文摘
我们描述一个38岁的男性患者智力障碍和进步运动症状缺乏一种病因诊断很多年了。最后,临床外显子组测序显示可能的致病变种ARX基因表明帕廷综合症。他的主要症状是轻度智力障碍,严重的动力学失用症,休息和行动震颤、构音障碍、滋补学生,恒一上肢肌张力障碍,在身体的不同部位局部肌张力障碍,轴向刚度,痉挛状态,癫痫,睡眠不好。另一个可能的致病基因变体是观察到的PKP2基因,并根据观察到的早期心肌病。多巴胺转运蛋白的单光子发射计算机断层扫描成像显示降低信号在基底神经节与帕金森病一致。与数量可变的药物治疗,包括抗帕金森病的药物,产生了不良反应。我们的病例报告扩展了帕廷综合症的成年人表型的照片。
1。介绍
智力残疾(ID)是一种与遗传、神经精神表现,或多因子的背景。个人的临床征象与ID通常是综合征。常见的并发症是癫痫症等神经和神经损伤,运动障碍、自闭症谱系障碍,行为障碍以及躯体疾病如电动机不同程度的障碍。智商的人有严重的ID(< 35), 90%有相关联的障碍和10%显示进步的临床过程(1]。
识别ID的原因是非常重要的对于病人和他/她的家庭。首先,它使遗传咨询。其次,某些健康问题表现在特定ID综合症,和准确的诊断是很有价值的预后和治疗的病人。
现代基因技术极大地改善和扩大ID病因的诊断还挑战它,因为缺乏知识的相关基因的发现和临床表现之间的因果联系。
帕廷综合征是一种罕见的X-chromosomal障碍(2- - - - - -7]。在文献中,临床图片主要是基于描述的年轻患者。四个五个人ID成人,因此,重要的是要发布成人罕见综合症患者的报告。在文献中,帕廷综合症的临床过程被认为是nonprogressive [2- - - - - -7]。
我们描述一个38岁的男性病人,最后,经过数次磋商和考试,与多个复杂的表型,进步症状由于可能的致病变种ARX基因。
病人和他的母亲签署同意书允许出版。
2。例描述
病人是第二个nonconsanguineous夫妇的三个孩子。70岁的母亲和两个兄弟是健康的。从50岁,父亲也遭受了一个进步的神经病学方面的疾病原因不明的共济失调、构音障碍、多神经病,痉挛性tetraparesis逝世,享年58岁。
患者出生后一个简单的怀孕第39周妊娠。他出生时测量正常。他在生命的头几个星期在医院因为呼吸暂停和轻微的肌肉张力减退。在生命的第一年,他接受了双边畸形足,保留睾丸手术。他在19个月学会走路,在三年的年龄说,他的第一句话。温和的ID被诊断之前入学年龄相关的构音障碍和震颤主要左边胳膊和手都在行动,在休息的时候。病因学研究,包括前中期染色体和脆弱X-DNA显示没有残疾的原因。Electroneuromyography (ENMG)显示弥漫性多神经病。
10岁时,他有一个广义tonic-clonic发作,和14到21岁之间的单身无重音的发作。脑电图(EEG)显示广义放缓和脑磁共振成像(MRI)附近的一个未指明的白质异常左心室。valproate-lamotrigine钠联合治疗有很好的响应。
27岁以来,病人的病情进展。第一作者第一次遇见他的时候病人28岁。他脾气攻击恶心、崩溃,和发红的脸持续几分钟休息以及常数和行动震动。他戴着太阳镜,因为主音瞳孔放大的学生。其他眼科发现包括眼球震颤,斜视,meibominitis。他的步态笨拙缓慢,他穿矫形鞋。周围的皮肤表现,有紫癜眼点脚踝和脚趾甲附近几个纤维瘤。全息阵列是正常的。大脑MRI显示没有白质进展的迹象。
年龄在30至34年,病人每天只睡几个小时。手现在矛盾的运动症状,与巨大的阵挛的混蛋当达到一些对象(肢体动力学失用症)。病人也遭受了矛盾的脚趾和脚抽筋,导致伤口在鞋底上。其他矛盾的症状是头点头,皮下肌纤维颤搐的喉咙,很容易观察到外界,面部矛盾的运动引发了剃须。普萘洛尔和加巴喷丁没有响应。氟哌啶醇的启动后,矛盾的症状恶化。在这一点上,丙戊酸钠钠被撤回,但继续增加张力障碍的症状。酞一定程度上缓解了肌纤维颤搐和恶心发红的攻击。米氮平没有援助,睡眠不好。拉莫三嗪的撤军后,病人睡得更好。 A new brain MRI showed no changes. The clinical exome sequencing (CES) identified a variant of theARX微卫星基因,插入3外显子2 bp造成的脯氨酸蛋白质c。558年_560dup p。(Pro187dup) [8]。已故父亲的CES(存储组织)并没有透露致病性变异,会建议他紊乱的原因(9]。由于怀疑运动障碍,病人接受了诊断单光子发射计算机断层扫描(SPECT)成像的基底神经节与放射性示踪剂(DaTscan),碘- 123 -标签ioflupane运输车。它显示双边减少黑运输活动:硬膜总缺乏的信号和降低信号在细胞核caudatus,符合帕金森病(10)(图1)。纹状体绑定比率(SBR)的病人和网站SBR正常展示在表值1。
