通过半胱氨酸氧化还原蛋白质功能的监管S-Nitrosylation及其与神经退行性疾病之间的关系

文摘

使人衰弱的神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD),可以归因于神经细胞损伤在特定的大脑区域。这些疾病的一个重要标志是发生氧化和nitrosative强调通过增加生产过剩的高活性自由基活性氧(ROS)和活性氮物种(RNS)的方法。这些分子通常被细胞抗氧化系统。在生理条件下,ROS / RNS存在低水平,协调几个神经营养和神经保护信号通路。相比之下,在病理条件下,有一个明显增加活性氧/ RNS代,损害神经系统正常功能。一氧化氮(NO)就是这样的一个分子功能作为一个信号代理在生理条件下但原因nitrosative压力在病理条件下由于其增强的生产。根据我们组和他的同事首次报道,毒性不可以部分归因于硫醇S-nitrosylation,半胱氨酸残基的转译后的修改特定的蛋白质。在这里,我们回顾一些报告出现在过去的十年中显示S-nitrosylation越来越多的蛋白质妥协的重要的细胞功能,包括线粒体动力学,内质网(ER)蛋白质折叠,信号转导,从而促进突触损伤,细胞死亡和神经退化。

1。介绍

一种微妙的平衡在细胞内氧化还原状态的存在,在很大程度上是因为生产ROS / RNS解毒和抗氧化系统。这种自我平衡的氧化还原平衡保持相对较低的ROS浓度/ RNS。在生理条件下,ROS / RNS可以激活特定信号通路所需不同的细胞功能,包括细胞生长和免疫反应(1]。然而,ROS增加/ RNS生产或抗氧化能力下降会导致扰动的氧化还原平衡,导致氧化/ nitrosative应力[2)(图1)。我们和其他人证明持续氧化/ nitrosative压力引出反击机制,包括转录的激活途径激活(i)内源性抗氧化阶段2酶(Keap1 / Nrf2级联)和(2)监护人重折叠错误折叠的蛋白质(一半的热休克蛋白/ HSF1级联)。这些转录通路可以直接激活ROS / RNS或亲电氧化反应生成的化合物(3- - - - - -6]。例如,Keap1的亲电试剂反应后,Nrf2 Keap1 / Nrf2分离复杂在细胞质中,把核启动第二阶段抗氧化基因的转录7- - - - - -9]。HSF1激活转录的热休克蛋白对抗蛋白质错误折叠由于压力(10,11]。如果氧化剂抵抗机制,包括激活Keap1 / Nrf2和一半/ HSF1途径,无法对抗活性氧/ RNS-related压力、细胞损伤和死亡随之而来(图1)。突触损失和神经细胞死亡由于过度氧化/ nitrosative压力广泛涉及神经退行性疾病,包括阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)。

ROS和RNS高活性分子或自由基。例如,自由基一氧化氮(NO)具有不成对电子的外π分子轨道。由于这种性质,ROS和RNS可以随意的与所有类反应生物大分子(如蛋白质、脂质、DNA)并导致细胞损伤(图1)。在本文中,我们将具体地址nitrosative应力的影响引发的任何物种形成蛋白质S-nitrosothiols反应。然而,值得注意的是,没有信号可能导致其他类型的转译后的修改,如蛋白质酪氨酸硝化和S-glutathionylation,以及与血红素的反应,例如,可溶性鸟苷酸环化酶激活形成cGMP [12]。

2。一氧化氮生产和信号

细胞生产的没有l精氨酸酶催化的一个家庭被称为没有合成酶(诺斯)。号家庭由内皮细胞NOS(以挪士),神经元NOS (nNOS)和诱导NOS(间接宾语)13),和三号亚型表达的哺乳动物大脑。例如,Ca^{2 +}端依赖nNOS催化生产的主要神经元,而Ca^{2 +}独立伊诺主要(但不仅限于)不参与生产内小胶质细胞和星形胶质细胞14]。

