胆囊的神经内分泌肿瘤:13个病人和临床病理分析文献之回顾

文摘

目标。混合neuroendocrine-non-neuroendocrine肿瘤(MiNENs)是罕见的胆囊神经内分泌肿瘤(GB-NENs)。本研究旨在调查GB-NENs的临床病理学特征和识别相关预后因素GB-MiNENs总生存期(OS)。方法。患者的临床资料和病理特征13 GB-NENs回顾性综述在我们医院。此外,综述了41 GB-MiNENs病例报告在英语文学和生存分析。结果。十三个病人的平均年龄男性和7女性(6)GB-NENs为57.2岁(范围:35 - 75年)。两名患者被诊断为净1级(G1),两个患者NEC ( ),和9 MiNENs患者。这些患者9 MiNENs 8复合肿瘤,1 amphicrine癌。显微镜下,腺癌组件位于粘膜表面,和神经内分泌领域的组件是深入侵,肝脏浸润和淋巴结转移。41 GB-MiNENs总分析显示,患者主要是老年女性(女性/男性比2.4:1.0;平均年龄60年)。kaplan meier的分析表明,肝转移、TNM阶段iii iv与减少有关操作系统( ),而年龄、性别、肿瘤大小、品位的神经内分泌组件,淋巴结转移,辅助化疗没有显著的预后指标操作系统。多变量分析发现肝转移( , , )作为一个独立的不利预后因子。结论。GB-MiNENs是最常见的一种GB-NENs在我们的例子中系列,和神经内分泌组件表现出更多的攻击性比腺癌淋巴结转移和当地的入侵。肝转移是一个可怜的GB-MiNENs患者的预后指标。

1。介绍

神经内分泌肿瘤(nen)源自弥散性神经内分泌细胞和所有新诊断恶性肿瘤约占0.5% (1]。大多数这些肿瘤在胃肠道和呼吸道系统,分别占66%和31% (2]。胆囊粘膜缺席神经内分泌细胞除了在胆囊颈部区域(3,4),这就是为什么nen胆囊的很少,只占0.5%的所有欧宁和2%的胆囊肿瘤(5]。

根据2019年世界卫生组织(世卫组织)分类、胆囊神经内分泌肿瘤(GB-NENs)分为神经内分泌肿瘤(1级、2或3网),神经内分泌癌(nec、大细胞或小细胞类型),和混合neuroendocrine-non-neuroendocrine肿瘤(MiNENs) [6]。混合adenoneuroendocrine癌(MANECs)更名为MiNENs 2017年世卫组织分类(7]。MiNENs肿瘤,神经内分泌领域的组件的混合区域non-neuroendocrine组件,每个包含至少30%的肿瘤(6]。1987年,列文是第一个提出三个组合这一独特的类型的肿瘤:碰撞,复合,amphicrine [8]。

到目前为止,只有少数主要GB-NENs已报告在英语语言文学。欧宁的临床病理特征和预后胆囊在很大程度上仍未确定。因此,我们提出一系列的病理和临床特点13 GB-NENs患者和一个简短的文献回顾。

2。方法和材料

2.1。病人和临床病理的特点

从2000年9月到2020年12月,13个病人的医疗记录GB-NENs男性和7女性(6)从归档文件中检索病理学系,北京协和医学院医院。获得的临床和随访资料从电子医疗记录,从医院出院小结,或通过电话调查。病人数据分析到最后随访12月1日之前,2020年。所有患者接受了胆囊切除术广泛手术切除术,包括区域淋巴切除术和部分肝切除。总生存期(OS)被定义为死亡的时间从手术日期或最后的随访。苏木精和伊红())幻灯片和免疫组织化学(包含IHC)结果综述了三个有经验的病理学家。肿瘤特征评估常规H&E-stained幻灯片包括肿瘤的生长模式、细胞类型、细胞有丝分裂指数(10 /大功率领域(HPFs分区)),基质和坏死。其他病理特性,也检查了包括肿瘤大小、总分类(突出或渗透性的),入侵深度,淋巴结转移。分期决定根据国际癌症控制联盟/美国癌症联合委员会(UICC /与)8日版(9]。

