IJCB 国际细胞生物学杂志》上 1687 - 8884 1687 - 8876 Hindawi出版公司 683097年 10.1155 / 2012/683097 683097年 评论文章 氧化应激、DNA损伤和c-Abl信号:在神经退行性疾病的十字路口? Gonfloni 普 1 Maiani 埃米利亚诺· 1 桑巴特鲁姆迪 克劳迪亚 1 Diederich 马克 2 Cesareni 詹尼· 1 Mastroberardino 码头乔治• 1 生物学系 罗马大学“Tor Vergata,”德拉通过Ricerca Scientifica 00133年罗马 意大利 uniroma2.it 2 Laboratoire生物Moleculaire et Cellulaire du癌症 de矫揉造作的癌症基金会唱 友谊医院Kirchberg 9街爱德华·斯泰肯 2540年卢森堡 卢森堡 2012年 18 6 2012年 2012年 30. 03 2012年 10 05年 2012年 2012年 版权©2012普Gonfloni et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

c-Abl酪氨酸激酶是涉及不同的细胞活动包括生长因子信号传导、细胞粘附、氧化应激和DNA损伤反应。在小鼠模型的研究表明c-Abl的激酶家族发挥了作用在中枢神经系统的发展。最近的报告表明,异常c-Abl激活导致神经炎症和神经转基因成年小鼠前脑的损失。符合这些观察,增加c-Abl激活报道在人类神经退行性疾病,如帕金森症和阿尔茨海默氏症的疾病。这表明,异常引起的非特异性转译后的修改c-Abl可能导致燃料复发性表型/特性与神经退行性疾病,如线粒体功能受损,氧化应激,积累蛋白质聚合。在此,我们回顾一些报告c-Abl功能的神经细胞,我们建议调制c-Abl信号可能导致调解的不同方面的分子事件之间的界面压力信号,代谢调节和DNA损伤。最后,我们认为这可能影响发展的新的治疗策略。

 1。介绍

广泛的病理障碍与氧化应激有关,包括致癌作用和几个年龄相关性疾病(即。,神经退行性疾病)。氧化应激被定义为一个不平衡的生产活性氧(ROS)克服了细胞抗氧化防御系统。氧化应激可以诱导外源和内源性来源。例如,过氧化氢和化学试剂外源性活性氧的来源,而线粒体能量代谢被认为是生产细胞内的活性氧的主要来源( 1]。活性氧可以直接与大分子反应,如DNA、脂质和蛋白质。DNA氧化损伤,如果未修理的,可以诱发突变和缺失在核和线粒体基因组( 2)和染色体异常。细胞脂质过氧化作用也很敏感( 3和大多数氨基酸残基在蛋白质可以被活性氧氧化。通常,这些修改影响蛋白质功能( 4]。抗氧化防御系统是建立在一个复杂的网络和非酶的酶细胞的组件。这个网络已经广泛地查阅[ 5, 6]。简而言之,谷胱甘肽(GSH)是一种非酶的抗氧化剂,它在细胞巯基/二硫系统,与谷胱甘肽的比例GSSH(谷胱甘肽二硫化物)镜像细胞的氧化还原状态。另一方面,酶抗氧化剂包括超氧化物歧化酶杆、过氧化氢酶(插件可以),抗氧化蛋白,谷胱甘肽氧化物酶(GPx)。ROS的毒性是只有一个方面的行动。ROS也在细胞内的低水平,在那里他们可以发挥重要作用在redox-dependent调节信号( 7]。因此,ROS是涉及几个细胞过程,包括细胞增殖、细胞周期阻滞和细胞程序性死亡 8]。细胞对DNA损伤的反应或氧化应激对生存至关重要,直接联系ROS和氧化DNA损伤表明活性氧信号的相互作用与DNA损伤反应(DDR) [ 9]。证据显示phosphatidylinositol-3-kinases - (PI3K)的参与相关激酶,共济失调毛细血管,突变(ATM),依赖DNA的蛋白激酶催化亚基(DNA-PKcs)和自动取款机,Rad-3相关(ATR)氧化DNA损伤修复和信号响应( 10]。这一发现与新兴的角色在DDR c-Abl [ 11)在氧化DNA损伤( 12似乎指出角色这些DDR激酶作为氧化还原信号的“传感器”。特别是,在此我们讨论一个异常(非特异性)c-Abl信号可能有助于维持高水平的ROS,反过来可以破坏细胞器,线粒体和DNA,这些影响对神经元变性。

 2。ROS和c-Abl信号

氧化应激导致大量的人类疾病的发病机制。毫无疑问,更好地理解控制生产(ROS和监管目标)应提供新颖的治疗治疗的基本原理( 13]。ROS信号是可逆的,严格控制通过监管网络。这个网络的结果共同组装的蛋白质复合物,通过构建蛋白质相互作用由交互模块和转译后的修改绑定的伙伴。模块化和蛋白质转译后的修改的可逆特性允许本地临时信号回路的动态组装由反馈控制。氧化还原信号强度和持续时间的监管 通过氧化修饰的激酶和磷酸酶,反过来控制酶的活动参与抗氧化活动,反之亦然。氧化剂水平调节c-Abl活动( 14, 15]。反过来,c-Abl可以交互(规范)和几个酶参与控制细胞的氧化还原状态。其中之一,抗氧化剂的过氧化氢酶是即时效应细胞防御将H2O2到H2O, O2过氧化物酶体。c-Abl和c-Abl-related基因的产物(Arg)目标两个残留的过氧化氢酶Y321 Y386导致泛素化和顺向proteasomal-dependent降解的酶( 16]。同样,c-Abl-deficient细胞显示更高级别的抗氧化蛋白酶类的表达我(这种破坏) 17]。这种破坏被认为是生理c-Abl抑制剂。这种破坏与SH3 c-Abl域相互作用,抑制其催化活性( 18]。根据细胞的氧化水平,谷胱甘肽peroxidase1可以在酪氨酸磷酸化- 96和激活c-Abl /参数[ 19]。简而言之,c-Abl激活主要负面影响酶参与了抗氧化防御,和罕见的例外。此外,c-abl,氧化还原调控电路作为一个组成部分,可以修改 年代-glutathionylation,这个可逆的修改的差别导致对这些激酶活性( 20.]。

