恶性血液病中的溃疡性结肠炎:副肿瘤性表现还是偶然的旁观者?

摘要

多种血液系统恶性肿瘤(淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征)和溃疡性结肠炎或克罗恩病共存的证据可以在文献中找到。然而，一个更“系统”的努力，以进一步达到和检查的潜力，其中任何一种副肿瘤表现尚未执行。基于这些，三例溃疡性结肠炎表现之前，同时，和之后的不同血液系统恶性肿瘤的出现和批判性的评估。

1.介绍

术语“平原塑料”已被注册，以描述由生物活性物质或免疫应答产生的一系列表现，由固体肿瘤或血液恶性恶性肿瘤诱导。在文献中可以在文献中发现不同血液恶性肿瘤恶性肿瘤，白血病，多发性骨髓瘤和髓鞘炎（UC）或CROHN疾病（CD）的共存证据可以在文献中找到[1-3.］．然而，一个更加“系统化”的努力，以进一步达到和审查任何一个潜在的肿瘤性表现尚未执行的潜力。在此基础上，3例UC的表现，之前，同时和之后的不同血液系统恶性肿瘤的发生都和严格的评估。

2.案例展示

2.1。案例1

一位71岁男性白种人，多发性骨髓瘤(MM)病史，接受来那度胺和地塞米松治疗，因便血发作而转至我科。来那度胺一个月前停药，因轻度腹泻。患者接受100mg /天乙酰水杨酸血栓预防方案。溃疡性全结肠炎的内镜和组织病理学表现以及实验室参数如表所示1．记录了MM的部分反应，骨髓活检显示有15%的单克隆浆细胞浸润。患者接受抗生素、强的松、5-氨基水杨酸(5-ASA)治疗，临床缓解。两个月后，检测到上肢溶解性病变，符合MM复发。当来那度胺和地塞米松之后再次使用时，没有UC发作的记录，尽管缺乏更UC特异性的治疗，因为患者主动停用了5-ASA。在接下来的四年里，UC和MM都保持缓解。

2.2。案例2

一名57岁的男性白人考入疲劳，低烧，和血性腹泻。内镜所见和组织病理学，与UC全结肠炎和实验室参数一致，包括在表1．由于合并全血细胞减少，进行骨髓活检，确定了骨髓增生异常综合征(MDS)的诊断。更具体地说，诊断为中度风险I型MDS，有10%的骨髓被正常核型的母细胞浸润。在使用抗生素、强的松和5-ASA治疗后，病情得到缓解，同时血细胞计数也有所改善(见表)1）.患者未接受任何输血，并给予促红细胞生成素保守支持。

２.３.案例3

44岁男性白种人，低热，轻度弥漫性腹痛，血性腹泻。三年前，因轻度腹泻发作，骨髓活检阳性，确诊为系统性肥大细胞增多症(SM)。此外，在住院前2个月确诊为UC。他服用了5-ASA和强的松。实验室、内镜及组织病理学检查结果见表1．患者出现UC全结肠炎，接受强的松、5-ASA、布地奈德灌肠剂和硫唑嘌呤(AZA)治疗。在临床缓解后，患者在AZA和5-ASA治疗下被密切随访为无症状。12个月后，进行内窥镜治疗评估和活检。所有发现再次提示UC，组织病理学排除了sm病变结肠的可能性。

3.讨论

关于炎症性肠病(IBD)并发的血液系统恶性肿瘤，已经产生了相当严重的混乱，尽管大型研究数据表明UC患者发展成髓系白血病的风险增加，目前还不清楚是疾病本身还是使用的不同治疗药物造成的[1那4.］．相比之下，我们对造血系统恶性肿瘤患者中IBD的患病率知之甚少[1-3.]而UC可以表示在这种情况下副肿瘤表现的概念是“未知领域”。在2个半年的时间在我们的三级医疗中心的入场的推动下，中，3例在几乎相同的程度和严重性伴随UC三个不同的血液系统恶性肿瘤，它似乎适合进一步研究这种关联。

