静脉注射高剂量和非高剂量质子泵抑制剂治疗内窥镜治疗高风险消化性溃疡出血的真实世界报告

摘要

背景和研究目的．静脉注射质子泵抑制剂(PPI)预防消化性溃疡(PU)再出血的最佳剂量仍有争议。本研究旨在了解现实世界中使用高剂量PPI和非高剂量PPI预防高危PU内镜治疗后再出血的经验。患者和方法．共220名接受高剂量和非高剂量泮托拉唑治疗确诊急性PU出血的受试者被纳入研究，内镜下均成功治疗。他们分为再出血组(）和非再出血基（）.治疗组与对照组进行随机配对。随机选择患者为非高剂量和高剂量PPI组(在每组)。结果．单因素分析显示，与再出血相关的显著变量为女性、较高的肌酐水平和较高的Rockall评分(≧6)。病例对照匹配前，高剂量PPI组肌酐水平较高，休克发生率较高，Rockall评分较高。随机治疗对照匹配后，病例对照匹配后，高剂量组与非高剂量组再出血率无统计学差异。结论．这项研究表明，静脉注射高剂量的泮托拉唑可能不是在降低高风险消化性溃疡再出血性溃疡成功内镜治疗后出血优于非高剂量方案。

1.介绍

内窥镜检查急性上消化道出血的高风险红斑患者复发出血的风险增加[1］.内镜下止血和持续静脉输注高剂量质子泵抑制剂(PPI)已被证实可减少复发出血、手术需要和住院时间[2那3.］.此外，最近更新的维也纳共识指出，在内镜下止血成功后静脉注射大剂量PPI治疗可降低高风险红斑患者的消化性溃疡(PU)再出血和死亡率[4.］.尽管最近在药物和内窥镜治疗急性非静脉曲张上消化道出血方面取得了这些进展，但相关死亡率仍保持在10% - 14% [5.］.理论上，抑制胃酸，提高胃内pH值至6或更高，并保持在该水平可促进凝块稳定性，从而降低再出血的可能性。这是基于实验数据显示，胃酸损害凝块形成，促进血小板分解，有利于纤维蛋白溶解[6.］.连续静脉注射infusion of pantoprazole (80 mg bolus plus 8 mg/h continuous infusion) is able to maintain higher intragastric pH for 84% of the time during monitoring, which is higher than intermittent bolus injection (40 mg every 8 h) or lower-dose continuous infusion (40 mg bolus followed by 4 mg/h infusion) and hence should attain better control of peptic ulcer bleeding [7.］.然而，最近对该团的系统回顾和荟萃分析显示了不一致的结果，PPI预防PU再出血的最佳剂量仍存在争议[8.-10］.本回顾性病例对照研究旨在了解现实世界中使用大剂量PPI和非大剂量PPI预防高危PU内镜治疗后再出血的经验。

2.患者和方法

2．1．患者与研究设计

这是始于2009年的二百二十例胃或十二指肠溃疡出血治疗成功通过内镜被纳入这项研究为期2年的回顾性病例对照研究。所有受试者接受静脉注射的生产者价格指数。我们排除患者的恶性溃疡，上消化道出血无关，消化性溃疡，如血管发育不良和贲门粘膜撕裂撕裂，谁第一个内镜止血期间未成功治疗的受试者谁失去了随动少于规定的30天，比死亡等原因，主体企图或接受内镜止血治疗不足的高风险性溃疡，如单纯注射Bosmin单药治疗。这是基于我们以前的研究[11强调内镜下肾上腺素注射(EI)单药治疗高危溃疡应避免。在目前的研究中，只有最初接受肾上腺素注射联合热疗法或血夹止血的患者[4.]，或者热或剪辑单一疗法[12入学)。患者的基本特征，伴随的共病(包括心血管疾病、中风、肝硬化、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病和高血压)，表现为血红蛋白水平、血小板计数、血流动力学状态、阿司匹林的使用、非甾体抗炎药(NSAIDs)、使用预先设定的电子表格记录内镜治疗前的华法林/肝素和PPI。PU出血的定义是由内窥镜医生的诊断，并没有其他可识别的出血原因。内窥镜检查发现的溃疡部位、大小、难以治疗的部位(高体小曲率;球后壁和十二指肠上角)，Forrest分级，Rockall评分[13那14，并记录治疗方法。研究终点为初次内镜止血后30天内再次出血、是否需要手术干预、住院时间和所需输血量、出血相关死亡率和全因死亡率。根据病历结果，将患者分为两组:无复发性出血()及复发者(）.

