米诺环素，含铋四疗法作为一线治疗在治疗中的应用幽门螺杆菌

抽象

目的。评估含二甲胺四联疗法在未治疗患者中的根除率、安全性和依从性幽门螺杆菌（幽门螺旋杆菌)感染。方法。共有360例与未处理的幽门螺旋杆菌感染患者纳入本研究的2017年6月和2018年十月之间的患者被随机分为二甲胺四环素/阿莫西林（RMAB）基团，二甲胺四环素/甲硝唑（RMMB）基团，或阿莫西林/克拉霉素（RACB）基团，和接收的所有组与雷贝拉唑联合治疗方法和铋创建一个四联疗法14天。3至5天的随访采用以评估药物给药后的安全性和药物的依从性。¹³c -尿素呼气试验证实根除幽门螺旋杆菌治疗后4-12周。结果。三组的基线数据无显著差异( )。根据意向性治疗分析，RMAB组，RMMB组，RACB对照组的根除率分别为85.7％（119分之102），77.1％（118分之91）和71.7％（120分之86）分别与显著差异（ ， )。根据协议分析，RMAB组、RMMB组、RACB组根除率分别为89.5%(102/114)、84.3%(91/108)、76.8%(86/112)，差异有统计学意义( ， )。该RMAB组和RACB组的清除率分别为显著不同（ )。在三组的不良事件的总发生率分别为30.0％，37.5％，和40.0％，（ )。相比于其他两组患者RMMB组恶心，上腹不适，头晕更明显（ )。此外，两名患者停药由于RMMB组中重度眩晕和恶心。病人相比，在其他两组（患者RACB组中的味觉障碍更加突出 ),和一个病人，因为在口中苦味的停产。药停药后不久，所有不良事件消失。结论。使用二甲胺四环素/阿莫西林的铋四联方案在未治疗的患者中显示了更好的根除效果和较少的副作用幽门螺旋杆菌感染。米诺环素/甲硝唑铋四联方案根除效果好，副作用更明显，可推荐给青霉素过敏患者。

1.简介

幽门螺杆菌（幽门螺旋杆菌）感染是一个全球性的疾病，这已引起更多的注意，因为它与疾病的相关性，包括消化性溃疡，胃癌，粘膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤，与其它胞内和extragastric疾病[1]。然而，近年来，由于在阻力的增加幽门螺旋杆菌对于各种抗生素来说，根除抗生素的挑战越来越大。目前，自灭率较高幽门螺旋杆菌由标准三联方案是显著降低，不再推荐其经验应用[2]。最新的国内外共识[1，2]建议使用铋四联疗法作为第一线治疗。然而，中国面临的抗生素耐药性的问题比较严重幽门螺旋杆菌:硝基咪唑、氟喹诺酮和大环内酯类抗生素的一级耐药率均较高。此外，四环素和呋喃唑酮的副作用更严重，在中国大多数医院都无法获得。虽然幽门螺旋杆菌对临床可用的阿莫西林敏感[3目前还缺乏能与阿莫西林结合使用的有效抗生素来形成一种根除方案。二甲胺四环素是一种副作用较少的半合成四环素。在体外[4]易感性研究表明，类似的四环素，幽门螺旋杆菌对二甲胺四环素敏感然而，尚未有系统评价二甲胺四环素在临床根除治疗中的作用。在本研究中，我们提出评估以米诺环素为基础的铋四联方案(分别联合阿莫西林和甲硝唑)对未治疗患者的根除率、安全性和依从性幽门螺旋杆菌感染，以评估在米诺环素的应用价值。幽门螺旋杆菌根除治疗。

