尼古丁灌肠活跃的克罗恩病结肠炎:一个开放的试点研究

文摘

背景。吸烟有不利影响克罗恩病(CD),但这可能是由于尼古丁以外的因素在吸烟。鉴于皮肤溃疡性结肠炎(UC)尼古丁好处,有一个相当大的重叠,UC的治疗和CD,尼古丁的可能的有益影响克罗恩氏结肠炎患者检查。的目标是。评估疗效和安全性的尼古丁在活跃的克罗恩病结肠炎灌肠。病人。13名患者积极rectosigmoid CD;三个患者被排除在外,因为他们接受了抗生素。方法。受试者6毫克尼古丁灌肠,每天4周,在一个开放的试点研究。在试验的开始和结束,克罗恩病活动指数(CDAI)分数计算,乙状结肠镜检查是执行,血液学的炎症标记物测量。结果。意味着CDAI减少从202年到153年——分数降低6例,不变,3,上升。排便频率下降8例,乙状结肠镜检查是减少7年级。意味着c反应蛋白减少从22.0到12.3 mg / L。由于不良事件没有取款。结论。在这个相对较小的研究活跃的克罗恩病结肠炎患者,6毫克尼古丁灌肠剂似乎是大多数病人的临床益处。他们良好的耐受性和安全。

1。介绍

这是一个引人注目的流行病学观察,而溃疡性结肠炎(UC)是与不吸烟(1- - - - - -4),相反适用于克罗恩病(CD)。CD患者经常吸烟者与普通人群相比(5),和吸烟有不利影响的疾病(6]。这可能是相关的几种机制;组件烟草烟雾、氧化等化学物质,不像尼古丁,有凝血作用,可能会加剧微脉管系统异常和肠道壁的局部贫血7]。它也表明,CD可能造成的受损宿主反应腔的细菌;反过来,这可能会加剧了吸烟对巨噬细胞的免疫抑制效应(8,9]。不同的机制很可能是负责“相反效应”在CD和加州大学,吸烟在许多其他方面类似的疾病。的影响吸烟不应该被认为是同义词吗尼古丁。尼古丁,而不是吸烟,可能在克罗恩病结肠炎患者有益效果,考虑到有一个相当大的重叠,两个条件和尼古丁的治疗方法已被证明是加州大学的好处。虽然这种影响的具体机制仍不清楚,尼古丁有许多可能是有益的行动,包括对免疫系统的影响(10和肠道蠕动11]。

最近Cochrane综述(12)已确认受益于活跃皮肤尼古丁加州大学:两个符合条件的随机安慰剂对照试验的荟萃分析(13,14)到目前为止表现显示4到6周的治疗后,19岁的71名患者接受经皮的尼古丁在缓解相比70年9给予安慰剂(优势比为2.56,95%置信区间1.02 - -6.45)。尼古丁灌肠也被开发和发现的好处当作为额外的治疗两个活跃的远端加州大学(不受控制的试验研究15,16),但没有在最近的随机对照试验17]。i ii期临床试验的推迟发布口头尼古丁表明承诺(18但等待一个对照试验。

这个开放的试点研究的目的是检查尼古丁灌肠剂的疗效和安全性活动远克罗恩氏结肠炎。

2。材料和方法

2.1。病人

CD患者,根据临床、内镜和组织学特性Lennard-Jones的标准(19),是从胃肠病学门诊部门招募一个中心;关键的选择标准是临床和sigmoidoscopic rectosigmoid地区活动性疾病的证据。尽管存在CD在其他地区的胃肠道是允许的,病人的主要临床问题必须与活跃的远端结肠炎。病人没有注册如果吸烟者,有其他不稳定的医疗问题,怀孕或哺乳期,灌肠用于前一周,改变了他们的CD与mesalazine疗法,类固醇,抗生素在过去两周内,或者改变了免疫抑制治疗与用药前3个月。所有伴随药物的剂量是在研究期间保持不变。