许多兴奋性突触包含N甲基-D-aspartate-type谷氨酸受体(NMDAR)运营渠道。激活这些渠道导致Ca^{2 +}涌入,引发不生产nNOS [15]。不可以在正常的生理条件下进行一系列的反应。例如,没有与可溶性鸟苷酸环化酶反应生成环磷鸟苷(cGMP) [16]。然后第二信使cGMP激活环鸟苷激酶(cGKs) [17,18]。一旦激活,cGKs可以使磷酸化各种生理基质神经元,从而控制各种重要的进程,包括突触传导和突触可塑性14,18)(图2)。一个更加突出的生理反应的转译后的修改不涉及S-nitrosylation或转让没有组织的一个关键半胱氨酸巯基调节蛋白质功能(19),在某种意义上类似于磷酸化酪氨酸、苏氨酸、丝氨酸残基。然而,在病理条件下,hyperactivation NMDARs(通常位于extrasynaptic或perisynaptic网站)造成巨大的Ca^{2 +}流入和生产过剩的19- - - - - -21]。Nitrosative由于没有生产过剩压力妥协细胞信号通过S-nitrosylation异常蛋白质酪氨酸硝化反应,可导致神经细胞损伤或死亡(12)(图2)。相比之下,应该注意的是,几个S-nitrosylated的蛋白质在生理条件下,例如,NMDAR本身和福音培养细胞生存22,23]。

3所示。蛋白质S-Nitrosylation

正如上面提到的,蛋白质S-nitrosylation是一个可逆的转译后的修改,一群没有共价连接到半胱氨酸硫醇基(或更恰当,硫醇盐离子,s⁻),形成一个S-nitroso导数(R-SNO)。因此,我们将S-nitrosylated SNO-proteins蛋白质。重要的是,并不是所有的半胱氨酸的蛋白质可以S-nitrosylated。半胱氨酸所包围的一个特定的氨基酸主题可能候选人这一修改。这种“SNO主题”的共识分组氨基酸,由亲核残留物(通常一个酸和碱),这可能会导致蛋白质三级甚至四级结构(24]。具体修改S-nitrosylation通常影响蛋白质活动(激活或抑制),因此调解没有信号通路(23,25,26]。蛋白质也可denitrosylated(尽管transnitrosylation也可能涉及)据报道,redox-sensitive酶如硫氧还蛋白(硫氧还蛋白)和S-nitroso-glutathione还原酶系统、蛋白二硫化物异构酶(PDI)和乙醇脱氢酶(ADH)第三类,现在被称为denitrosylases [27]。

4所示。影响蛋白质S-Nitrosylation神经退化

正如前面所讨论的,没有产生在正常生理条件但不引起nitrosative压力在低浓度。然而,在病理神经退行性情况下,没有生产高度增加,激活有害信号通路,很大程度上是因为S-nitrosylation异常的蛋白质。在本节中,我们将回顾一些蛋白质S-nitrosylation在神经退行性疾病的影响,包括AD和PD。

4.1。阿尔茨海默病

广告就是其中之一,如果不是最常见的形式的痴呆,导致进步的知识和社会能力下降,导致日常生活问题。广告是一种神经退行性疾病是有大量的细胞损伤和损失在大脑的各个部分,包括海马体和大脑皮层(28]。AD发病机制的一个重要的观察是突触赤字先于细胞死亡和关联与智力功能下降(29日,30.]。大多数广告情况下(> 95%)是零星的,这意味着大多数的广告开始不伴有明显的基因突变。因为广告主要发生在60岁以上老年人,年龄是疾病的诱发因素之一。衰老和疾病的一个重要假设老化的自由基理论,即生物体氧化损伤积累随着时间的推移,由于抗氧化系统和减少生产过剩的自由基31日,32]。与这一理论相一致的是,几项研究已经证明,广告表现出增强的大脑氧化/ nitrosative压力(33]。我们发现几个S-nitrosylated神经元生存的关键蛋白质和,在某些情况下,广告的进一步氧化,从而破坏蛋白质的正常活动,导致疾病发病机理,如下所述。