2.对象和方法

2.1。研究对象

与未处理的2017年6月和2018年10月之间考入北京积水潭医院（北京，中国）患者幽门螺旋杆菌感染被选定为这项研究。纳入标准如下：对于任一（1）正¹³C-尿素呼气试验（¹³C-UBT)或胃粘膜组织快速脲酶检测及病理切片染色，(2)无治疗史幽门螺旋杆菌(3)年龄在18-75岁之间;(4)完全知情并同意参与本研究。排除标准如下:(1)在入组前4周接受可能影响研究结果的药物治疗，包括质子泵抑制剂(PPIs)、铋或抗生素;(2)恶性肿瘤患者;(3)有上消化道手术史的患者;(4)全身性疾病，包括严重肝、肾损害者;(5)对本研究药物过敏的患者;(六)孕妇、哺乳期妇女;(7)长期使用糖皮质激素或非甾体类抗炎药物的患者;(8)与调查者合作有困难的精神异常患者。本研究获得北京积水潭医院伦理委员会批准。

2.2。分组和治疗方案

所有入组患者均记录人口学信息，按随机数字表将患者随机分为三组。特定药物方案如下:二甲胺四环素/阿莫西林组(雷,二甲胺四环素、阿莫西林和铋(RMAB)集团):雷(中国卫材制药有限公司,10毫克,出价)/二甲胺四环素(Wyeth-Palace制药有限公司,1.0 g,出价)/阿莫西林(昆明贝克诺顿制药有限公司,1.0 g,出价)/枸橼酸铋钾(Livzon制药有限公司,220毫克,报价);二甲胺四环素/甲硝哒唑组(雷,二甲胺四环素、灭滴灵和铋(RMMB)集团):雷(中国卫材制药有限公司,10毫克,出价)/二甲胺四环素(1.0 g Wyeth-Palace制药有限公司,投标)/甲硝哒唑(山西雅宝制药有限公司,0.4 g, TID) /枸橼酸铋钾(Livzon制药有限公司,220毫克,报价);和阿莫西林/克拉霉素组(雷、阿莫西林、克拉霉素和铋(RACB)集团):雷(中国卫材制药有限公司,10毫克,出价)/阿莫西林(昆明贝克诺顿制药有限公司,1.0 g,出价)/克拉霉素(上海雅培,500毫克,收购)/枸橼酸铋钾(Livzon制药有限公司,220毫克,报价)。所有方案持续14天。

2.3。疗效和安全性评价

患者的不良事件，并遵守治疗后3〜7天随访，病人接受了¹³C-UBT治疗8至12周后。如果测试结果是阴性的幽门螺旋杆菌被认为是成功地消灭。幽门螺旋杆菌根除率计算分别通过意向治疗(ITT)分析和按方案(PP)分析进行评估。依从性是通过病人实际服用的药片数量与应该服用的药片数量的百分比来计算的。依从性大于或等于90%被认为是好的，依从性小于80%被认为是差的，因此不包括在PP分析中[五]。

2.4。统计分析

本研究使用SPSS (version 19, SPSS Inc.， Chicago, IL, USA)进行统计分析。计量资料的比较采用单因素方差分析。计数数据通过皮尔逊分析或Fisher精确检验。主要观察指标包括根除率，不良事件发生率和患者的依从性在三组。 被认为是统计显著。

3.结果

3.1。基线人口统计数据

共有360例与未处理的幽门螺旋杆菌感染纳入本研究，随机分为三组，每组120例。除3例拒绝服药外，ITT分析共纳入357例。RMAB组119例，RMMB组118例，RACB对照组120例。在研究过程中,共23例(6.4%)并不包括在人民党分析由于不良事件,失去联系,可怜的合规,或拒绝复审,包括RMAB组5例(4.2%),10个病人RMMB组(8.5%)和8例(6.7%),RACB组(图1)。三组患者的基线人口学数据都很匹配(表)1)。

3.2。根除率

根据ITT分析，RMAB组、RMMB组和RACB对照组的根除率分别为85.7%(102/119)、77.1%(91/118)和71.7%(86/120)。此外，观察到的差异具有统计学意义( ， )。基于PP分析，RMAB基，RMMB基，RACB对照组的清除率分别为89.5％（114分之102），84.3％（108分之91），和分别76.8％（112分之86）。差异有统计学显著（ ， ）（表2)。RMAB组的根除率进行比较显著更高于RABC组，并且差异有统计学显著（ 对于ITT分析; 对于PP分析）。无统​​计学差异，其余各组间发现。