2．2．定义

非高剂量PPI治疗的患者被定义为接受80 mg泮托拉唑丸，随后静脉注射80 mg / d，直到营养可行，然后口服40 mg / d。大剂量PPI治疗的定义为:先静脉滴注泮托拉唑80 mg，再静脉滴注泮托拉唑8 mg / h，连续输注3天，然后静脉滴注80 mg / d。肾脏功能评估采用四变量肾脏疾病饮食修正研究方程计算的肾小球滤过率，并根据K/DOQI慢性肾脏疾病临床实践指南进行分类[15］.高危溃疡定义为福雷斯特等级高于或等于2b [3.］.再出血的定义是:在内镜治疗后24小时生命体征和红细胞压积稳定后，出现新的吐血、咖啡状呕吐物或便血，脉搏频率>增加110次/分钟，血压降至90 mmHg以下[11那16-18］.总输血量定义为患者发生PU出血至出院当日的输血单位。出血相关死亡率定义为仅由消化性溃疡出血引起的住院死亡。

2．3.统计分析

定量数据使用学生的数据进行比较T.- 测试与正态分布变量。分类数据的比例之间的差异与Fisher精确检验评价时所预期的受试者的人数少于五否则与测试。结果用分布、绝对频率、相对频率、中位数和范围或平均值±标准差表示。多变量logistic回归模型用于评估再生性和非再出血组之间的独立关联。值<0.05认为有统计学意义。使用Windows的社会科学统计软件包(SPSS15.0，芝加哥，美国)来分析数据。

在回顾性研究中，我们采用最近邻匹配法(NCSS 2007, Kaysville, Utah 84037, USA)来减少偏倚。采用匹配算法，在高剂量PPIs组和非高剂量PPIs组各找到一个匹配的对照。匹配变量为CKD分期、Forrest分类和Rockall评分、女性。结果，每组随机抽取44例患者。

3.结果

两组(非再出血组与再出血组)在年龄、用药史(如非甾体抗炎药、氯吡格雷、华法林)、初始血红蛋白水平、血小板计数、休克、高红斑溃疡百分比、溃疡大小和内镜检查时间等方面差异不显著(见表)1）.单因素分析显示以下变量存在显著差异:性别(女性:28.2% vs . 48.8%，)，初始肌酸酐水平(mg / dL和mg / dL,)，使用阿司匹林(17.5% vs 2.3%，)、CKD III至V期(41.2% vs 60.5%，)、慢性阻塞性肺病(3.4% vs 11.6%，)，罗考尔得分≧6 (59.3% vs 83.7%，)、PRBC的输血量(毫升与毫升,)，手术需求(0 vs . 4.7%，)、住院时间(天和天,）;死亡率(4.5%对20.9%，）.多因素分析显示，性别、罗克尔评分高、血清肌酐水平为影响因素(表)2）.