以下4.4.1。S-Nitrosylation蛋白质二硫化物异构酶(PDI)

一旦核糖体上合成的多肽,这些注定要分泌的内质网(ER)转移到适当的折叠和二硫键的形成。PDI的酶,促进正确的二硫键的形成通过一系列thiol-disulfide交换反应(34,35]。在缺乏适当的二硫键形成、蛋白质错误折叠和聚集,导致ER应激(36]。如果ER应激持续下去,就会导致细胞死亡(37]。几行ER应激的研究涉及一个角色AD病理生理学(38]。我们实验室发现PDI S-nitrosylated人类广告相比,控制大脑。S-nitrosylation PDI有助于进一步氧化的半胱氨酸残基sulfenic (soh) sulfinic (-₂H)和磺酸(-₃H)酸PDI衍生品。这些氧化还原修饰妥协PDI伴侣/蛋白质折叠功能,导致蛋白质错误折叠和ER应激(26]。这些结果强调nitrosative的角色压力和SNO-PDI在广告的神经细胞损伤和死亡。

4.1.2。S-Nitrosylation Dynamin相关蛋白1 (Drp1)

神经元,尤其是他们的突触连接,需要大量的能源由于其较高的代谢活动。线粒体是细胞的能量来源,产生这种能量的绝大多数。最近的报告表明,在一个有效的方式满足能源需求,线粒体动力学,包括核裂变和核聚变事件生成新的线粒体,必须仔细调节(39]。扰动线粒体动力学可以有有害的影响神经功能和生存40,41]。从我们的实验室的研究表明异常的S-nitrosylation Drp1(线粒体分裂所需的一种蛋白质)hyperactivates Drp1,,反过来,导致线粒体分裂大幅增加。我们证明了线粒体动力学改变由于S-nitrosylated Drp1 (SNO-Drp1)导致神经元突触损失和随后的神经细胞死亡。此外,SNO-Drp1水平显著增加在后期零星的人类相比,AD病人的大脑控制(42]。因此,这项研究清楚地牵连在AD病理生理学SNO-Drp1的病理生理作用。

4.1.3。Transnitrosylation Cdk5 Drp1

分子信号通路在细胞生理和功能。几个信号分子与AD病理生理学(43]。一个这样的分子是细胞周期蛋白依赖性激酶5 (Cdk5)的活动中已被证明是改变广告(44]。Cdk5在神经元不作为细胞周期的监管机构,但它施加控制神经元功能的各个方面,包括细胞生存,神经元迁移,树突棘密度,和突触可塑性45- - - - - -47]。在最近发表的一篇文章中,从我们的实验室,等人表明,Cdk5,除了作为一个激酶,也是nitrosylase,能够参与AD和PD S-nitrosylating其他目标。最初,我们发现可以S-nitrosylated Cdk5本身在一个β神经元和NMDAR-dependant方式由于没有受到这些侮辱(代25]。此外,我们表明,S-nitrosylation Cdk5导致激活和贡献β全身的树突棘的损失,减少突触,唯一的病理与临床痴呆关联广告。此外,SNO-Cdk5水平显著增加后期零星的AD病人的大脑相比,年龄匹配控制大脑。重要的是,SNO-Cdk5然后似乎导致突触失败作为一个内生nitrosylase Drp1,将没有集团从Cdk5 Drp1 SNO-Drp1形式。这个研究揭示角色的蛋白质S-nitrosylation Cdk5异常细胞信号和链接这nitrosylase活动神经损伤在广告25]。

4.1.4。S-Nitrosylation ApoE的

载脂蛋白E (ApoE)代表的一个主要风险因素轨迹晚发型阿尔茨海默病(48]。不同亚型的ApoE不同半胱氨酸残基,S-nitrosylation潜在的站点,我们观察到的许多年前。最近的一项研究表明,所有的载脂蛋白e亚型可以绑定nNOS ApoE2和ApoE3 S-nitrosylated状态中可以找到人类海马溶解产物(49]。S-Nitrosylation ApoE亚型的建议导致失去约束力低密度脂蛋白(LDL)受体。因此,S-nitrosylation ApoE可能影响脂质代谢,这是假定影响广告的发展。