基于组织病理学特征,世卫组织(2019)将nen分为四类:(1)净G1 ( 和/或 ),(2)净G2 ( 和/或 ),(3)净G3 ( 和/或 ),(4)NEC ( 和/或 ),和(5)MiNENs7]。MiNENs的诊断是基于2019年世卫组织分类,即每个肿瘤组件包括至少30%的标本。神经内分泌和腺癌成分的组合在MiNENs分类如下:“碰撞”(这两个组件都清楚地划分);“结合”(两个组件紧密地和广泛地混血);和“amphicrine”(两个组件coexpressed在相同的细胞)(8,10- - - - - -12]。本研究机构审查委员会批准的北京协和医学院医院。

2.2。包含IHC分析

所有13个患者纳入本研究包含IHC进行了分析。免疫组织化学分析进行石蜡包埋部分在DAKO Autostainer。主要的抗体用于这项研究包括synaptophysin (SP11,稀释1:100;热费希尔科学),chromogranin (DAK-A3稀释1:100;DAKO), ki - 67 (MIB-1,稀释1:200;DAKO),集群分化蛋白56 (123 c3,稀释1:100;DAKO)、CK7 (OV-TL12/30,稀释1:400;DAKO)、CK19 (DAKO RCK 108,稀释1:100),和细胞角蛋白(AE1 / AE3、稀释1:100;DAKO)。适当的积极的和消极的控制被用于所有抗体测试。 For each immunohistochemical procedure, antigen retrieval was performed in a citrate buffer, and detection was amplified with the DAKO EnVision System. Mitoses were counted in at least 50 HPFs ( ),和ki - 67指数被定义使用MIB抗体作为500 - 2000细胞的百分比计算领域最强的核标记(“热点”)6]。

2.3。统计分析

英文文献检索了2020年12月来识别所有的研究报告胆囊混合neuroendocrine-non-neuroendocrine肿瘤(GB-MiNENs) [4,13- - - - - -40]。SPSS 23.0版(美国SPSS Inc .,芝加哥,IL)和GraphPad棱镜version 7(美国CA GraphPad软件)是用于统计分析。kaplan meier的生存方法用于分析数据,并使用生存率较差异进行评估。Cox回归分析用来评估与GB-MiNENs相关的独立预后因素。 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。临床病理的信息

13例诊断为GB-NENs评估在当前的研究中。其临床特点总结表1。13名患者中,6是男性,7是雌性的男女比例1:1.2。诊断的平均年龄为57.2岁(范围35 - 75年)。成像研究,如超声检查,计算机断层扫描(CT)扫描、核磁共振成像(MRI), 8例患者显示,校内的突出的质量。具体来说,5例胆结石与胆囊壁弥漫性增厚,和3的患者在晚期浸润肝实质(图1(一))。

组织学特性表中列出2和免疫组织化学数据表提供3。严重,这些肿瘤测量最大尺寸0.6 - 7厘米,灰白色黄色和清晰的,可识别的边界(图1 (b))。位于胆囊的眼底病变7例,3例在体内,在3例颈部。显微镜下,两个病人净G1,两个病人NEC(大细胞/小细胞= 1/1),和9名患者MiNENs(图2)。

这九个MiNENs患者,3例(33.3%)有小细胞类型的NEC (SCC), 4例(44.5%)有组织形态学的大细胞NEC (LCNEC), 1例(11.1%)有amphicrine癌,1例(11.1%)有净G2。区域的神经内分泌细胞被安排在表一大窝,骨小梁和绳。这些细胞阳性神经内分泌标志物的表达,比如chromogranin, synaptophysin,和CD56,但不利于上皮标记(细胞角蛋白CK7和CK19)。腺组件是由管状和乳头状结构形成的柱状,杯状,和Paneth-like细胞,上皮标记阳性但不利于神经内分泌标志物。