2.2。研究设计

这是一个开放的试点研究尼古丁灌肠的4周的时间是作为附加therapy-subjects继续常规治疗在研究期间没有改变。每100毫升液体灌肠包含6毫克的尼古丁和400毫克的高分子量聚丙烯酸高分子胶、羧乙烯聚合物974 p(英国古德里奇),正如已经描述(20.]。招生的时候,一个记录是由结肠炎的病人的症状包括大便频率,腹痛,一般幸福,任何并发症的CD和通便的紧迫性;后者被分级为none,轻度,中度或严重足以引起尿失禁。虽然克罗恩氏结肠炎可能参差不齐,乙状结肠镜检查活检最发炎的面积也由调查员在每一种情况下是相同的。也被要求完成一个炎症性肠病病人的生活质量问卷(SIBDQ) [21)和血液检测全血计数,肝脏和肾脏功能和炎症标记物。

在研究过程中,写日记的肠道症状的患者和任何不良事件(AEs)。病人评估在四周的试用期结束时,或者在过早退出,或在其他任何时间在病人的请求。最初的评估是重复同样的医生。乙状结肠镜检查和活检,再从最发炎区,是重复的。

2.3。结果测量

所使用的主要结果措施被克罗恩病临床改善测量活动指数(CDAI) [22),以及肠通便的频率和紧迫性的变化。紧迫性是包括,因为它是一个有用的指南在远端结肠炎炎症的严重程度。在乙状结肠镜检查,炎症的严重程度受影响最严重的地区是分级显示视觉系统所描述的迪克et al。23]。活检标本与苏木精和伊红染色和分级histopathologist (GTW)根据爱人和理查兹系统(24)用于克罗恩氏结肠炎,见下表1。

2.4。道德的考虑

本研究经兄弟Taf当地的研究伦理委员会批准。

3所示。结果

的13个病人招募3被排除在外,因为他们也给予抗生素治疗胸部感染,中耳感染,感染和复发的一个手指在研究期间。人口剩下的10个病人是在表的详细信息2;7是男性,平均年龄是52年。七个病人exsmokers同时其余的人从未抽过烟。疾病复发的平均持续时间是45周和4例大于99周。一半的患者伴随的口服5-ASAs,强的松(10毫克),2在咪唑硫嘌呤;一些病人不能容忍thiopurines。最近只有一个病人灌肠,asacol泡沫。平均基线CDAI得分是202 (SD 80,范围73 - 348)。除了结肠参与,一个病人也有小肠CD。三个患者疾病有限的左侧结肠。

3.1。功效

只有2周后患者10退出这项研究由于未能应对治疗,但一直在意向处理分析;她在基线CDAI最高得分(348);所有其他病人完成4周的治疗。主要结果的变化措施对于每个病人在图1。意味着CDAI分数降低了从202年到153年——分数降低6例,3不变,增加了一个病人。每天排便的频率降低了2 8例和不变,和通便的紧迫性是减少7例,从严重的为零在一个案例中,在其他不变3。乙状结肠镜检查评分改善3 7例,不变,但组织学的变化没有显示出明显的趋势与宽基线的变化分数。其中一个病人服用口服类固醇充分考虑改善后的剂量研究的逐渐减少。

意味着SIBDQ分数从39岁增加到47岁。米ean levels of the inflammatory markers C-reactive protein (CRP), erythrocyte sedimentation rate (ESR), and fibrinogen all fell from 22.0 mg/L, 19.1 mm/h, and 4.4 g/L, respectively, to 12.3 mg/L, 12.5 mm/h, and 4.0 g/L, respectively, whilst the mean white cell count was unchanged at 8.4 × 10⁹/ L和平均血小板略有增加,从310年到320×10⁹/ L。肾功能、肝功能测试未受影响。

疾病位置对结果的影响是短暂的考虑。唯一回肠疾病改善患者在研究过程中,从150年到74年降低CDAI。3的局限于左结肠疾病,患者一个改善,一个保持不变,和其他恶化;各自CDAI分数的变化从144年到67年,从348年到345年,从156年到189年。期间疾病复发,复发4病人的超过99周,3改善,CDAI变化从272年到169年,从200年到64年,从150年到74年,当一个保持不变,CDAI变化从73年到71年。