变量	Non-rebleeding集团(的）	出血组(的）	P.价值

年龄（年）			0.941
女性性别,（％）	50 (28.2)	21日(48.8)	0.010^*
肌酐(mg / dL)			< 0.001^*
Hb (g / L)			0.074
血小板(×10^9./ L)			0.113
使用非甾体抗炎药,（％）	12 (6.8)	2（4.7）	0.608
使用阿司匹林,（％）	31 (17.5)	1 (2.3)	0.011^*
使用氯吡格雷,（％）	18 (10.2)	5 (11.6)	0.779
使用华法林,（％）	7 (4.0)	3 (7.0)	0.393
共存的疾病,（％）
CKD III至V	73 (41.2)	26日(60.5)	0.013^*
慢性阻塞性肺病	6 (3.4)	5 (11.6)	0.026^*
计算机辅助设计	29 (16.4)	8 (18.6)	0.727
DM	48 (27.1)	18 (41.9)	0.058
脑血管意外	26日(14.7)	8 (18.6)	0.524
肝硬化	32 (18.1)	7 (16.3)	0.782
高的气孔,（％）	173 (97.7)	41 (95.3)	0.388
福勒斯特分类IIb Ia / Ib /花絮”/ / IIc / III	9/100/18/45/5/0	5/31/1/5/0/1
休克入院，（％）	89 (50.3)	23（53.5）	0.706
洛卡尔得分的孤岛那（％）	105 (59.3)	36 (83.7)	0.003^*
内窥镜时间(h)			0.129
止血方法A / B / C / d / E / F	62/48/11/50/2/4	11/14/0/15/2/1
溃疡大小(厘米)			0.973
多发性溃疡，（％）	58 (32.8)	18 (41.9)	0.261
PRBC BT(毫升)			< 0.001^*
手术,（％）	0.	2（4.7）	0.004^*
住院时间(天)			< 0.001^*
死亡率,（％）	8 (4.5)	9 (20.9)	０．００１^*
出血相关的其他原因	1／7	3／6

PPI:质子泵抑制剂，Hb:血红蛋白，CKD:慢性肾病，NSAID:非甾体抗炎药，PPI:质子泵抑制剂，DM:糖尿病2型，COPD:慢性阻塞性肺疾病，CAD:冠心病，CVA:脑血管意外，BT:输血，PPI:A/B/C/D/E/F: Bosmin + APC/热探针=A, APC/热探针=B, Hemoclip=C, Bosmin + Hemoclip= D, APC/热探针+ Hemoclip= E, APC + Hemoclip + Bosmin=F, APC:氩等离子凝固。^* ．


	优势比	95%可信区间。	价值

性别	0.408	0.201 - -0.828	0.013
高罗卡尔得分	3.215	1.324 - -7.808	0.010
肌酸酐	1.119	0.992 - -1.263	0.066

我们把我们的研究对象分为两组：非高剂量和高剂量分析（表3.）.两组患者的性别、年龄、初始血红蛋白、血小板、NSAIDs、阿司匹林、氯吡格雷、华法林使用、Rockall评分、Forrest溃疡模式、内镜时间、住院时间、手术干预、再出血率、死亡率无显著性差异(非高剂量vs高剂量)。显著变量为初始肌酐水平(mg / dL和mg / dL,)、糖尿病(25.3% vs 40.0%，），CVA（12.0％对22.9％，)，以及表现时的震惊(46.0%对61.4%，）.尽管两组间的Rockall评分差异无统计学意义，但高剂量组的Rockall评分呈上升趋势(与那）.


特征	Non-high-dose集团(的）	高剂量组(的）	价值

年龄（年）			0.558
女性性别,（％）	105 (70.0)	44 (62.9)	0.291
肌酐(mg / dL)			0.018^*
Hb (g / L)			0.438
血小板(×10^9./ L)			0.592
使用非甾体抗炎药,（％）	8 (5.3)	6 (8.6)	0.359
使用阿司匹林,（％）	23日(15.3)	9（12.9）	0.628
使用氯吡格雷,（％）	15 (10.0)	8 (11.4)	0.747
使用华法林,（％）	5 (3.3)	5 (7.1)	0.206
共存的疾病,（％）
CKD III、IV / V	47/17 (31.3/11.3)	23/12 (32.9/17.1)	0.422
慢性阻塞性肺病	8 (5.3)	3 (4.3)	0.740
计算机辅助设计	21（14.0）	16 (22.6)	0.102
DM	38 (25.3)	28（40.0）	0.027^*
脑血管意外	18 (12.0)	16 (22.9)	0.038^*
肝硬化	26日(17.3)	13 (18.6)	0.321
福勒斯特分类IIb Ia / Ib /花絮”/ / IIc / III	11/86/12/35/5/1	3/45/7/15/0/0	0.524
冲击入学	69 (46.0)	43 (61.4)	0.033^*
洛卡尔得分的孤岛			0.106
内窥镜时间(小时)			0.107
止血方法A / B / C / d / E / F	11/86/12/35/5/1	3/45/7/15/0/0
PRBC BT(毫升)			0.196
多发性溃疡，（％）	50 (38.7)	26日(37.1)	0.580
出血,（％）	24（16.0）	19日(27.1)	0.052
手术,（％）	1（0.6）	1（1.4）	0.579
住院时间(天)			0.343
死亡率,（％）	9（6.0）	8 (11.4)	0.207
出血相关的其他原因	3／6	1／7