目前9 GB-MiNENs患者分类如下:综合肿瘤(8例)和amphicrine癌(1例)。的复合肿瘤患者8例,5例有主要神经内分泌组件,组件和3例腺癌。两个组件紧密交织,难以单独在大多数病变。这两个组件入侵通过深层浸润肿瘤的动脉外膜表现出强烈的神经内分泌标志物chromogranin和synaptophysin表达式。八两的病人(病人4和6),神经内分泌癌有直接入侵到肝实质。此外,患者的神经内分泌组件4和1参与淋巴结转移。病人有1 amphicrine癌(9),主要由细胞巢与中度异型性,精细,发现原子核,和焦黏液湖,并发展出神经内分泌和nonendocrine分化(图2)。

3.2。免疫组织化学分析

免疫组织化学显示了GB-NENs表3。免疫组织化学检查显示积极性synaptophysin的利率为100%,CD56 chromogranin一92.3%,66.7%。所有的病人显示积极ki - 67包含IHC染色的1%到85%。此外,几乎每个amphicrine癌肿瘤细胞(病人9)显示弥漫性和强烈表达synaptophysin chromogranin细胞角蛋白和低免疫反应性。ki - 67标记指数为60%。

3.3。治疗结果

后续可用在13个病人平均生存11.5个月(3-40个月)(表1)。六个患者接受辅助化疗,4患者拒绝治疗。两个净G1患者(患者12和13)213 -月和6个月随访期间无复发,无辅助治疗胆囊切除术后分别。病人7接受激进的胆囊切除术和收到6个周期的化疗使用顺铂和依托泊苷;这个病人表现出无病生存期(DFS) 54-month随访期间。其余患者死于肿瘤恶化或没有辅助治疗;然而,amphicrine癌患者没有接受化疗和手术后死于复发40个月,这是再多的患者平均存活时间GB-MiNENs(11.5个月)。

3.4。总分析与文献报告的病例

我们回顾了患者的临床表现和管理41 MiNENs胆囊的出版文献以及9个病人从我们的研究所,如表所示4(4,13- - - - - -40]。根据我们的数据,GB-MiNENs更频繁的女性比男性(女性/男性比2.4:1.0),和演讲时的平均年龄为60.0岁(范围85年34)。大多数患者出现腹痛(62.9%),其次是无症状病例(20.0%)。肿瘤是常见的报道在胆囊的眼底(55.2%)。肿瘤的直径从1.0厘米到15.0厘米不等(平均4.9厘米)大小,通常作为群众结节(75.0%)。大约38.5%的报告病例有胆结石。19 41(46.3%)例大型细胞类型(LCNEC),这是最常见的一种GB-MiNENs;然而,只有两个(4.9%)表现出amphicrine癌在形态学和免疫组织化学。病例报告中转移的组织学,大多数淋巴结转移,肝浸润和远处转移是由纯粹的神经内分泌组件(14,18,21,23,29日,34,37]。

在随后的预后分析,kaplan meier方法被用来评估预后因素,包括年龄、性别、肿瘤直径、神经内分泌组件,淋巴结转移、肝转移、TNM肿瘤阶段,和辅助化疗,如表所示5。只有三十患者生存数据分析,平均11个月(27个月)的操作系统。肝转移和肿瘤TNM阶段被确定为操作系统(图的重要预测因子3)。单变量和多变量回归分析评估与操作系统相关的因素,和肝转移( , , )被发现独立与贫穷的生存,如表所示6。

4所示。讨论

GB-NENs罕见但高度恶性胆囊肿瘤,其中大多数是胆囊炎胆囊切除术后,发现疑似胆道恶性肿瘤手术,或解剖41]。当前的文献表明,超过三分之一的胆囊nec是加上一个腺癌组件(MiNENs) [6]。根据定义,MiNENs被视为一个概念范畴和诊断只有在每一个组件都是在30%以上的肿瘤根据病理检查(6]。到目前为止,只有少数患者GB-NENs已经在文献中描述,与GB-MiNENs被描述的就更少了。