3.2。安全

八的10个病人经历了但没有归类为严重不良事件。总共12 AEs(图2)和11个相关的这些被认为是尼古丁,另一个是一个局部皮疹,自发地解决。三分之二的AEs发生在开始治疗,暂时的,持续2天或更少。最常见的AE是失眠,包括生动的梦境,4例患者报告的。其他AEs头晕、恶心和头痛。

4所示。讨论

这是第一个观察患者的局部尼古丁的活跃的克罗恩病结肠炎。在10位病人,减少CDAI 6和增加;从202年到153年平均分数降低。8患者排便次数减少,紧迫性通便是减少7,7和乙状结肠镜检查评分改善;意味着SIBDQ分数从39岁增加到47岁。临床改善在位置也有疾病的患者除了rectosigmoid,包括患者小肠疾病。三个4慢性活动性疾病患者超过99周改善。没有严重的AEs和没有提前取款不宽容。

这种性质的相对较小的开放试点研究只能提供初步的数据有效性和安全性。因此,尽管我们的观察提出改进在大多数的病人,当然没有全面恶化,结果需要被更大的随机对照研究证实。正式的测试执行的没有意义,因为,在这个相对较小的研究中,他们可能是误导。最初,它是计划招募20名患者的研究中,但招聘缓慢,主要有两个原因;10克罗恩氏结肠炎患者活跃,被认定为适合进入研究,吸烟者,因此被排除在外。此外,由于研究制备灌肠,这些患者的主要症状与左侧活跃结肠炎是有针对性的。然而,确定这样一个同质组证明困难,许多病人筛查必须被排除在外,因为他们有相关的症状主要疾病的其他网站参与。这可能减少潜在的错误来源从我们的研究中,但它可能会使其难以招聘到足够数量达到一个更大的研究同类病人,按照维也纳的定义分类(25]。小型试验研究,完整的维也纳分类的病人没有执行,亚组分析是可以避免的。

值得注意的是方法用来评估克罗恩病结肠炎治疗的反应有一定的局限性。克罗恩病结肠炎参差不齐的本质意味着乙状结肠镜检查和组织学结果进行解释时应特别谨慎。凳子的单独的记录和分析频率和通便的紧迫性是一个试图评估一些比较麻烦的远端结肠炎的症状,尽管贡献更多的近端不能排除疾病。这是除了使用提供的全球评估CDAI,疾病活动的更传统的综合评分系统,包含系统特性不太相关。的两个10位病人在研究CDAI得分少于150条目,这可能意味着疾病缓解;然而,所有患者rectosigmoid炎症在乙状结肠镜检查,活跃的远端疾病的症状。

负关联吸烟和CD引发质疑:局部尼古丁是一个适当的治疗克罗恩病结肠炎患者。然而,这是合理的治疗溃疡性结肠炎和CD非常相似,和皮肤尼古丁被发现在加州大学提供好处。吸烟的不利影响可能在CD是尼古丁的介导通过独立的机制;这些可以,例如,包括肠道壁的底层缺血的恶化微血管水平(7)由于凝血氧化化学物质在烟草烟雾。它也表明,CD可能造成的受损宿主反应腔的细菌;反过来,这可能会加剧了吸烟对巨噬细胞的免疫抑制效应(8,9]。这些影响可以掩盖任何受益于尼古丁在克罗恩病结肠炎。也有可能对尼古丁回肠和结肠疾病之间的不同。直肠灌肠治疗克罗恩病结肠炎的透壁的炎症是不能很好地描述在文献中,然而它是用于临床实践。

可能机制在远端局部尼古丁结肠炎的疗效包括结肠运动的改变。尼古丁可以减少乙状结肠的语气和肌肉活动(11),主要通过一氧化氮介导产生影响所释放的尼古丁(26]。另一个潜在的机制是通过减少粘膜肿瘤坏死因子(TNFα),CD的关键细胞因子在炎症的产生(27]。尼古丁可以降低肿瘤坏死因子的分泌α从巨噬细胞,激活的α7烟碱乙酰胆碱受体(28]。