 3所示。c-Abl信号在神经退行性疾病

氧化应激、蛋白质积累总量和受损的线粒体是神经系统疾病的共同特征。异常c-Abl激活与许多神经障碍在Schlatterer和同事最近审阅的 21]。在大脑中,可以监控c-Abl激活特定的抗体,这目标磷酸化残留目前只在激酶的活性构象。与这些phosphoantibodies染色表明,与granulovacuolar c-Abl与变性(它)在人类(广告)老年痴呆症患者的大脑。此外,c-Abl T735磷酸化,一个网站绑定所需14-3-3在胞质 22),与淀粉样斑块,神经原纤维缠结(非功能性测试),和它的内嗅皮层和海马和大脑AD患者( 21, 23]。τ磷酸化检测到由c-Abl在阿尔茨海默病(非功能性测试 21, 24, 25]。在神经细胞中氧化应激激活c-Abl [ 26)和淀粉样蛋白 β结果的表达增加c-Abl和p73 27]。淀粉样蛋白- β(一个 β)纤维在初级神经元诱导c-Abl / p73 proapoptotic信号,而STI571药理c-Abl抑制剂,防止淀粉样 β端依赖毒性( 26]。c-Abl / p73 proapoptotic小脑通路也有针对性的C型尼曼氏病(NPC)老鼠 28]。尼曼C (NPC)是一种神经退行性疾病,其特征是intralysosomal胆固醇积累导致神经元的损失。药物抑制与STI571 c-Abl救援浦肯野神经元,减少一般细胞凋亡在小脑,改善神经症状,增加人大老鼠的生存( 29日]。证据表明,与p73 c-Abl绑定由活性氧诱导,NAC(氧化剂清除剂防治)治疗减少c-Abl / p73激活以及人大神经元的凋亡水平( 28]。

最近的发现表明一些c-Abl由葡萄糖代谢的影响可能通过p53介导的磷酸化。事实上,c-Abl参与高glucose-induced胚胎E12.5皮质神经祖细胞的细胞凋亡(npc)来自老鼠的大脑。再一次再一次,抑制c-Abl ST571减少细胞凋亡在npc通过阻止核蛋白质积累p53在应对高葡萄糖 30.]。此外,政府的活性氧拾荒者损害c-Abl和p53的积累导致npc细胞凋亡减少。在人类神经母细胞瘤(SH-SY5Y)细胞,细胞周期蛋白依赖性激酶c-Abl目标5 (Cdk5)酪氨酸残基Y15在过氧化氢氧化应激反应。反过来,Cdk5可以调节p53和p53的活动水平。因此,c-Abl和Cdk5合作协调p53转录激活导致神经元死亡( 31日]。最近的一项研究也表明,高血糖诱导npc由PKC介导的细胞凋亡 δ (蛋白激酶C-delta)依赖机制( 32]。酪氨酸的磷酸化PKC δ 由c-Abl易位的PKC很重要 δ abl复杂从细胞质到细胞核。Downregulation PKC的 δ (或c-Abl)或抑制c-Abl STI571可降低这种易位,损害p53积累在npc的核心 32]。

氧化还原平衡显然是一个主要的特征的帕金森病(PD)患者的大脑。证据来源于后期研究表明脂类物质的氧化,增加蛋白质和DNA,在谷胱甘肽浓度下降严重,SOD2的积累(见[ 33)和引用)。氧化DNA损伤发生在更高的程度上在帕金森病个体相比同年龄组( 34]。帕金森患者的大脑也在丰富autophagosome-like结构让人想起自噬的压力。有趣的是,帕金森病的遗传形式与功能丧失相关的突变基因编码的蛋白质目标线粒体和调节自噬,包括E3泛素连接酶帕金(见[ 33)和引用)。c-Abl磷酸化帕金Y143和抑制帕金在E3泛素连接酶的活动和它的保护功能。相反,sti - 571治疗预防帕金的磷酸化,维持它在催化地活跃状态。有趣的是,sti - 571的保护作用不是parkin-deficient细胞中观察到。条件敲除的c-Abl也阻止了磷酸化的帕金,积累的基质,并导致神经毒性1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine注射(MPTP药物)中毒 35]。短暂,sti - 571阻止酪氨酸磷酸化ofparkinand恢复其E3连接酶活性和cytoprotective功能 在体外和 在活的有机体内。令人信服的证据表明,酪氨酸磷酸化ofparkinby c-Ablis主要转译后的修改导致的损失parkinfunction偶发性帕金森氏病和疾病进展( 36]。此外,选择性抑制c-Abloffers新的治疗策略阻止帕金森病进展( 35, 36]。另一个层面的c-Abl-dependent-regulation对芸芸众生的激活PKC δ 。在细胞培养中PD模型,氧化应激激活PKC δ 通过caspase-3-dependent蛋白水解乳沟诱导凋亡细胞死亡( 37, 38]。有趣的是蛋白水解的PKC激活 δ 监管是通过磷酸化的酪氨酸残基( 39]。关于功能之间的交互PKC的证据 δ 和c-Abl提供后氧化应激反应( 14]。c-Abl磷酸化PKC δ 酪氨酸311,这一修改导致过氧化氢的凋亡效应( 40]。另一方面,ST571可以阻止PKC δ 激活保护细胞免受细胞凋亡( 41]。此外,肖等人认为c-Abl小说上游激活的蛋白激酶MST1(哺乳动物Ste-20像kinase1)中扮演着重要的角色在oxidative-stress-induced神经细胞死亡。在磷酸化的MST1 Y433 c-Abl,作者展示了激活FOXO3,最终导致神经细胞死亡。后者机制是抑制通过STI571或c-Abl击倒( 42]。