3.3。安全和合规

在三组间的不良事件的总发生率没有观察到显著差异（表3)。黑便在所有三个组中观察到。此外，患者的RMAB组中的不良事件主要包括头晕和消化道不适，总体而言，症状轻微。没有患者停药药因不良事件和症状治疗结束后迅速消失。患者的不良事件RMMB组中主要包括头晕和上部胃肠道不适，具有显著较高的发病率与其他两个组相比（ )。此外，2例患者停药药由于明显的头晕和恶心。不良事件的药物停药后完全缓解。在RACB对照组中，不利事件主要包括味觉障碍，这是比在其他两组更加突出（ )。一位病人停药是因为口中的苦味，还有一位病人停药是因为可能出现过敏反应的皮疹。其他不良事件轻微，停药后完全缓解。

在这项研究中，共有15例患者小于90％的呈现良好的依从性患者RAMB组中的药物依从性和95.8％（357分之342），其分别为96.6％（119分之115），94.9％（112/118）的RMMB组中，并且RACB组中95.8％（120分之115）表示。三组间观察到药物依从性不显著差异（ )。

4。讨论

本研究结果表明，RMAB组根除效果明显优于RACB对照组，且不良事件发生率不增加，可推荐为an患者一线治疗方案幽门螺旋杆菌感染。该RMMB的根除率不如该RMAB组，但较RACB对照组（无统计学显著）高。该RMMB组表现出明显的头晕和消化道不适，但所有的不良反应的药，停药后缓解。RMMB可能被推荐到患者的幽门螺旋杆菌对青霉素过敏的感染者

近年来，出现了抗生素耐药现象幽门螺旋杆菌已日益成为更为严重[2]。在欧洲，克拉霉素和甲硝唑的电阻率分别为17.5％和34.9％，[6]。但在中国[3]，它已经显示，克拉霉素，甲硝唑的电阻率，以及左氧氟沙星对幽门螺旋杆菌分别为52.6％，63.4％和54.8％，比欧洲高。多药耐药性也常见于中幽门螺旋杆菌菌株。在北京(4]，的26.5％幽门螺旋杆菌菌株对克拉霉素和甲硝唑均耐药，22.7%的菌株对克拉霉素、左氧氟沙星和甲硝唑均耐药。这种高耐药性严重影响了多种治疗方法的根除效果，包括三联疗法、序贯疗法、伴随疗法，甚至混合疗法[7]。这是很难凭经验选择消灭理想方案。在中国，最近的共识[1]建议使用阿莫西林或基于四环素 - 铋四联疗法作为第一线治疗。但四环素无法获得，并没有理想的抗生素可以用阿莫西林结合，形成铋四联疗法。对于患者对青霉素过敏，没有有效的治疗药物是可用的。因此，迫切需要探索其他医学和养生为根除幽门螺杆菌。

米诺环素是受重新引入二甲基氮基团的四环素的4-位合成的半合成四环素核 - 氢化亚四苯基-到7位。其作用机制是相似四环素。它特异性地结合于30S亚基在A位置与细菌核糖体的，以防止氨酰-tRNA的结合在该位置上，以防止肽链的延长和细菌蛋白质的合成。米诺环素是最有效的半合成四环素，并与四环素以及更长的半衰期[具有更高的安全性8]。它可以用来每日两次，具有良好的患者依从性。以前的体外药物敏感性研究已经表明，类似于四环素，幽门螺旋杆菌对二甲胺四环素的抗性较低[4，9]。在临床试验中，某些病例成功消除了多重耐药幽门螺旋杆菌感染通过用二甲胺四环素一个三联方案选择的基于药物的敏感性报道在日本[10-12]。对米诺环素的应用然而，很少有系统的临床研究幽门螺旋杆菌《感染》已发表，应用主要集中在高耐药患者的再治疗[13，14]。患者的数量在这些研究中招收了小，治疗时间短;因此，意义是有限的。在我们以前的研究中，我们评估了米诺环素的疗效/阿莫西林中铋患者四联疗法谁是回落，幽门螺旋杆菌治疗结果显示，根治率分别为79.4% (ITT分析)和84.1% (PP分析)，具有良好的疗效和安全性[15，16]。在这项研究中，结果表明，铋四的效果服法与米诺环素具有很好的效果幽门螺旋杆菌消除，特别是二甲胺四环素的治疗方案与阿莫西林混合。