我们的初步研究表明,10克罗恩氏结肠炎患者活跃,6毫克尼古丁灌肠与临床有关改善大多数病人,他们安全,耐受性良好,没有出现恶化的情况。需要较大的随机对照试验来证实这些观察和长期结果的数据也会感兴趣的。

确认

j·r·英格拉姆是胃肠道信托基金会的支持。SLA制药公司给项目的财政支持。作者感谢博士j·t·格林(卡迪夫和淡水河谷医院的信任)称为病人,和教授g·t·威廉姆斯(GTW)执行所有的组织学评估。

引用

1. 公元哈瑞斯,a·贝尔德和j·罗兹,“无烟:溃疡性结肠炎的一个特征,”英国医学杂志,卷284,不。6317年,706页,1982。视图:谷歌学术搜索
2. h . Jick沃克和a . m .,”吸烟和溃疡性结肠炎,”新英格兰医学杂志》上,卷308,不。5,261 - 263年,1983页。视图:谷歌学术搜索
3. e . j . Boyko t·d·Koepsell d·r·佩雷拉和t . s .农业”的风险,溃疡性结肠炎在前任及现任吸烟者中,“新英格兰医学杂志》上,卷316,不。12日,第710 - 707页,1987年。视图:谷歌学术搜索
4. b·m·卡尔金斯”,一个荟萃分析的作用在炎症性肠病,吸烟”消化道疾病与科学,34卷,不。12日,第1854 - 1841页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
5. k·w·萨默维尔市,r·f·洛根·m·埃德蒙和m . j . Langman“吸烟和克罗恩病。”英国医学杂志,卷289,不。6450年,第956 - 954页,1984年。视图:谷歌学术搜索
6. l·r·萨瑟兰s Ramcharan h·布莱恩特和g·菲克,“吸烟对克罗恩病复发的影响,“胃肠病学,卷98,不。5,第1部分,1123 - 1128年,1990页。视图:谷歌学术搜索
7. a·j·韦克菲尔德a . p . Dhillon p . m .罗斯et al。”克罗恩病的发病机理:多病灶的胃肠道梗塞,”《柳叶刀》,卷334,不。8671年,第1062 - 1057页,1989年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
8. j。Hugot, m . Chamaillard h . Zouali et al .,”协会NOD2富亮氨酸重复变异对克罗恩病的易感性,”自然,卷411,不。6837年,第603 - 599页,2001年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
9. k . Matsunaga t·w·克莱恩,h·弗里德曼和山本y,”尼古丁乙酰胆碱受体参与的抗菌活性和细胞因子反应抑制肺泡巨噬细胞通过尼古丁嗜肺性军团菌感染,”免疫学杂志,卷167,不。11日,第6524 - 6518页,2001年。视图:谷歌学术搜索
10. 耿y s·m·萨维奇,s . Razani-Boroujerdi和m . l . Sopori”尼古丁对免疫应答的影响:II。慢性尼古丁处理诱导T细胞无力。”免疫学杂志,卷156,不。7,2384 - 2390年,1996页。视图:谷歌学术搜索
11. j . t .绿色h . c . McKirdy j .罗兹·g·a·o·托马斯·b·k·埃文斯,“Intra-luminal尼古丁降低平滑肌语气和远端大肠收缩活动,“欧洲胃肠病学和肝脏病学杂志》上,11卷,不。11日,第1304 - 1299页,1999年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
12. 麦格拉思j·j·w·d·麦克唐纳,j·k·麦克唐纳,“皮肤尼古丁的诱导缓解溃疡性结肠炎,”Cochrane系统评价的数据库,18卷,不。4、2004。视图:谷歌学术搜索
13. r·d·Pullan j·罗兹,s Ganesh et al .,“皮肤溃疡性结肠炎尼古丁的,”《新英格兰医学杂志》上,卷330,不。12日,第815 - 811页,1994年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
14. w . j . Sandborn w . j .屈里曼k . p .接到et al .,“皮肤溃疡性结肠炎尼古丁为轻微至中等,随机,双盲,安慰剂对照试验中,“内科医学年鉴,卷126,不。5,364 - 371年,1997页。视图:谷歌学术搜索