炎症和癌症之间的密切联系已经得到了很好的研究，自身免疫性疾病易导致恶性肿瘤，自身免疫性现象在癌症的环境中更频繁地出现。这一观点最近得到了丰富，认识到慢性抗原刺激是各种恶性肿瘤发病的主要因素，包括血液学和自身免疫性疾病，如IBD，或单独或联合发生。涉及免疫细胞激活的免疫刺激条件可能最终导致积极分裂的细胞中促癌基因突变，而在造血癌中发生的免疫失调可能导致交联反应和内源性分子的识别，从而触发多种自身免疫现象[5.-7.］．此外，血液系统恶性肿瘤和UC的生物通路是相互关联的，在这些实体中，几种炎症介质和细胞群的反应谱发生了改变[8.］．事实上，肿瘤坏死因子(TNF-)α), nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-kB), interleukins (IL-1, -5, -6, and -8), angiogenesis factors (i.e., vascular endothelial growth factor (VEGF)), irregular plasmatoid cells inducing pronounced TNF-α和降低的干扰素γ生成，而嗜酸性粒细胞是MM，MDS，SM和UC [发病机制的关键成分3.那7.-12.］．下面还介绍了与每种情况有关的进一步细节。

在第一个病例中，UC与MM有关，而其表现早于复发MM的诊断近2个月。此外，MM的充分“控制”伴随着UC无复发。在共同作用下，早期描述的分子和细胞成分可能有利于UC的发病，在最终诊断为MM复发之前。在这一点上，需要强调的是，所有伴有MM的IBD病例都与乳糜泻有关。然而，在这些病例中，治疗方案没有包括来那度胺，这是一种沙利度胺类似物，a×2000对TNF更有效α抑制(9.］．沙利度胺已经在一些研究中用于诱导或维持CD缓解，然而对于UC没有任何益处的记录。基于这些，我们不能排除沙利度胺类似物可能调节了MM的ibd基因潜力，阻止了CD的发病，同时保留了那些最终导致UC表型的生物途径的可能性。同样，将药物性结肠炎纳入鉴别诊断似乎也是合理的。与这些观点相反的是，在4年的随访中，UC的诊断并没有改变，此外，当来那度胺被使用时，没有记录到与结肠相关的不良事件。

具有若干自身免疫现象的MDS的链接得到了很好的成熟。这种紧密的关联使得药理学诱导的这些表现形式的抑制伴随着部分MDS改善，如我们的案例[10.］．在我们的研究中重复的另一个发现是MDS与广泛性UC(全结肠炎)的相关性[3.］．在发病机制方面，MDS中有丝分裂反应受损，cd4阳性细胞数量减少，B细胞亚群功能异常，伴有高或低γ球蛋白血症或抗体依赖杀伤受损。同样，UC患者中有丝分裂、cd4阳性和B细胞应答障碍也有报道。此外，某些有效的造血抑制因子会加速细胞死亡，如TNF-α也可以显着上调在两个MDS和UC [3.那10.］．因此，针对UC及其生物学途径的治疗可能对MDS的血液学状态发挥有利作用就不足为奇了。

至于SM与溃疡性结肠炎的共分离并不奇怪，因为这两种疾病可能有共同的Th2致病背景。此外，结肠可能与肥大细胞增多症有关，这对鉴别诊断构成了严重挑战，因为它模仿了IBD [11.］．根据已发表的文献中，肥大细胞的存在可以通过在正常免疫参与，增加肠渗透性和灵敏度，嗜酸性粒细胞趋化，血管活性介质的释放调节IBD，以及超氧化物歧化酶的结肠损伤。在这种情况下，肥大细胞的SM相关增加存在和其产品可能施加这些现象，从而破坏粘膜上皮屏障，发起和维持不适当的炎症过程随后导致UC [13.］．