经典的四联疗法使用四环素，甲硝唑一直高度重视[2]，特别是在谁是病人对青霉素过敏。然而，该方案的应用由于四环素的不可用性和甲硝唑的高电阻的限制。在最近的研究中，已经表明，甲硝唑的耐药率为几年相对稳定，并增加剂量和频率可以在一定程度上克服其阻力[2，17]。因此，在本研究中，我们打算用二甲胺四环素代替四环素，并与甲硝唑合用，创造一个经典的四联方案。考虑到甲硝唑的不良反应，我们使用的剂量是1.2 g/d，而不是1.6 g/d幽门螺旋杆菌感染 [1]。结果表明，其临床疗效略优于RACB组，可作为青霉素过敏患者的推荐治疗方法。

根据这项研究的结果，三组不良事件的总发生率具有可比性。三组患者均出现明显黑便，主要由铋引起。采用含二甲胺四环素的铋四联方案的两组患者出现明显头晕，可能主要与二甲胺四环素可逆性前庭反应有关(表现为头晕、耳鸣、共济失调伴恶心、呕吐等)。前庭功能障碍常发生在初次给药时，大多数患者在停药24 - 48小时后恢复。与RMMB组相比，RMAB组患者的头晕症状明显不明显。这些发现被认为与甲硝唑引起的不良事件有关。甲硝唑的主要不良事件包括消化不适和神经系统症状，包括头晕和头痛。当与二甲胺四环素联合使用时，头晕、头痛的频率更高，程度更严重。一些患者无法再忍受这种情况，并在研究进行到一半时停药。该药物的不良事件对其临床应用产生一定影响，限制了进一步增加甲硝唑剂量以提高根除率的研究方向。 However, for patients who are allergic to penicillin, the eradication rate of the regimen is acceptable. Therefore, this regimen might be considered with close monitoring of adverse events.

5。结论

总之，我们的研究表明，铋四联疗法含米诺环素/阿莫西林在患者更好的消灭效果和更少的不利影响与未处理幽门螺旋杆菌感染。铋四联疗法与米诺环素/甲硝唑有一个可以接受根除的效果，但更多的不良事件，因此可能被推荐到患者的幽门螺旋杆菌对青霉素过敏的感染者然而，本研究为单中心临床研究，未见任何临床结果幽门螺旋杆菌进行培养和药敏试验。需要增加样本量的多中心临床研究来确认二甲胺四环素在an患者中的价值幽门螺旋杆菌感染。

数据可用性

用来支持这项研究的结果的数据是可用的，请相应的作者。

泄露

这项研究的发起人曾在研究设计，数据收集，数据分析，数据解释或书面报告没有任何作用。

利益冲突

所有作者声明无利益冲突。

作者的贡献

张凌云对研究概念、研究设计、临床研究和手稿撰写都有贡献。俞兰对研究概念、研究设计和临床研究做出了贡献。王琦对实验研究做出了贡献。张月霞对临床研究做出了贡献。小贝斯对临床研究做出了贡献。所有作者都认可了最终版本的手稿。

致谢

这项研究是由北京积水潭医院新星计划（第XKXX201609）的支持。

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