Hb:血红蛋白，NSAID:非甾体抗炎药，CKD:慢性肾病，PPI:质子泵抑制剂，DM:糖尿病2型，COPD:慢性阻塞性肺疾病，CAD:冠状动脉疾病，CVA:脑血管意外，BT:输血，PPI:质子泵抑制剂，止血方法A/B/C/D/E/F:Bosmin + APC/heat probe=A, APC/heat probe=B, hemclip =C, Bosmin + hemclip =D, APC/heat probe + hemclip =E, APC + hemclip + Bosmin=F, APC:氩等离子凝固。^* ．

为了尽量减少非高剂量组和高剂量组之间的临床特征差异，我们根据CKD分期、Forrest分类和Rockall评分创建了治疗对照随机匹配。非高剂量组和高剂量组各随机选取56例进行分析4.）.根据福雷斯特的分类，他们都有高风险溃疡。结果，两组(非高剂量vs高剂量)在所有人口统计学和临床特征(如再出血率(18.2% vs 15.9%))方面没有显著差异(非高剂量vs高剂量)。)，需要手术(0对0，)及住院时间(天和天,）.


特征	Non-high-dose集团(的）	高剂量组(的）	价值

年龄（年）			0.121
女性性别,（％）	11 (25)	12 (27.3)	0.808
肌酐(mg / dL)			0.615
Hb (g / L)			0.897
血小板(×10^9./ L)			0.297
使用非甾体抗炎药,（％）	3 (6.8)	2 (4.5)	0.696
使用阿司匹林,（％）	4 (9.1)	5 (11.4)	0.725
使用氯吡格雷,（％）	3 (6.8)	4 (9.1)	0.694
使用华法林,（％）	1 (2.3)	2 (4.5)	0.557
共存的疾病,（％）
CKD III、IV / V	19/6	13/7	0.410
慢性阻塞性肺病	1	0.	0.315
计算机辅助设计	6.	10	0.269
DM	12	14	0.640
脑血管意外	12	7.	0.195
肝硬化	10	8.	0.597
冲击燕麦演讲	24	28	0.386
洛卡尔得分的孤岛			0.387
内窥镜时间(小时)			0.299
PRBC BT(毫升)	1496.5		0.537
福勒斯特分类IIb Ia / Ib /花絮”/ / IIc / III	2/28/1/13	1/28/4/11	0.513
口服PPI时间(天)			0.016^*
出血,（％）	8（18.2）	7 (15.9)	0.777
手术,（％）	0.	0.	1.000
住院时间(天)			0.505
死亡率,（％）	5 (11.4)	3 (6.8)	0.359
出血相关的其他原因	3／2	3/0

Hb:血红蛋白，NSAID:非甾体抗炎药，CKD:慢性肾脏疾病，PPI:质子泵抑制剂，DM:糖尿病2型，COPD:慢性阻塞性肺疾病，CAD:冠心病，CVA:脑血管意外，BT:输血，PPI:质子泵抑制剂，止血方法A/B/C/D/E/F:Bosmin + APC/heat probe=A, APC/heat probe=B, hemclip =C, Bosmin + hemclip =D, APC/heat probe + hemclip =E, APC + hemclip + Bosmin=F, APC:氩等离子凝固。^* ．