简而言之,这个证据强调c-Abl之间的接口信号的生理相关性和氧化还原状态,代谢调节和DNA损伤反应介导的转录因子,如FOXO-3或p53家族的成员。

每个信号转导路径的动态似乎是由一组小的循环c-Abl-mediated监管电路,根据他们的亚细胞定位和响应时间可能会导致神经元死亡(图 1)。值得注意的是,失活的c-Abl STI571可有保护作用,能减少神经元的损失。

这个数字说明了c-Abl参与许多细胞应激通路。氧化应激、高血糖和DNA损伤反应诱导c-Abl激活。在人类神经母细胞瘤(SH-SY5Y细胞)、p73 c-Abl目标,促进神经元死亡对过氧化氢的反应。此外,c-Abl也可以phophorylate Cdk5和配合Cdk5可以调解p53激活,促进神经元死亡。高血糖诱导细胞凋亡的npc的易位PKC介导的 δ abl复杂细胞核。这种易位对p53激活导致神经元死亡的影响。氧化DNA损伤在帕金森症与c-Abl活动增加有关。c-Abl调节酪氨酸磷酸化帕金,抑制帕金在E3泛素连接酶的活动。

 4所示。自噬、线粒体和氧化应激:相声c-Abl信号

蛋白质聚合和细胞器功能障碍是许多晚发性神经退行性疾病特有的特征。线粒体损伤和功能障碍的确是与神经退化在各种动物模型( 33]。清除错误折叠的蛋白质和受损的细胞器可能被视为一种有效的恢复策略强调神经细胞( 43]。自噬是一个lysosome-dependent通路参与蛋白质和细胞内细胞器的营业额。越来越明显,一定程度的诱导自噬可能发挥神经保护作用,而其不恰当的或有缺陷的激活可能会导致神经细胞丧失在大多数神经退行性疾病( 44]。异常自噬小体经常观察选择性折磨的神经细胞群中常见的神经退行性疾病,如阿尔茨海默病、帕金森氏症、亨廷顿氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症。然而,自噬小体的积累是否具有保护作用或者导致神经细胞死亡仍然是一个有争议的问题( 44, 45]。尽管这种不确定性,自噬的准确滴定应该支持神经反应。特别是,如果它是严格调制通过一个高效的复杂的自噬机制采取协调一致的行动。活性氧可以诱导自噬 46]。此外,抑制、消耗或淘汰赛c-Abl家族激酶,c-Abl和参数,导致一个戏剧性的减少细胞内溶酶体糖苷酶的活动alpha-galactosidase, alpha-mannosidase和神经氨酸酶。抑制c-Abl激酶也减少了处理的前体形式组织蛋白酶D和组织蛋白酶L成熟,溶酶体形式,导致受损周转率长寿胞质蛋白和积累的自噬体( 46, 47]。所有这些发现说明了积极作用c-Abl激酶的调节自噬与重要意义疗法( 46]。

总之,许多观测表明,c-Abl活动增加人类神经退行性疾病(老年痴呆症、帕金森和tauopathies)。然而,c-Abl符合级联事件的潜在神经退行性疾病仍然仍然难以捉摸。一个可信的场景暗示c-Abl在多个相互关联的参与途径最终充当仲裁者神经元生存和死亡的决定,很可能玩自噬,代谢调节和DNA损伤信号响应。在成年小鼠模型中,异常c-Abl前脑神经元激活导致神经退化和神经炎症,从而暗示c-Abl作为一个可能的目标治疗治疗( 21]。一些报告表明,基于其亚细胞定位c-Abl扮演不同的角色。是一定的成就/具体所需的c-Abl relocalization神经疾病的发展?胞质之间的相互作用,核和线粒体的本地化c-Abl氧化压力诱导细胞凋亡的一个重要方面。在音乐会,c-Abl催化结果严格相关的亚细胞定位。TTK,也称为PYT (Phosphotyrosine选苏氨酸激酶),人类的相同器官MSP1(单极纺锤体1),调节核目标通过14-3-3-coupled c-Abl磷酸化的网站。Nihira等人证明TTK-dependent磷酸化的c-Abl Y735细胞质封存/需要本地化的激酶。TTK / Msp1缺乏提高oxidative-stress-induced凋亡而支持核c-Abl[积累 48]。

