主茎Sargentodoxae处方治疗作用与降低炎性细胞因子在腹水大鼠子宫内膜异位症模型

文摘

主茎Sargentodoxae处方已经被妇科临床观察证实是有效治疗子宫内膜异位症(EMs)和炎性细胞因子参与了EMs。在这篇文章中,动物实验是为了解释主茎的抗炎机制Sargentodoxae处方在子宫内膜异位症。EMs模型建立了自体移植,老鼠被随机分为7组:正常对照组、模型组、切除卵巢的组织,孕三烯酮组(西药),主茎Sargentodoxae处方组(中药),塞来昔布(抑制剂)集团和组合(中药+抑制剂)组。口服后21天,异位子宫内膜的生长抑制率治疗组进行评估,和炎性细胞因子的水平在血清和腹水ELISA测定,以及前列腺素内过氧化物的表达合酶2 (PTGS2)异位子宫内膜组织中检测到实时聚合酶链反应、免疫组织化学和免疫印迹。异位子宫内膜的生长抑制率明显高于在主茎Sargentodoxae处方组和孕三烯酮组与模型组相比 。在主茎Sargentodoxae处方组,炎性细胞因子的水平包括il - 1、il - 6、TNF - - 2α,PGE2都降低血清和腹水 。此外,PTGS2的具体表达的异位子宫内膜组织显著降低主茎Sargentodoxae处方组和PTGS2抑制剂塞来昔布组mRNA和蛋白的水平,但在甾类激素药物孕三烯酮组不是在mRNA水平。所以,主茎Sargentodoxae处方有可靠疗效EMs的全面的抗炎作用,可能与孕三烯酮的方式不同。

1。介绍

子宫内膜异位症(EMs)是一种慢性炎性疾病,特点是植入和子宫内膜组织生长在子宫腔外(1]。其影响可以破坏盆腔环境和免疫功能,破坏卵巢组织,并减少卵泡生长,导致痛经的发生,不孕,月经失调(2]。这个禁用条件被认为是妇科最常见的疾病之一,影响15 - 20%的女性在生育年龄(3]。研究表明,40 - 60%的痛经女性被发现与不同程度的EMs和EMs不孕症患者的比例被认为高达20 - 30% (4]。治疗包括手术治疗、药物治疗、介入治疗,中药治疗(5]。

更多的研究表明,免疫调节中扮演一个重要的角色在EMs的发生和发展。全身免疫功能的降低是EMs的内在因素,和腹膜微环境的变化“允许条件”是一个关键的子宫内膜组织异位植入和成长6,7]。过度的炎性细胞因子的生产可能导致EMs的进一步发展。白介素(IL)是一类细胞因子参与了免疫细胞的激活和炎症反应的发展。的动物实验研究曹et al。8)表明,当子宫内膜上皮细胞和间质细胞被注入雌性小鼠的腹腔4小时,大量的炎性细胞因子il - 1、il - 6,和MCP-1腹水中产生,从而促进异位子宫内膜粘附和入侵。

主茎Sargentodoxae处方是中药的经验公式由戴德英,一个著名的中医专家在上海。经过几十年的临床验证,发现戴笠的公式对EMs明确的疗效,临床总有效率的EMs∼90%, 90.63%在经期发烧,96.25%在痛经9- - - - - -11]。也有效地预防异位复发(12手术后,明显提高了患者的生活质量EMs痛经、慢性盆腔痛(13]。

明确疗效的基础上,经临床观察,研究主茎Sargentodoxae处方应用于抑制异位子宫内膜的生长,和参与机制分析了通过检测炎症因子与一只老鼠模型。

2。材料和方法

2.1。动物

Sprague-Dawley老鼠实验年龄在6 - 8周,体重160 - 200克,从b和k环球集团有限公司上海,中国。特定的无菌条件下他们被安置在一个有空调的房间,12 h光/ 12 h黑暗周期和22 - 24°C和相对湿度55% - -65%。老鼠可以免费获得食物和水。所有实验进行了按照实验动物保健和使用指南,伦理委员会批准的上海市计划生育研究所(SIPPR)。所有程序都按照确立的指导方针进行SIPPR的伦理委员会。