上述研究强调的一些角色S-nitrosylated蛋白质和他们如何可以改变不同的细胞功能,包括线粒体动力学和突触丢失,蛋白质折叠,信号转导途径,和脂质代谢,从而影响广告(图的进展2)。除了这些途径,我们怀疑有更多途径由蛋白质S-nitrosylation AD病理生理学改变。

4.2。帕金森病

帕金森病是仅次于广告在神经退行性疾病的患病率。它会影响大约1%的65岁以上的人(50),特征是电动机测序痴呆的障碍,常常有一个组成部分。虽然有一些症状治疗患者患有帕金森病,目前没有成功的治疗,以防止恶化或恢复功能。帕金森病的组织病理学方面包括多巴胺神经元的损失,主要是在黑质致密部,常常同时出现的胞内夹杂物称为路易小体。路易小体主要分布在黑质,大脑皮层、基底前脑核和海马51,52]。尽管一些家族病例发现,超过95%的帕金森病病例报告为零星的,其中一些似乎与接触农业杀虫剂,除草剂,杀菌剂,重金属,或神经毒素53,54),尽管这仍然有争议的在某些圈子里流行病学信息。我们和其他人已经表明,这些环境因素诱发的几个潜在的有毒活性氧的生成/ RNS物种内神经细胞(55]。有趣的是,多巴胺神经元尤其容易受氧化/ nitrosative压力,也许部分原因是多巴胺的氧化性质。这些观察了零星的PD的假设情况下,通过改变氧化或nitrosative压力有助于PD发病机理PD-associated蛋白质的功能。在一些情况下,相同的遗传基因编码的产品例PD可能受到环境因素的影响模拟更罕见遗传的形式或增加易感性遗传表型的严重性,如下突出显示。

4.2.1。准备S-Nitrosylation的帕金

作为一个例子,帕金基因的突变是导致很多情况下的常染色体隐形少年帕金森症和一些罕见的成人PD (56- - - - - -59]。帕金基因编码一个目标在E3泛素连接酶许多蛋白质的蛋白酶体降解和也有神经保护作用透析相关凋亡事件(56,60]。帕金基因的突变导致的干扰parkin-mediated蛋白质泛素化(61年- - - - - -63年),导致潜在的神经毒性蛋白总量的积累帕金基质ubiquitin-proteasome系统降解通路的顺向功能障碍(61年,64年,65年]。有趣的是,最近的报告表明,独立于其ubiquitin-ligase角色,帕金还功能的转录抑制因子p53保护多巴胺神经元从透析相关的压力66年,67年]。

除了这些罕见的突变,几个环境毒素,引发氧化/ nitrosative压力被认为影响帕金酶活性的蛋白质。例如,某些杀虫剂、除草剂和杀真菌剂,产生活性氧和RNS和有关流行病学PD可以导致帕金溶解度变化,诱导其聚合和影响它的保护功能。帕金有多个半胱氨酸残基的环域和其他地方(66年,68年),没有形成SNO-parkin反应。这个妥协帕金S-nitrosylation反应的神经保护功能。我们这组报道,S-nitrosylation帕金最初E3连接酶活性增加,但额外的时间这个活动受到抑制。这种不正常的E3连接酶活动与异常蛋白质聚合类似路易小体,从而导致帕金森表型(68年]。此外,S-nitrosylation帕金也被发现我们组注射和其他鼠标MPTP药物PD模型,在人类的大脑路易身体疾病患者(精神的小黑裙)和PD (68年,69年]。这些发现支持我们的观点,通过S-nitrosylation透析相关蛋白质转译后的变化或其他氧化反应可能导致零星的PD的病因。