c-Abl硝唑与内质网(ER)相关蛋白grp78 [ 49]。亚细胞分离的研究表明,超过20%的c-Abl检测ER。ER应激诱导的钙离子载体A23187, brefeldin,或衣霉素与易位ER-associated c-Abl分数线粒体。与针对c-Abl线粒体,细胞色素c的释放在响应通过c-Abl-dependent ER应激机制。ER-stress-induced c-Abl-deficient细胞,细胞凋亡是减毒因此暗示c-Abl参与线粒体信号从ER ( 49]。Kumar等人表示,在氧化应激反应,胞质c-Abl移动到线粒体,它介导的线粒体功能障碍和细胞死亡。此外,针对c-Abl线粒体也依赖激活PKC δ 和依赖c-Abl催化活性。在过氧化氢反应,药物抑制c-Abl STI571减少c-Abl针对线粒体和变弱的线粒体功能障碍和细胞死亡 50, 51]。Downregulation c-Abl或PKC δ 受损的PARP乳沟,这表明PKC δ 和c-Abl可以通过线粒体途径诱导细胞凋亡在缺乏p53、p73, FAS基因毒性压力( 52]。

综合所有这些观察结果表明,c-Abl激活可以发挥积极作用的内在动力和外在的凋亡信号通路。

 5。视角

信号网络是由多个层相互作用的蛋白质。大多数细胞的激活信号电路是由反馈控制调制的,和疾病的条件往往是由反馈控制的损失造成的。全面了解设计所需的信号网络的复杂性没有诱导疗法是有效的不相干的后果( 53]。在神经退行性疾病中,时间和空间的组织信号复合物可以导致神经系统故障结束损失。编译上面的证据表明,c-Abl激活可以充当仲裁者的神经元细胞在不同压力条件下的命运。亚细胞定位c-Abl可以发挥重要作用调节信号网络的激活和组装。药物抑制催化活性可以防止针对c-Abl线粒体和随之而来的程序性细胞死亡。在细胞核,c-Abl信号调节oxidative-stress-induced转录导致神经元死亡。在这个场景中,一个新的治疗退行性神经系统疾病的策略可能是基于可能重新连接网络描述病理状态,通过恢复一个反馈控制 通过抑制c-Abl信号。几种类型的高选择性抑制剂设计目标c-Abl激酶通过不同的机制( 54, 55]。变构抑制剂抑制催化活性的绑定到一个站点的激酶活性。变构绑定绑定并不妨碍三磷酸腺苷竞争性抑制因子如STI571。实验数据提供的证据表明,这两种类型的抑制剂可以协同工作,从而抑制bcr - abl的异常激活 55, 56]。不足或过度抑制剂剂量不仅可能是无用的,但可能也有不利影响。此外,针对c-Abl不同细胞隔间与催化域构象。最近的一份报告表明,绑定的STI571催化域可以恢复核进口bcr - abl基因突变,这表明auto-inhibited构象需要c-Abl核易位( 57]。GNF-2,有趣的是,一个变构抑制剂诱导的易位myristoylated c-Abl内质网,竞争的分子内接触NH2-terminal豆蔻酸盐为绑定c-Abl激酶myristate-binding口袋( 58]。现在的首要任务是识别有效的联合疗法c-Abl激酶的天然构象,允许适当的调节回路的复活在神经元。如前所述,管理活性氧拾荒者阻止c-Abl和p53的积累导致的npc细胞凋亡的减少。符合这个,用姜黄素治疗,抗氧化的催化剂Nfr2 [ 59途径可以改善神经症状和C型尼曼氏病小鼠的生存 60]。这表明可能开发联合靶向治疗的抗氧化剂与c-Abl激酶抑制剂( 42]。尽管技术障碍,重新布线的细胞信号网络 通过抑制单个节点,如c-Abl,可能是一种有效的治疗策略。

 缩写 c-Abl:

Abelson酪氨酸激酶

 ROS:

活性氧

 谷胱甘肽:

谷胱甘肽

 GSSH:

谷胱甘肽二硫化物

 SOD:

超氧化物歧化酶

 插件可以:

抗氧化蛋白

 GPx:

氧化物酶

 DDR:

DNA损伤反应

 ATM机:

共济失调毛细血管扩张突变

 DNAPKcs:

依赖dna的蛋白激酶催化亚基

 ATR:

Rad-3相关

 参数:

c-Abl-related基因

 它:

Granulovacuolar变性

 广告:

阿尔茨海默病

 NTFs:

神经原纤维缠结

 一个 β:

淀粉样蛋白- β原纤维

 STI571:

甲磺酸伊马替尼

 全国人大:

C型尼曼氏病

 南京:

防治作用

 npc:

E12.5皮质神经祖细胞

 Cdk5:

细胞周期蛋白依赖性激酶5

 PKC δ :

蛋白激酶C-delta

 帕金森病:

帕金森病

 MPTP:

6-tetrahydropyridine 1-methyl-4-phenyl-1 2 3

 MST1:

哺乳动物Ste20-like kinase1

 FOXO3:

Forkhead盒O3

 TTK / PYT / Msp1:

(Phosphotyrosine-Picked苏氨酸激酶),人类的相同器官MSP1(单极纺锤体1)

 呃:

内质网

 PARP:

保利(ADP-ribose)聚合酶

 bcr - abl:

致癌融合蛋白(断点集群区域)。

 确认

作者感谢乔治•Mazzeo支持。他们承认支持现Gonfloni和g . Cesareni和电视节目从g . m . Diederich Cesareni研究支持的实验室“矫揉造作的癌症等唱,”“生物科学”卢森堡协会,“即使Haerz冷杉kriibskrank Kanner”协会“行动狮子Vaincre le癌症”协会和Televie卢森堡。

 墨菲 m P。 线粒体产生活性氧如何 生物化学杂志 2009年 417年 1 1 13 2 - s2.0 - 58249093939 10.1042 / BJ20081386 弗拉格 c·G。 Shigenaga m·K。 公园 j·W。 Degan P。 埃姆斯 b . N。 期间DNA氧化损伤衰老:8-hydroxy-2脱氧鸟苷在大鼠器官DNA和尿液 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 1990年 87年 12 4533年 4537年 2 - s2.0 - 0025373259 10.1073 / pnas.87.12.4533 妮基 E。 脂质过氧化作用:生理水平和双重生物效应 自由基生物学和医学 2009年 47 5 469年 484年 2 - s2.0 - 67650729358 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.05.032 Ugarte N。 Petropoulos 我。 Friguet B。 线粒体蛋白质氧化降解和修复衰老和氧化应激 抗氧化剂和氧化还原信号 2010年 13 4 539年 549年 2 - s2.0 - 77954490419 10.1089 / ars.2009.2998 Flohe l Toppo 年代。 触屏技术 G。 Ursini F。 硫醇的比较过氧化物酶机制 抗氧化剂和氧化还原信号 2011年 15 3 763年 780年 2 - s2.0 - 79959338971 10.1089 / ars.2010.3397 余 b P。 细胞防御活性氧造成的损失 生理上的评论 1994年 74年 1 139年 162年 2 - s2.0 - 0010471495 Vurusaner B。 波里 G。 Basaga H。 肿瘤抑制基因和ROS:复杂网络的交互 自由基生物学和医学 2012年 52 7 18 马丁代尔 j·L。 霍尔布鲁克 n . J。 细胞氧化应激反应:信号自杀和生存 细胞生理学杂志 2002年 192年 1 1 15 2 - s2.0 - 0036260697 10.1002 / jcp.10119 沟 年代。 Paull T . T。 ATM蛋白激酶和细胞氧化还原信号:在DNA损伤反应 生化科学趋势 2012年 37 15 22 程ydF4y2Ba b P。 李 M。 Asaithamby 一个。 新见解的角色自动取款机和DNA-PKcs细胞氧化应激反应 癌症的信。在新闻 Maiani E。 Diederich M。 Gonfloni 年代。 DNA损伤反应:新兴的角色c-Abl监管开关? 生化药理学 2011年 82年 1269年 1276年 2 - s2.0 - 79960687953 10.1016 / j.bcp.2011.07.001 伊玛目 美国Z。 激起了 f·E。 程 w·H。 Saxena s P。 Stevnsner T。 Kufe D。 波尔 诉。 安乐乡综合症蛋白B与由c-Abl酪氨酸激酶磷酸化 核酸的研究 2007年 35 15 4941年 4951年 2 - s2.0 - 34548570178 10.1093 / nar / gkm386 D 'Autreaux B。 托莱达诺 m B。 ROS作为信号分子:ROS体内平衡机制,产生特异性 自然评论分子细胞生物学 2007年 8 10 813年 824年 2 - s2.0 - 34648813720 10.1038 / nrm2256 太阳 X。 吴 F。 达塔 R。 Kharbanda 年代。 Kufe D。 相互作用蛋白激酶C δ和c-Abl酪氨酸激酶在细胞氧化应激反应 《生物化学》杂志上 2000年 275年 11 7470年 7473年 2 - s2.0 - 0034677930 10.1074 / jbc.275.11.7470 曹 C。 任 X。 Kharbanda 年代。 Koleske 一个。 普拉萨德 k . v . S。 Kufe D。 凋亡的ARG酪氨酸激酶与Siva-1应对氧化应激 《生物化学》杂志上 2001年 276年 15 11465年 11468年 2 - s2.0 - 0035853788 10.1074 / jbc.C100050200 曹 C。 愣 Y。 刘 X。 易 Y。 李 P。 Kufe D。 过氧化氢酶是由泛素化和变幻虫的退化。Arg c-Abl和酪氨酸激酶的作用 生物化学 2003年 42 35 10348年 10353年 2 - s2.0 - 0042819604 10.1021 / bi035023f 李 B。 王 X。 拉希德 N。 胡 Y。 自夸 年代。 石井 T。 中山 K。 中山 k . I。 高尔夫球 s P。 不同的角色c-Abl和Atm在氧化应激反应是由蛋白激酶C δ 基因和发展 2004年 18 15 1824年 1837年 2 - s2.0 - 3543084994 10.1101 / gad.1223504 温 s T。 范Etten r。 PAG基因产物,应激蛋白具有抗氧化特性,是一种Abl SH3-binding蛋白质和生理c-Abl酪氨酸激酶活性的抑制剂 基因和发展 1997年 11 19 2456年 2467年 2 - s2.0 - 0030803669 曹 C。 愣 Y。 黄 W。 刘 X。 Kufe D。 