2.2。化学药品和试剂

主茎Sargentodoxae处方(14]研究已经广泛应用于临床,和中国传统草药处方包括如下:Sargentodoxa cuneata(摘要)。Rehd。会。,recorded in “Bencao tujing”;香蒲angustifolial,recorded in “Shennong bencaojing”;牡蛎属牡蛎浙,牡蛎在英语,记录在“神农bencaojing”;延胡索延胡索w·t·王,记录在“Leigong Paozhilun”;牡丹Andr。,recorded in “Shennong bencaojing”;碧桃英语类等,桃子内核,记录在“神农bencaojing”;和香附子l,recorded in “Mingyi bielu”. The decoction was prepared by the pharmacy at the Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, which is affiliated with the Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, according to a conventional preparation method by boiling in water. The procedures are as follows. All herbs were soaked in cold water for about 20 minutes, boiled for 30 minutes, then the decoction was collected, and the process was repeated once again; the two decoctions were mixed, kept sterile, and refrigerated at 4°C for use. Its equivalent concentration of traditional Chinese medicine is 2.75 g/ml. The experimental dosage was determined in reference to the clinical medication by the equivalent surface area method.

孕三烯酮的活性药物成分(API)购买从Fengzhulin Chemexpress有限公司有限公司(武汉,中国)。塞来昔布的API是购自艺生物科技有限公司(上海,中国)。鼠il - 1、il - 6、TNF - - 2α和铂族元素₂ELISA试剂盒购自X- - - - - -Y生物技术(上海,中国)。兔子anti-PTGS2单克隆抗体(猫。不。12282)从细胞信号技术,购买公司(美国波士顿)。兔子anti-glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶(GAPDH)多克隆抗体(猫。不。10494 - 1 - ap)是购自Proteintech集团有限公司(美国Rosemont, IL)。

2.3。建立EMs的大鼠模型

根据琼斯的方法(15EMs鼠模型),在无菌条件下成立。老鼠接受了垂直被麻醉后腹部切口pelltobarbitalum钠为3%。一段左侧子宫摘除并立即放入生理盐水。子宫内膜与子宫肌层分离,切成0.5厘米×0.5厘米碎片。子宫子宫内膜部分被缝合到腹膜血管附近的老鼠本身。关闭切口和消毒。从麻醉中醒来之后,喂养的老鼠送回房间。

2.4。医学管理组和样品收集

在手术后21天,老鼠接受了第二次剖腹手术检查异位子宫内膜组织的生长。体积(长×宽×高)与电子数显卡尺测量。大鼠异位组织量大于20毫米³为进一步的实验被随机分为组(表吗1)。正常对照组5介绍了正常的老鼠没有任何操作控制模型的操作。比较中医与西医之间的不同的效果和炎症抑制剂,我们建立了七组:正常对照组、模型组、切除卵巢的组织(双边卵巢被移除),孕三烯酮组(西药),主茎Sargentodoxae处方组(中药),塞来昔布(抑制剂)集团和组合(中药+抑制剂)组。切除卵巢的组织,在近端在腹部中线切口,退出了卵巢子宫角用镊子和卵巢被切断与眼科剪后卵巢系膜血管的结扎用缝合的线。老鼠在七组收到不同的口腔政府列入表中1。

口服药物后21天,10毫升的磷酸盐(PBS)缓冲注入大鼠麻醉后的腹腔。轻轻摇晃10分钟的老鼠。河鼠腹壁与钝针穿刺,腹水是提取10毫升注射器。然后,腹壁纵切,血液从腹主动脉10毫升注射器。腹水是提取约5 - 8毫升,对3 - 5毫升血液提取。接下来,老鼠牺牲颈椎错位和组织样本被解剖了。腹水的上层清液和血清样本收集和储存在−80°C。异位,位置正常的子宫内膜被收集。一半中性组织固定在4%多聚甲醛的解剖和组织学分析,而另一半在液态氮冷冻分子检测。

2.5。酶联免疫吸附试验

腹水和血清样本收集和储存在2 - 8°C不超过5天。此后,细胞因子il - 1、- 2、il - 6、TNF -α和铂族元素₂测量根据制造商的指示。标准曲线是准备,腹水和血清样本稀释的比例1:5与稀释缓冲由制造商的指示。抗体孵育和洗涤步骤根据常规进行协议。在三甲(3、3′,5、5′-Tetramethylbenzidine,三甲)颜色开发的吸光度A450是记录在一个模型elx - 800 ELISA标(BIO-TEK仪器公司)。