4.讨论

在进行随机治疗-对照匹配过程后，为了尽量减少两个治疗组之间可能的选择偏差，目前回顾性病例对照研究发现，在现实世界的临床实践中，在首次内镜下止血后出现高风险溃疡出血的受试者中，持续高剂量PPI方案在减少再出血方面并不比非高剂量方案更有效(18.2% vs 15.9%)，见表4.．Wang的meta分析也发现，大剂量PPIs并没有进一步降低出血消化性溃疡患者内镜治疗后的再出血率、手术干预率或死亡率[8.］.这与最近更新的关于高危溃疡出血常规使用强化PPI方案的共识声明相反[4.］.

本研究再出血率高(43/220,19.5%)的原因可能是纳入了较高比例的高风险红斑溃疡(214/220,97.3%)和更严重的共病患者(Rockall评分:Mean±SD =）.在现实生活中，更多的医生可能会在病情较重的患者中开出高剂量的静脉注射PPIs。这也可以解释在病例对照匹配前，高剂量组的再出血率较高(27.1% vs 16.0%)。然而，病例对照匹配后再出血率相同，见表4.．尽管我们相信,我们的发现可能的证据支持上述研究有关问题,低剂量静脉PPI足够剂量可能在治疗消化性溃疡出血,潜在的偏见和相对较小的样本大小的结论可能会阻碍出血高危PU的质子泵抑制剂的最佳剂量。

台湾人可能需要较低剂量的另一个解释可能是PPI通过细胞色素P450系统(CYP)途径的代谢，在这期杂志中，它被认为具有重要的影响作用[19］.在CYP基因多态性分布中，属于纯合子广泛代谢产物(EM)的白种人比亚洲人多[20.那21]，而静脉注射泮托拉唑的EM患者维持胃内pH > 6.0的效果不如非EM患者，因为其血浆浓度较低[22］.因此，这种种族差异表明PPI在台湾患者中应该有更好的效果是合理的[23那24］.

在我们的研究中，我们观察到CKD III至V期是复发性出血的独立危险因素。尽管所有的ESRD患者都在我们医院接受了无肝素透析。我们的发现与Wu等人一致[25和张等[26]谁报道，终末期肾病患者和晚期慢性肾脏病是在消化性溃疡出血的风险较高。对终末期肾病患者的出血过多的机制仍不清楚，但可能是多因素[27］.血小板粘附性受损和血小板-血管-壁相互作用改变的血小板功能障碍被认为是一个重要的因素[28］.此外，透析后血小板功能不正常[29那30.］.前病例对照匹配的女性性别在我们的研究中有较高的再出血率。这可能是偶然或许，研究数量不够大，我们需要更大的研究规模，以尽量减少偏差。然而，当我们重新分析了高剂量和非高剂量组的情况下匹配，这个问题已经不存在了。

我们意识到在这项研究中一些局限性。首先，本文回顾性分析很大程度上依赖于病历的完整性。如果遇到溃疡形态不完整的图表说明，我们会检讨内窥镜图像或视频，以确定所涉及的溃疡的位置和严重程度。其次，选择偏差可能引起临床医生对患者PPI剂量决定与更严重的疾病或以较少的可管理的出血溃疡高剂量组存在。一个研究的主要目的是试图控制受试者的基线条件之后以最小化随机治疗控制匹配过程选择偏倚。虽然我们观察到再出血率在高剂量和非高剂量的患者完全相同的情况下，控制匹配后，案件号是一个坚实的结论太小。

综上所述，本研究提示，对于内镜下止血成功的消化性溃疡出血高危患者，静脉注射大剂量泮托拉唑在降低再出血发生率、死亡率和手术需要方面可能并不优于非高剂量方案。更大规模的前瞻性研究来澄清这个问题仍然是必须的。在现实生活中，临床医生对病情较重或出血溃疡患者PPI剂量的决定可能导致高剂量组存在选择偏倚。

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胃肠病学研究与实践

幽门螺旋杆菌根除治疗