谷胱甘肽过氧化物酶1是由c-Abl Arg酪氨酸激酶 《生物化学》杂志上 2003年 278年 41 39609年 39614年 2 - s2.0 - 0141994844 10.1074 / jbc.M305770200 Leonberg 答:K。 柴 y . C。 半胱氨酸残基的功能角色c-Abl激酶活性 分子和细胞生物化学 2007年 304年 1 - 2 207年 212年 2 - s2.0 - 34648837103 10.1007 / s11010 - 007 - 9501 - y Schlatterer s D。 加拿大 m·A。 Acker c . M。 戴维斯 P。 神经元c-Abl过度会导致神经元和神经炎症小鼠前脑损失 阿尔茨海默氏症期刊》上 2011年 25 1 119年 133年 2 - s2.0 - 79959660090 10.3233 / jad - 2011 - 102025 吉田 K。 山口那津男 T。 写到 T。 Kufe D。 杨爱瑾 Y。 物14-3-3蛋白的磷酸化调节核靶向凋亡的c-Abl应对DNA损伤 自然细胞生物学 2005年 7 3 278年 285年 2 - s2.0 - 14744301343 10.1038 / ncb1228 京 Z。 Caltagarone J。 加油车 R。 改变c-Abl的亚细胞分布在阿尔茨海默氏症 阿尔茨海默氏症期刊》上 2009年 17 2 409年 422年 2 - s2.0 - 67849130954 10.3233 / jad - 2009 - 1062 加拿大 m·A。 Acker c . M。 戴维斯 P。 τ磷酸化酪氨酸394在阿尔茨海默病缠结,可以abl-related激酶的产物,参数 阿尔茨海默氏症期刊》上 2010年 19 2 721年 733年 2 - s2.0 - 77049126656 10.3233 / jad - 2010 - 1271 Derkinderen P。 尺度 t·m·E。 悬挂器 d . P。 梁 k . Y。 拜尔 h·L。 病房 m·A。 楞次 C。 价格 C。 鸟 i . N。 佩拉 T。 凯莉 年代。 威廉姆森 R。 高贵的 W。 范Etten r。 勒罗伊 K。 布里 j . P。 雷诺兹 c . H。 安德顿侦探 b . H。 394年酪氨酸磷酸化在阿尔茨海默氏症成对螺旋灯丝τ和胎儿τ与c-Abl候选人酪氨酸激酶 神经科学杂志》上 2005年 25 28 6584年 6593年 2 - s2.0 - 22244475384 10.1523 / jneurosci.1487 - 05.2005 阿尔瓦雷斯 a。R。 桑多瓦尔市 p C。 忠实的 n R。 卡斯特罗 p U。 Kosik k . S。 激活的神经元c-Abl淀粉样蛋白-酪氨酸激酶 β肽和活性氧 疾病的神经生物学 2004年 17 2 326年 336年 2 - s2.0 - 5144229253 10.1016 / j.nbd.2004.06.007 Cancino g . I。 托莱多 e . M。 忠实的 n R。 埃尔南德斯 d E。 Yevenes l F。 Inestrosa n . C。 阿尔瓦雷斯 a。R。 STI571可防止细胞凋亡、τ磷酸化和行为障碍引起阿尔茨海默氏症 β淀粉样蛋白沉积 大脑 2008年 131年 9 2425年 2442年 2 - s2.0 - 50849116386 10.1093 /大脑/ awn125 克莱因 一个。 Maldonado C。 巴尔加斯 l . M。 冈萨雷斯 M。 多 F。 佩雷斯德阿尔塞 K。 穆尼奥斯 f·J。 Hetz C。 阿尔瓦雷斯 a。R。 Zanlungo 年代。 氧化应激激活c-Abl / p73 proapoptotic通路尼曼C神经元 疾病的神经生物学 2011年 41 1 209年 218年 2 - s2.0 - 78349306067 10.1016 / j.nbd.2010.09.008 阿尔瓦雷斯 a。R。 克莱因 一个。 卡斯特罗 J。 Cancino g . I。 朋友 J。 Mosqueira M。 巴尔加斯 l . M。 Yevenes l F。 布朗 f . C。 Zanlungo 年代。 伊马替尼治疗小脑块细胞凋亡,改善神经症状的C型尼曼氏病疾病的小鼠模型 美国实验生物学学会联合会杂志 2008年 22 10 3617年 3627年 2 - s2.0 - 54049085754 10.1096 / fj.07 - 102715 贾 d . Y。 杜 z H。 刘 s M。 刘 h·J。 王 f·W。 凌 大肠。 刘 K。 郝 a·J。 高glucose-induced c-Abl参与细胞凋亡在胚胎E12.5从小鼠大脑皮层神经祖细胞 神经化学杂志 2008年 106年 4 1720年 1730年 2 - s2.0 - 48749097000 10.1111 / j.1471-4159.2008.05533.x 李 j . H。 宋 m·W。 金 W。 尹 h . C。 金 k . T。 合作的角色c-Abl和Cdk5 p53在氧化应激反应的调节 《生物化学》杂志上 2008年 283年 28 19826年 19835年 2 - s2.0 - 50349083183 10.1074 / jbc.M706201200 刘 年代。 元 Q。 赵 年代。 王 J。 郭 Y。 王 F。 张 Y。 刘 Q。 张 年代。 凌 大肠。 郝 一个。 高葡萄糖在胚胎神经祖细胞凋亡途径涉及蛋白质PKC δ 细胞信号 2011年 23 8 1366年 1374年 2 - s2.0 - 79955862104 10.1016 / j.cellsig.2011.03.019 李 h·P。 Pancholi N。 埃斯波西托 l Previll l。 王 X。 朱 X。 