2.6。Immuno-Histochemistry

中立组织固定在4%多聚甲醛受到洗涤、脱水、打蜡,并嵌入,然后切成连续5μ在常规米厚的部分。部分在二甲苯脱蜡和水化后,抗原检索是由沸腾在10 L更易与柠檬酸钠缓冲(pH值6.0)在微波两次5分钟。洗后用PBS(0.01更易/ L, pH值7.4)三次,每次5分钟,部分浸在3% H₂O₂解决方案10分钟到内源性过氧化物酶灭活。此后,10%血清用于屏蔽非特异性结合网站,在实验小组,主要抗体(初级PTGS2抗体的稀释比例是1:100)补充道,分别在一夜之间反应的部分,和多发地血清-控制。生物素化的山羊anti-rabbit免疫球蛋白和streptavidin-labeled辣根过氧化物酶(合)(美国Rosemont Proteintech集团Inc .)被应用于与主要的抗体反应,和涂颜色的解决方案是添加到开发免疫复合物作为一个棕色沉淀。部分与苏木精染色后的解决方案和安装在一个中立的香脂根据通用协议,光学显微镜下观察每个幻灯片(Eclipse ci尼康,尼康仪器公司、上海),并记录其软件的安装在1270像素相机DS-Ri1 NIS-Elements FV.4.30.01。

2.7。定量rt - pcr的信使rna

总RNA提取使用试剂盒试剂(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA),其次是逆转录和反转录酶互补。Gene-specific引物设计使用底漆表达软件v2.0(美国ABI,沃尔瑟姆,质量)。引物序列见表2。mRNA水平检测到实时聚合酶链反应(PCR)(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)使用2×Taq PCR反应混合液(TIANGEN,北京)。所有反应进行了一式三份,热循环条件如下:5分钟在94°C,紧随其后的是38个周期在94°C 30年代,30年代57°C, 72°C 30年代。GAPDH用于规范化目标PTGS2 mRNA水平。

2.8。免疫印迹分析

总蛋白提取的异位子宫内膜组织(Beyotime生物技术研究所)。在每一个实验组,20μg(总蛋白样本加载每车道并受到10% SDS /页面。分离蛋白乐队被转移到聚乙二烯二氟化物膜,膜被封锁的1 h 5%牛血清白蛋白(BSA) (Tween-20准备在PBS缓冲0.05%)然后孵化PTGS2单克隆抗体阻断缓冲区中(稀释比例是1:1000年5% BSA)为90分钟37°C。与PBST洗涤三次后,膜被孵化的HRP-conjugated二级抗体(稀释比例为1:4000年5% BSA) 60分钟在37°C。主GAPDH抗体稀释至1:2000年5% BSA和担任内部控制。细胞膜对PBST洗了三次,和照片拍摄彩色显影后立即使用Bio-Rad凝胶成像系统(美国大力神,CA)。蛋白质的相对水平是半定量的确定使用ImageJ分析软件(ImageJ2x 2.1.4.7,国立卫生研究院,马里兰,巴尔的摩,美国)。靶蛋白浓度确定每个样本的灰度值相对于GAPDH比例。

2.9。统计分析

数据平均值±标准偏差。SPSS 18.0软件(统计产品和服务解决方案,IBM公司,阿蒙克,纽约,美国)是用于统计分析。三个或更多的团体之间的统计学意义是由单向方差分析分析。成对比较组意味着进行使用最少的显著差异(LSD)方法。双尾概率在 被认为是具有统计学意义。

3所示。结果

3.1。中药对体积和异位子宫内膜的生长抑制率EMs鼠模型

异位子宫内膜的生长抑制率(%)计算如下:(治疗后卷之前治疗−卷)/体积治疗前×100%。组之间没有显著差异的异位子宫内膜组织治疗之前 。每组异位子宫内膜的体积被治疗后不同程度降低。除了塞来昔布组异位子宫内膜的体积在其他组治疗后显著降低,和其他群体的生长抑制率高于模型组 。特别是异位子宫内膜的生长抑制率的主茎Sargentodoxae处方组高于塞来昔布组(表和组合3)。