三例患者均为男性白种人，无IBD家族史。在MDS、MM和最近的IBD中，男性占主导地位已经有记录，可能也反映在我们的系列研究中[8.那10.那14.］．同样，所有患者来自我区高加索优势最有可能的结果的共同种族背景，虽然某些民族/种族有关的基因，赋予易感性的存在不能排除。改变免疫原性的个人资料已经被记录在案，为增加免疫球蛋白（IgG和IgA）记录的水平。此外，臭名昭著的自身免疫性疾病，包括IBD，交叉反应的c-ANCA，一个-ANCA和ASCA被发现，表明改变的样式识别状态，靶向内源以及微生物组分[14.-16.］．重要的是，c-ANCA和ASCA在UC中并不常见，它们的存在在某些病例中与独特的UC表型有关，通常是全结肠炎[15.那16.］．此外，这些标记的阳性已经被证明是一种遗传特征，无论个体亲属中是否存在IBD，这些标记都在家族中聚集[14.］．除了明显的免疫失调外，上述三个病例似乎通过主要组织相容性复合体I类(MHC-I)、HLA - B具有共同的免疫遗传背景等位基因(B07, B35, B51，和B55)，因其参与细胞内和病毒成分的呈现以及通过增强HLA产物的表达，癌症细胞试图逃避T细胞的抗癌免疫反应而闻名，也记录在血液病恶性肿瘤患者中[17.］．B07是一种相当常见的等位基因，已经与血液系统恶性肿瘤有关[18.]，也经常在希腊UC患者中遇到并与疾病程度更大的相关[19.］．B35的存在已被记录在共分离自身免疫性疾病的病例中，如UC和高安动脉炎，以及UC和感染后Guillain-Barré综合征(GBS) [20.-23.］．B51与Adamantiades-Behcet有很强的联系[24.]而B55与丙型肝炎病毒患者进展有关[25.］．有趣的是，上述所有等位基因也根据其共享的肽结合基元被归为相同的HLA B7“超型”[26.］．重要的是，这三名患者的抗EBV、CMV、HSV-1和VZV的IgG抗体检测均呈阳性。EBV与血液系统恶性肿瘤相关，主要是淋巴瘤，而EBV和CMV也与MM相关[27.］．然而，没有一个病人有急性感染或病毒再激活的迹象，在这一点上，不可能扩大这一发现，因为这些血清阳性是非常普遍的。

当共同评价所有上面给出的数据，是至关重要的，以避免任何误解谨慎。在临床实践中，副肿瘤表现经常用作附加的后处理旨在揭示一种潜在的恶性肿瘤的存在报警信号[28.］．基于可用文献，迄今为止诊断患者患者恶性障碍的常规调查是不合理的。在我们的案件中记录的协会虽然思想挑衅并不充分地改变这一概念，但这似乎似乎提出了一些问题并鼓励进一步的假设。例如，这种“平原”UC出现，同时与不同的恶性肿瘤紧密联系起来，但所有的血液学“源泉”。有趣的是，UC在患HLA B7超型组分的患者中表现出相同的程度和严重程度，相同的病毒血清学曲线，同时表现出罕见的UC，自身免疫血清素图案（两种情况下ASCA和C-ANCA）。此外，在对UC的有效控制期间，在恶性肿瘤中记录了这种联系，在恶性肿瘤中记录了治疗益处，并与成功治疗恶性肿瘤治疗UC缓解的恶性肿瘤。根据这些案例所汲取的经验，临床医生应在这些疾病的常见条件的鉴别诊断期间保持警惕。因此，贫血在UC中的常见表现不应仅仅归因于疾病，血液或铁纹损失，吸收不良，吸毒和药物诱导或自身免疫溶血的慢性归因，特别是如果伴有额外的细胞缺陷。反之亦然，患有已知血液恶性恶性肿瘤的患者的腹泻不应归因于感染或药物毒性。对于作者来说，另外两项，重要性和相当挑衅性的假设仍然彻底检查。 Could the association of UC with hematological malignancies be due to a genetic predisposition, implicating the components of the MHC-I, HLA B7 supertype, as in these cases? Similarly, could this “paraneoplastic” extensive UC represent a distinct entity, a unique or specific UC phenotype similar to the one described for GBS associated with空肠弯曲杆菌感染[20.] ?

考虑到上述证据，我们可以有把握地得出结论，应确认并调查具有胃肠道症状的血液系统恶性肿瘤患者同时存在炎症性肠病。此外，为提高治疗效果，促进医学和病理研究，应采取多学科和多中心的方法。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考文献

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