早期诱导的氧化应激的阿尔茨海默病小鼠模型减少线粒体超氧化物歧化酶活性 《公共科学图书馆•综合》 2012年 7 e28033 阿拉姆 z。 詹纳 一个。 丹尼尔 s E。 李 a·J。 凯恩斯 N。 马斯登 c, D。 詹纳 P。 哈利维尔 B。 帕金森脑氧化DNA损伤:一个明显的选择性增加8-hydroxyguanine在黑质水平 神经化学杂志 1997年 69年 3 1196年 1203年 2 - s2.0 - 0030878073 Ko h·S。 李 Y。 胫骨 j . H。 Karuppagounder 美国年代。 Gadad b S。 Koleske a·J。 Pletnikova O。 Troncoso j . C。 道森 诉L。 道森 t M。 c-Abl蛋白质磷酸化的酪氨酸激酶抑制帕金的泛素化和保护功能 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2010年 107年 38 16691年 16696年 2 - s2.0 - 78049275348 10.1073 / pnas.1006083107 伊玛目 美国Z。 周 Q。 山本 一个。 瓦伦特 a·J。 阿里 美国F。 贝恩 M。 罗伯茨 j·L。 卡利 p . J。 克拉克 r。 李 年代。 小说通过c-Abl-mediated酪氨酸磷酸化帕金调节功能:对帕金森病的影响 神经科学杂志》上 2011年 31日 1 157年 163年 2 - s2.0 - 78650881155 10.1523 / jneurosci.1833 - 10.2011 Kanthasamy a·G。 北泽俊美 M。 科尔在 年代。 杨 Y。 Lahiri d·K。 Anantharam V。 Kanthasamy 一个。 蛋白水解proapoptotic激酶PKC激活 δ是由过度的bcl - 2:对氧化应激和环境因素的影响在帕金森病 纽约科学院上 2003年 1010年 683年 686年 2 - s2.0 - 1342305460 10.1196 / annals.1299.125 科尔在 年代。 Kanthasamy 一个。 北泽俊美 M。 Anantharam V。 Kanthasamy a·G。 Caspase-3依赖性蛋白水解蛋白激酶C的激活 δ全身的协调和调节1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP +)多巴胺能细胞的凋亡细胞死亡:与氧化应激在多巴胺能变性 欧洲神经科学杂志》上 2003年 18 6 1387年 1401年 2 - s2.0 - 0141705340 10.1046 / j.1460-9568.2003.02864.x 布罗迪 C。 布隆伯格 p . M。 调控细胞凋亡的蛋白激酶c δ 细胞凋亡 2003年 8 1 19 27 2 - s2.0 - 0037246123 10.1023 /:1021640817208 陆 W。 李 h·K。 香 C。 福克斯的书 年代。 布罗迪 C。 半胱天冬酶的磷酸化酪氨酸332是必要3-dependent PKC的乳沟 δ和细胞凋亡的调控 细胞信号 2007年 19 10 2165年 2173年 2 - s2.0 - 34548425994 10.1016 / j.cellsig.2007.06.015 El贾玛利 一个。 瓦伦特 a·J。 克拉克 r。 吞噬细胞NADPH氧化酶的监管通过Ca过氧化氢2 +/ c-Abl信号通路 自由基生物学和医学 2010年 48 6 798年 810年 2 - s2.0 - 76049127091 10.1016 / j.freeradbiomed.2009.12.018 肖 l 程ydF4y2Ba D。 胡 P。 吴 J。 刘 W。 赵 Y。 曹 M。 方 Y。 Bi W。 郑 Z。 任 J。 霁 G。 王 Y。 元 Z。 c-Abl-MST1信号通路介导氧化压力引起的神经细胞死亡 神经科学杂志》上 2011年 31日 26 9611年 9619年 2 - s2.0 - 79959960788 10.1523 / jneurosci.0035 - 11.2011 巴纳吉 K。 Sinha M。 范教授 c . L . L。 Jana 年代。 钱德 D。 Cappai R。 Chakrabarti 年代。 α-核蛋白诱导膜去极化和磷酸化产能损失的孤立的老鼠大脑线粒体:帕金森病的影响 2月的信 2010年 584年 8 1571年 1576年 2 - s2.0 - 77951290337 10.1016 / j.febslet.2010.03.012 黄 E。 Cuervo博士 a . M。 自噬在神经退行性疾病了 自然神经科学 2010年 13 7 805年 811年 2 - s2.0 - 77954116814 10.1038 / nn.2575 首歌 即U。 金 y D。 赵 h·J。 钟 s W。 钟 y。 FP-CIT宠物比较的多巴胺能神经元损失差异特发性帕金森病痴呆和无痴呆 阿尔茨海默病及相关疾病。在新闻 Yogalingam G。 发展起来 a . M。 Abl激酶调节自噬通过促进交易和溶酶体的功能组件 《生物化学》杂志上 2008年 283年 51 35941年 35953年 2 - s2.0 - 58149097087 10.1074 / jbc.M804543200 Ertmer 一个。 休伯 V。 Gilch 年代。 Yoshimori T。 Erfle V。 Duyster J。 elsas h·P。 Schazl h . M。 抗癌药物伊马替尼诱导细胞自噬 白血病 2007年 21 5 936年 942年 2 - s2.0 - 34247646062 10.1038 / sj.leu.2404606 Nihira K。 Taira N。 杨爱瑾 Y。 吉田 K。 