3.2。中药对炎症相关因子的水平的影响在腹水有EMs的老鼠

治疗后,有显著差异水平的il - 1、- 2、il - 6和TNF -α在每组大鼠的腹水 。四种炎性细胞因子的水平在腹水模型组明显高于正常对照组 。有明显的下降的四种炎性细胞因子水平腹水在所有管理组与模型组相比 。与模型组相比,腹水中的水平的il - 1和2在每个管理组明显下降 ,他们最低的组合。水平的il - 1和- 2主茎的腹水Sargentodoxae处方组低于在孕三烯酮组。腹水il - 6的水平是最低的孕三烯酮组和联合组。有明显降低腹水il - 6的水平在所有管理组与模型组相比 。肿瘤坏死因子的水平α腹水是最低的切除卵巢的组和联合治疗组。肿瘤坏死因子的水平有明显的脱脂-α在所有治疗腹水组与模型组相比 (表4)。

3.3。中药对铂族元素的水平₂在大鼠血清和腹水与EMs

治疗后,在铂族元素的水平有显著差异₂在每组大鼠的血清和腹水 。铂族元素的水平₂血清和腹水中模型组明显高于正常对照组 ,腹膜透析液及其水平高于血清。有一个明显的铂族元素的水平下降₂在血清和腹水治疗组与模型组相比 。与模型组相比,铂族元素的水平₂血清和腹水中主茎Sargentodoxae处方组、孕三烯酮组,切除卵巢的组和联合治疗组明显减少 (表5)。

3.4。中药对异位子宫内膜的表达PTGS2有EMs的老鼠

免疫组织化学实验的结果(图1)表明,积极的表达PTGS2异位子宫内膜组织在模型组强,和在所有治疗组不同程度降低。的积极表达PTGS2异位子宫内膜显著下降的主茎Sargentodoxae处方组。孕三烯酮组的表达PTGS2在腺上皮细胞和基质细胞周围低于模型组的程度和范围。的积极表达PTGS2异位子宫内膜的塞来昔布组和联合组也明显减少。切除卵巢的组织,积极表达PTGS2被发现只有在减少导管上皮细胞的细胞质和一些脱落细胞周围组织。

PTGS2的相对表达的异位子宫内膜治疗后进行实时定量聚合酶链反应和免疫印迹在信使rna和蛋白质水平,分别为(图2)。当相对蛋白质含量是半定量的确定,进行了统计分析。组之间的差异在mRNA水平和相对蛋白质含量由单向方差分析达到显著水平 。PTGS2 mRNA和蛋白表达的异位子宫内膜在模型组高。的相对mRNA的表达PTGS2异位子宫内膜的主茎Sargentodoxae处方组,塞来昔布组,切除卵巢的组和联合治疗组低于模型组 (图2(一个))。与模型组相比,相对蛋白质含量的PTGS2异位子宫内膜在所有治疗组明显减少 (图2 (b))。

4所示。讨论

在这个研究中,我们专注于主茎Sargentodoxae处方,主要由萨金特gloryvine,原始香蒲花粉、延胡索、桃内核。在中医文献中,各种草药的兼容性在清算中起着协调作用和热激活血液循环血瘀消散。临床报告14,16- - - - - -18]表明主茎Sargentodoxae处方具有良好的疗效在治疗的EMs可以明显缓解痛经、慢性盆腔疼痛,改善临床症状,提高患者的生活质量EMs术后复发。此外,它的副作用和不良反应轻微。我们之前从动物实验结果19- - - - - -23]表明主茎Sargentodoxae处方可以抑制异位子宫内膜病变大鼠的生长,减少的表达基质金属蛋白酶(MMPs)和粘附分子在正位的异位子宫内膜的老鼠与EMs,减少细胞外基质的水解,异位子宫内膜。我们的体外实验24)还表明,主茎Sargentodoxae处方可以抑制大鼠的子宫内膜细胞的生长。虽然我们之前执行研究主茎Sargentodoxae处方治疗EMs,我们没有认识主茎的抑制作用Sargentodoxae处方从动态和比较的角度,特别是其行动EMs的炎症。在这项研究中,结果表明,异位子宫内膜的生长抑制率明显高于(达到59%)的主茎Sargentodoxae处方组与模型组相比,表明主茎Sargentodoxae处方有显著抑制作用在大鼠异位子宫内膜的生长与EMs。此外,孕激素和PTGS2受体抑制剂作为参考,主茎的功效Sargentodoxae处方治疗EMs进一步验证。