4.2.2。S-Nitrosylation的酶类

我们的团队和同事也证明S-nitrosylation另一种蛋白质,酶类2 (Prx2),可能与PD的发病机制。插件可以高度丰富家庭的抗氧化酶,减少细胞内过氧化物氧化还原反应(70年- - - - - -72年]。酶,在插件可以Prx2是最丰富的哺乳动物的大脑神经元。Prx2减少过氧化物的活性部位半胱氨酸残基H₂O,从而形成一个次磺酸(soh) Prx2的导数。随后,氧化Prx2半胱氨酸(s)可以形成一个分子间二硫键(s)与另一个Prx2分子,接受减少/再生回到自由巯基(sh)硫氧还蛋白(硫氧还蛋白),或被进一步氧化(称为hyperoxidation)产生sulfinic (-₂H)或磺酸(-₃H)酸衍生物。

在一些神经退行性疾病与氧化/ nitrosative压力,Prx2水平增加(73年,74年),这可能代表一个细胞的尝试,以抵消氧化/ nitrosative侮辱在神经退化。我们和其他人最近报道,Prx2活动可以调节在体外和细胞系统没有通过S-nitrosylation redox-active半胱氨酸残基,这将防止这种蛋白质与过氧化物的反应,从而防止Prx2的神经保护作用[75年,76年]。人类样本PD的大脑和PD的细胞模型,S-nitrosylation Prx2已经发现增加相比,控制样品(75年]。因为SNO-Prx2不能与过氧化氢反应,因为激活半胱氨酸已经nitrosylated,扰乱了正常的氧化还原循环消除活性氧,诱导氧化应激可以导致神经细胞死亡。

4.2.3。XIAP S-Nitrosylation变化

凋亡抑制蛋白(XIAP)也被发现是S-nitrosylated在一些神经退行性疾病,包括阿尔茨海默氏症,帕金森氏症,亨廷顿氏病(HD),由我们的实验室和其他。细胞凋亡抑制剂(iap)是一个家庭的蛋白质调节细胞生存通过绑定还镇压他们的催化活性77年,78年]。XIAP表达的最常见和最有效的内源性iap中半胱天冬酶抑制剂。XIAP有三个副本的杆状病毒IAP重复(出生)域和一个环域的C末端。生化和结构研究表明,BIR域授予anticaspase活动(79年),而环域可以作为一个E3泛素连接酶蛋白酶体系统(80年- - - - - -84年]。

最近的研究表明显著增加S-nitrosylated XIAP在细胞和动物模型的PD以及人类大脑样本PD,广告,和HD患者(85年,86年]。我们详细的实验发现,XIAP环域变化可以通过S-nitrosylation[没有反应85年),虽然很高,但nonphysiological浓度不也能导致S-nitrosylation BIR域(86年]。XIAP S-Nitrosylation变化在环域抑制其E3连接酶和抗凋亡的活动。此外,我们证明了最近S-nitrosylated还可以转移他们没有组织在这一过程被称为transnitrosylation XIAP。这个反应抑制XIAP在E3泛素连接酶还存在活动,从而有效地提高半胱天冬酶活性,从而促进proapoptotic信号(85年]。

4.2.4。S-Nitrosylation GAPDH的

所罗门斯奈德的小组已经表明,重要的代谢酶glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)可以S-nitrosylated SNO-GAPDH形式。SNO-GAPDH体现失去酶活性(87年]。更重要的是,S-nitrosylated GAPDH有效结合Siah1蛋白质,然后把原子核。在细胞核中,这种蛋白质复杂激活几个核的蛋白质,泛素化,从而降解包括核受体辅阻遏物(N-COR);这个过程会导致细胞死亡(87年]。这些研究表明S-nitrosylation GAPDH,一方面,妥协其代谢酶活性,但是,另一方面,结合Siah1,形成一个重要的信号复杂的促进细胞死亡和神经退化。

