药理学,卷63,不。2、276 - 282年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
52. m . Lasfer l . Davenne n Vadrot et al .,“蛋白激酶PKC三角洲和c-Abl需要线粒体凋亡诱导的基因毒性压力没有p53、p73 Fas受体,”2月的信,卷580,不。11日,第2552 - 2547页,2006年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. d . Gioeli“细胞信号网络的动态;对靶向治疗”靶向治疗耐药机制页33-53胡玛纳,克利夫顿,新泽西,美国,2011年。视图:谷歌学术搜索
54. f . j .艾德里安问:叮,t . Sim et al .,“变构抑制剂Bcr-abl-dependent细胞增殖。”化学生物学性质,卷2,不。2、95 - 102年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. j . Zhang f . j . Adrian w·杨克et al .,“针对bcr - abl通过结合与ATP-binding-site变构抑制剂,”自然,卷463,不。7280年,第506 - 501页,2010年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. r·e·Iacob j . Zhang n . s .灰色和j·r·企业“变构之间的交互的豆蔻酸盐和ATP-site Abl激酶,”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。1,文章ID e15929, 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. j.y. j . m .猎物,p . Vigneri和王”激酶域自身磷酸化和f -肌动蛋白绑定域之间的相互作用在调节伊马替尼的敏感性和核进口bcr - abl”《公共科学图书馆•综合》》第六卷,没有。2篇文章ID e17020 2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. 崔y·m·a . Seeliger s . b . Panjarian et al .,“N-myristoylated c-Abl酪氨酸激酶本地化的内质网绑定的变构抑制剂,”《生物化学》杂志上,卷284,不。42岁,29005 - 29014年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. e . Balogun霍克·m·p·龚et al .,“姜黄素激活血红素oxygenase-1 Nrf2基因通过调节和antioxidant-responsive元素,”生物化学杂志,卷371,不。3、887 - 895年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
60. e . Lloyd-Evans a·j·摩根,x他et al .,“尼曼氏疾病类型C1鞘氨醇存储疾病导致管制的溶酶体钙,“自然医学,14卷,不。11日,第1255 - 1247页,2008年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2012普Gonfloni et al。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。