自从疗效被证实,炎症微环境的变化成为了下一个问题,特别是在应对PTGS2异位病变。PGE2还可以抑制巨噬细胞的吞噬功能,导致腹膜微环境的变化(25,26]。临床上,一般样品用于子宫内膜异位症主要是血液和腹水,腹水更直接反映了局部微环境的变化,而血液主要反映整个内分泌和免疫的变化。在这个工作,集中在腹膜液和血清中炎性细胞因子。水平的il - 1、- 2、il - 6和TNF -α腹水,腹水中PGE2的水平和血清中显著降低主茎Sargentodoxae处方组与模型组相比,表明主茎Sargentodoxae处方有抗炎效应在生物层面上。此外,主茎Sargentodoxae处方可以用EMs局部改善大鼠的炎症微环境对异位子宫内膜中的表达PTGS2 mRNA和蛋白水平下降。孕三烯酮可以减少炎性细胞因子的水平,抑制PTGS2活动来减少产生PGE2主茎Sargentodoxae处方,并减少PTGS2虽然在mRNA水平没有意义。PTGS2抑制剂塞来昔布可抑制大鼠腹腔内炎症反应通过抑制PTGS2酶的活动,还可能通过减少其基因异位子宫内膜的表达。通过这种方式,我们认为,主茎的抗炎效果Sargentodoxae处方可以发生在生物体水平和局部微环境,尤其是在类似的抗炎作用的前列腺素合成酶抑制剂(PTGS2)(塞来昔布)和孕激素拮抗剂(孕三烯酮)。

PTGS2在生理和病理过程中发挥作用,如疼痛,细胞凋亡,兴奋性突触传递,血管增生和纤维化27,28]。因此,对炎症的抑制与EMs老鼠,主茎Sargentodoxae处方和PTGS2抑制剂塞来昔布都显著影响。他们都可以降低炎性细胞因子的水平在腹膜腔和PTGS2在异位子宫内膜的表达,减轻腹腔炎症微环境的老鼠,并减少局部炎症反应。至于孕三烯酮,有类似的抑制作用在腹腔炎症微环境下调血清和腹水中PGE2的水平和减轻疼痛,它并没有减少的表达在mRNA水平PTGS2异位子宫内膜统计学意义。通过比较结合集团的影响与主茎Sargentodoxae处方或塞来昔布组,发现主茎Sargentodoxae处方可以充当PTGS2抑制剂,或他们有协同效应。因此,主茎Sargentodoxae处方可以减轻炎症微环境一起PTGS2抑制剂,至于孕三烯酮,可能以不同的方式尽管他们类似的效果。

5。结论

治疗效果的主茎Sargentodoxae处方被证实它减少了在大鼠异位子宫内膜卷EMs和抑制炎症在生物体水平和当地的微环境。通过比较PTGS2抑制剂塞来昔布和孕激素拮抗剂(孕三烯酮),主茎Sargentodoxae处方也有类似的抗炎,表明它们之间可能的结合或替代临床应用治疗EMs。

缩写

EMs:	子宫内膜异位
中医:	中国传统医学
PTGS2:	前列腺素内过氧化物合酶2
IL:	白介素
肿瘤坏死因子-α:	肿瘤坏死因子-α
PGE2:	前列腺素E2
MCP-1:	单核细胞趋化蛋白1
SIPPR:	上海计划生育研究所
API:	活性药物成分
GAPDH:	Glyceraldehyde-3-phosphate脱氢酶
PBS:	磷酸盐
合:	辣根过氧化物酶
聚合酶链反应:	聚合酶链反应
BSA:	牛血清白蛋白
迷幻药:	最小显著性差异
基质金属蛋白酶:	基质金属蛋白酶。

数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

这项工作得到了中国自然科学基金(批准号81373684)和上海“13日五年计划”关键临床专业中医妇科学(部门)(批准号shslczdzk04501)。

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