4.2.5。S-Nitrosylation PDI的

正如上面所讨论的,可以沉淀蛋白质错误折叠和ER应激S-nitrosylation PDI,从而可能导致广告神经元损伤。我们实验室也显示出这个场景在PD模型是正确的。例如,当SH-SY5Y多巴胺能细胞治疗与鱼藤酮、农药与PD的发病机制,观察SNO-PDI水平的增加伴随PDI女伴活动减少。此外,我们发现显著水平的提高SNO-PDI相比,人类后期PD的大脑控制(26]。ER应激以来由于蛋白质错误折叠被认为有助于PD(神经退行性过程88年),我们发现很大程度上的SNO-PDI在PD的大脑具有致病性和治疗意义。

4.2.6。S-Nitrosylation DJ-1的

删除或点突变的蛋白质DJ-1 (PARK7)负责一个早发性,常染色体隐形形式的PD (89年]。有趣的是,DJ-1-mediated信号通路也被牵连在PD的更常见的形式。已经假定DJ-1表达式中观察到细胞的增加经历nitrosative除草剂诱发的应激,百草枯,是为了保护细胞(90年]。符合这个概念,DJ-1击倒neuronal-like细胞更容易过氧化,边际产量⁺和6-hydroxydopamine-induced细胞死亡(91年,92年]。此外,DJ-1苍蝇(不足93年- - - - - -96年)或老鼠(97年)更容易受到环境神经毒素与多巴胺能变性有关。序列分析的蛋白质DJ-1揭示三个潜在redox-active半胱氨酸残基,其中两个(Cys46和Cys53)似乎容易S-nitrosylation在体外和细胞系统98年]。我们小组还观察到S-nitrosylation关键redox-active半胱氨酸DJ-1的晶体结构。这些发现和其他人表明DJ-1转译后的修改,包括蛋白质S-nitrosylation,可以破坏DJ-1在多巴胺能神经元的抗氧化作用,呈现他们在零星的PD更容易受到伤害。然而,SNO-DJ-1在PD的说明额外的影响需要进一步调查。

总之,大量的研究表明,nitrosative压力有助于PD发病机制通过改变神经保护蛋白质如帕金,Prx2, PDI, GAPDH和XIAP(图2)。这些发现表明,异常S-nitrosylation反应可能发挥重要作用在这种神经退行性疾病,提供额外的洞察nitrosative PD发病机制以及潜在新靶点治疗PD。

5。结论

一氧化氮信号可以是有益的和有害的神经系统根据(我)的浓度没有和(2)细胞信号通路受到不同程度的影响。没有激活的生理水平cGMP-cGKI和S-nitrosylation通路负责各种生理过程,包括那些影响突触传递和可塑性。相比之下,高水平的不妥协的细胞功能由多种转译后的修改包括异常S-nitrosylation反应通常不会发生在生理水平的任何的存在。在这篇文章中,我们已经讨论了数据积累在过去的几年中,突出的重要性蛋白质S-nitrosylation扰动至关重要的细胞功能,包括线粒体动力学,蛋白质折叠,泛素化,突触传递和信号转导途径。变更的一个或多个这些事件会导致神经细胞死亡和神经退行性疾病(图的发展2)。尽管我们已经讨论了S-nitrosylation几种蛋白质的作用,包括Drp1 PDI, GAPDH,载脂蛋白e,帕金,XIAP, Prx2, DJ-1 AD和PD,这决不是完整的列表。Proteome-wide研究已经发现了数百个,如果不是数以千计的蛋白质S-nitrosylated [99年]。未来的研究将揭开S-nitrosylation额外的蛋白质的作用在不同细胞级联及其对神经退行性疾病的发病机理和治疗的影响。

确认

作者感谢Scott McKercher博士和艾米丽荷兰批判性阅读的纸和有用的建议。所述工作的部分支持由国家卫生研究院的基金P01 HD29587, P01 ES016738, P30的NS076411, R01 EY05477 (s . a . Lipton)和西班牙的博士后奖学金(c . Sunico)。

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