15. j . t .绿色g·a·o·托马斯·j·罗兹et al .,”尼古丁灌肠活跃溃疡性colitis-a试点研究,”滋养药理学和治疗,11卷,不。5,859 - 863年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. w . j . Sandborn w . j .屈里曼j·a·雷顿et al .,”尼古丁酒石酸液体灌肠为轻微至中等活跃奔袭溃疡性结肠炎对一线疗法:一个试点研究,“滋养药理学和治疗,11卷,不。4、663 - 671年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. j·r·英格拉姆·g·A·o·托马斯·j·罗兹et al .,“溃疡性结肠炎尼古丁灌肠的随机试验,”临床胃肠病学和肝脏病学,3卷,不。11日,第1114 - 1107页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. j·r·英格拉姆j .罗兹b·k·埃文斯和g·a·o·托马斯,“口头的初步观察尼古丁对炎症性肠病治疗:非盲i ii期研究的宽容,“炎症性肠病,11卷,不。12日,第1096 - 1092页,2005年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. j . e . Lennard-Jones“炎性肠道疾病分类”斯堪的纳维亚胃肠病学杂志》上补充卷。24日,170年,2 - 6,1989页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. j·t·绿色,j·罗兹,托马斯·g·a·o . et al .,”尼古丁卡波姆enemas-pharmacokinetics修改配方,”意大利胃肠病学和肝脏病学杂志》上,30卷,不。3、260 - 265年,1998页。视图:谷歌学术搜索
21. e·j·欧文,问:周和a·k·汤普森“短炎症性肠病问卷:生活质量的仪器为社区医生管理炎症性肠病。CCRPT调查员。加拿大克罗恩病复发的预防试验。”美国胃肠病学杂志》,卷91,不。8,1571 - 1578年,1996页。视图:谷歌学术搜索
22. w . r .最好,j . m . Becktel j . w .单例和f . Kern Jr .)“发展克罗恩病的疾病活动指数。国家合作克罗恩氏病研究。”胃肠病学,卷70,不。3、439 - 444年,1976页。视图:谷歌学术搜索
23. a·p·迪克·m·j·格雷森,r·g·卡彭特和a·皮特里“对照试验sulphasalazine治疗溃疡性结肠炎,”肠道5卷,第442 - 437页,1964年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. s . c .爱人和w·c·d·理查兹,”活检在溃疡性结肠炎的研究。”英国医学杂志,1卷,不。4979年,第1321 - 1315页,1956年。视图:谷歌学术搜索
25. c . Gasche j . Scholmerich j . Brynskov et al .,”一个简单的克罗恩病的分类:报告工作组的胃肠病学的世界代表大会,1998年维也纳,”炎症性肠病》第六卷,没有。1、地位,2000页。视图:谷歌学术搜索
26. j·t·绿色,c·理查森,r·w·马歇尔et al .,“一氧化氮介导尼古丁在溃疡性结肠炎的治疗效果,”滋养药理学和治疗,14卷,不。11日,第1434 - 1429页,2000年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. t·t·麦克唐纳m . y .白菜p·哈钦斯默奇,和a·库克“肿瘤坏死因子-α和移行细胞生产测量在单细胞水平在正常和人类肠道发炎,”临床和实验免疫学,卷81,不。2、301 - 305年,1990页。视图:谷歌学术搜索
28. m . m . h . Wang Yu Ochani et al .,“烟碱乙酰胆碱受体$\mathrm{一个}7$亚基是一个重要的监管机构的炎症。”自然,卷421,不。6921年,第388 - 384页,2003年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2008 j·r·英格拉姆等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。