GB-NENs的发病机理仍然是有争议的。一些研究人员相信这恶性肿瘤来源于胃或肠上皮化生胆囊上皮,这或许可以解释的共存GB-NENs[患者胆囊炎和胆石病42]。在我们的研究中,我们观察到5 13患者胆结石和胆囊炎。然而,最近的研究表明,不同的组件MiNENs有类似的突变概要,提出一个共同的单克隆起源(39,43,44]。系列在我们的案例中,69.2%(9/13)的胆囊神经内分泌肿瘤伴有腺癌成分,表明胆囊腺癌和神经内分泌分化的发展,这两个组件来自一个癌症干细胞。

1987年,卢因8)首次提出将混合exocrine-neuroendocrine肿瘤分成三个类别:综合肿瘤,肿瘤,碰撞和amphicrine肿瘤。Fujiyoshi et al。10]重新分类这些肿瘤通过将这些产品分为六类:神经内分泌细胞癌内点缀,良性肿瘤(网)散布nonendocrine细胞,复合glandular-neuroendocrine细胞癌,肿瘤,碰撞amphicrine肿瘤,和前面的组合类型。在这项研究中,我们回顾了9例胆囊MiNENs,包括8复合肿瘤和1 amphicrine癌。我们所知,这是第二例amphicrine癌被报道在胆囊中。Zhang et al。40]介绍了第一例胆囊amphicrine癌,病人接受手术切除和辅助卡培他滨与无病生存的8个月手术后化疗。关于复合肿瘤,腺癌的组织形态学显示表面粘膜由组件,和神经内分泌领域的组件是深入侵,肝脏和淋巴结转移。GB-MiNENs组织学信息转移患者,大多数淋巴结转移,肝浸润和远处转移是由纯粹的神经内分泌组件(14,18,21,23,29日,34,37]。基于这些发现,神经内分泌组件似乎比腺癌浸润性组件。

标准的治疗策略GB-NENs尚未建立。手术治疗仍然是早期患者的首选,还提供了一些高级的病人。这和舞台我肿瘤,胆囊切除术可能不够。先进的病人,化疗是第一个治疗选择和组合的顺铂和依托泊苷一直有效45]。此外,生长抑素类似物也被使用,有部分成功46]。

目前,欧宁的预后因素仍有争议,预后不仅取决于疾病的阶段还准确的组织学类型(47]。施等人认为GB-MiNENs患者的存活时间是类似于患者GB-NECs [48]。原田et al。21)得出的结论是,神经内分泌肿瘤的存在组件的MiNENs胆道定义了预后。此外,大多数MiNENs情况下有一个高级神经内分泌组件,倾向于侵入淋巴结和相邻的肝组织,导致一个惨淡的完整切除术后预后甚至[12,31日]。在我们的研究中,大多数肿瘤诊断处于高级阶段,所有的患者接受手术切除的中位生存时间11.5个月。同样,一项研究显示,平均存活时间的20例胆道治疗切除患者神经内分泌肿瘤是13.7个月(49]。总分析结合GB-MiNENs例文献报道显示,肝转移和肿瘤阶段是操作系统的重要预测因子,和肝转移是一个独立的不利预后因子。

本研究的主要局限是缺乏统计能量分析由于小数量的病人。此外,一些实验室指标应评估在未来调查改善GB-MiNENs预后。

5。结论

虽然有GB-NENs发病率很低,我们的研究结果提供了一个良好的照片的行为这罕见的疾病。GB-MiNENs系列是最常见的类型在我们的案例中。然而,更重要的是,神经内分泌GB-MiNENs遵循积极的临床课程的组件,如病人所示,具有较高比腺癌局部侵犯及淋巴结转移。肝转移是一个独立的消极生存预后因子的GB-MiNENs患者的回顾性研究。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

作者的贡献

XYC构思和设计研究。PYW和JCC收集临床和随访信息,进行文献综述,起草了手稿。JYP SW进行免疫组织化学染色。YJ、CWJ XYC参加了组织学诊断和免疫组织化学鉴定。所有作者阅读和批准最终的手稿。Pengyan王、陈Jingci贡献同样这项工作。

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