TTK / Mps1控制核目标的c-Abl 14-3-3-coupled磷酸化对氧化应激的反应 致癌基因 2008年 27 58 7285年 7295年 2 - s2.0 - 57649138760 10.1038 / onc.2008.334 伊藤 Y。 Pandey P。 Mishra N。 库马尔 年代。 Narula N。 Kharbanda 年代。 Saxena 年代。 Kufe D。 针对c-Abl酪氨酸激酶的线粒体在内质网应激细胞凋亡 分子和细胞生物学 2001年 21 18 6233年 6242年 2 - s2.0 - 0035726625 10.1128 / mcb.21.18.6233 - 6242.2001 库马尔 年代。 Bharti 一个。 Mishra n . C。 蕾娜 D。 Kharbanda 年代。 Saxena 年代。 Kufe D。 针对c-Abl酪氨酸激酶的坏死细胞死亡反应线粒体的氧化压力 《生物化学》杂志上 2001年 276年 20. 17281年 17285年 2 - s2.0 - 0035907396 10.1074 / jbc.M101414200 库马尔 年代。 Mishra N。 蕾娜 D。 Saxena 年代。 Kufe D。 废除的细胞死亡反应c-Abl酪氨酸激酶抑制剂STI571氧化应激 分子药理学 2003年 63年 2 276年 282年 2 - s2.0 - 0037309894 10.1124 / mol.63.2.276 Lasfer M。 Davenne l Vadrot N。 失读症 C。 Sadji-Ouatas Z。 Bringuier 答:F。 Feldmann G。 Pessayre D。 Reyl-Desmars F。 蛋白激酶PKC三角洲和c-Abl需要线粒体凋亡诱导的基因毒性压力没有p53、p73和Fas受体 2月的信 2006年 580年 11 2547年 2552年 2 - s2.0 - 33646480748 10.1016 / j.febslet.2006.03.089 Gioeli D。 细胞信号网络的动态;对靶向治疗 靶向治疗耐药机制 2011年 克利夫顿,新泽西,美国 胡玛纳 33 53 艾德里安 f·J。 丁 Q。 Sim卡 T。 Velentza 一个。 斯隆管理学院 C。 刘 Y。 张 G。 户珥 W。 丁 年代。 万利 P。 Mestan J。 Fabbro D。 灰色的 n S。 变构抑制剂Bcr-abl-dependent细胞增殖 化学生物学性质 2006年 2 2 95年 102年 2 - s2.0 - 33644889108 10.1038 / nchembio760 张 J。 艾德里安 f·J。 杨克 W。 Cowan-Jacob s W。 李 a·G。 Iacob r·E。 Sim卡 T。 权力 J。 迪克斯 C。 太阳 F。 郭 g·R。 丁 Q。 Okram B。 崔 Y。 Wojciechowski 一个。 邓 X。 刘 G。 Fendrich G。 施特劳斯 一个。 Vajpai N。 Grzesiek 年代。 Tuntland T。 刘 Y。 Bursulaya B。 阿扎姆 M。 万利 p W。 企业 j . R。 戴利 g . Q。 Warmuth M。 灰色的 n S。 针对bcr - abl结合与ATP-binding-site变构抑制剂 自然 2010年 463年 7280年 501年 506年 2 - s2.0 - 75749146563 10.1038 / nature08675 Iacob r·E。 张 J。 灰色的 n S。 企业 j . R。 变构之间的交互的豆蔻酸盐和ATP-site Abl激酶 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 1 2 - s2.0 - 79251582163 10.1371 / journal.pone.0015929 e15929 猎物 M。 Vigneri P。 王 J . y . J。 激酶域自身磷酸化和f -肌动蛋白绑定域之间的相互作用调节伊马替尼和核进口bcr - abl的敏感性 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 2 2 - s2.0 - 79951817472 10.1371 / journal.pone.0017020 e17020 崔 Y。 Seeliger m·A。 Panjarian 美国B。 金 H。 邓 X。 Sim卡 T。 沙发上 B。 Koleske a·J。 Smithgall t E。 灰色的 n S。 N-myristoylated c-Abl酪氨酸激酶本地化的内质网绑定的变构抑制剂 《生物化学》杂志上 2009年 284年 42 29005年 29014年 2 - s2.0 - 70350365399 10.1074 / jbc.M109.026633 Balogun E。 霍克 M。 龚 P。 基林 E。 绿色 c·J。 Foresti R。 阿拉姆 J。 Motterlini R。 姜黄素激活血红素oxygenase-1 Nrf2基因通过调节和antioxidant-responsive元素 生物化学杂志 2003年 371年 3 887年 895年 2 - s2.0 - 0037569694 10.1042 / BJ20021619 Lloyd-Evans E。 摩根 a·J。 他 X。 史密斯 d . A。 Elliot-Smith E。 Sillence d . J。 丘吉尔 g . C。 Schuchman e . H。 Galione 一个。 普拉特 f·M。 尼曼氏疾病类型C1鞘氨醇存储疾病导致溶酶体钙的放松管制 自然医学 2008年 14 11 1247年 1255年 2 - s2.0 - 55549134611 10.1038 / nm.1876