(一)
(b)
(c)
药理治疗口腔L-dopa-carbidopa起初开始显示轻微的改善动作迟缓和地震后逐渐消退。最大的每日剂量左旋多巴在四个剂量800毫克共享。由于电动机的恶化症状,左旋多巴反应是评估一个左旋多巴的挑战测试后约三年左旋多巴的起始。临床上无关紧要的左旋多巴反应是观察:UPDRS-III(统一帕金森病评定量表,11用药物)得分是80分,74分和药物治疗后大约一个小时的单剂量300毫克的分散型左旋多巴。没有影响严重的动作迟缓,例如,从椅子上或步态。只有很小的进步的休息观察震颤。
诊断检查更新。CES Centogene实验室显示两个可能的致病基因变异。第一次是上述的变体ARX基因确认怀疑帕廷综合症,这种变体的母亲被一个健康的载体。第二个异常观察的PKP2基因c。176 A > T, p.(Gln59Leu), which is known to manifest as cardiomyopathy. The gene defect prompted us to perform a cardiac MRI and cardiac echography, which showed an early phase of cardiomyopathy.
目前,这位38岁的病人表现与运动徐缓帕廷综合症:缓慢而笨拙的步态和轻度挛缩关节,尤其是在他的脚踝。他发起运动是困难的。面部畸形功能包括秃顶,距离过远,斜视,三角脸。他用墨镜。他很友好,不会显示任何行为障碍。停药后的抗癫痫药物,没有复发。病人的临床症状是列在表中2。
3所示。讨论
我们得出结论,我们多个患者的临床情况和进步的症状可能是主要的可能致病变种引起的ARX基因。他的条件满足帕廷综合征的诊断标准。矛盾的运动特征的手在63%和构音障碍患者的54%。帕廷等人建议,局灶性肌张力障碍与ID可能诊断这种综合症(7]。这个描述符合目前的情况。他也有心肌病的早期症状,很可能导致另一个突变,的一个变体PKP2基因。除了身份证之外,他还提出了帕金森的症状,比如休息震颤、轴向刚度、动作迟缓。Parkinsonism-like休息地震并没有被描述为帕廷综合症的症状。由于缺少多方面的具体病因ID合并形态标志和其他症状的综合征,诊断和解决患者的父亲,病人临床调查几家诊所和医学专家。最后,CES结束了“诊断odysseia”显示的一个变体ARX。令人惊讶的是,妈妈变成了一个健康的载体是一样的ARX基因变异。
ARXaristaless的人类直接同源基因,是一个x染色体基因突变的ID。基因变异的基因多效性显示了genotype-phenotype相关性(12]。根据gnomAD变体观察到在我们的例子中,c。558年_560dup外显子2(参考基因组GRCh37 / hg19),结果一个氨基酸的插入ARX蛋白质(p.Pro187dup),但否则保留阅读框的完整性。其临床意义尚不清楚,但已报告两例ID (13]。注意到,polyalanine扩张的变体是外显子2的2 polyalanine大片代表最频繁发生的突变ARX基因。患者的ARX突变,ID范围从轻微到严重。
重复缺乏大脑结构异常MRI成像,尽管许多神经症状已经混乱,没有辅助诊断方法在目前的情况下。然而,一个正常的大脑核磁共振是典型的帕廷综合症(7]。基底神经节参与ARX患者可能表现为具体的把握(14]。现有的结果发现几乎完全破坏的皮质gaba ergic中间神经元ARX综合症。以前未报告的,我们的研究结果还表明,多巴胺能神经元在基底神经节受损ARX综合症。
动作迟缓的任意组合与静止震颤或刚度是典型的帕金森症,帕金森病是最常见的帕金森症(15]。也有非典型帕金森疾病如进行性核上的麻痹,多系统萎缩,corticobasal综合症(16]。这些症状表明,如帕金森病,减少DATscan多巴胺活动。然而,左旋多巴反应通常是温和的,疾病进展相当迅速与帕金森病。鉴于我们的病人表示上述DATscan发现和运动症状,帕廷综合症似乎是一个罕见的,非典型的帕金森疾病。
观察的突变PKP2基因导致arrhythmogenic右心室心肌病符合病人的温和的心肌病(17]。有一个已知的奠基者效应的观测变量c。176 > T p。(Gln59Leu)在芬兰外显率为20% (18]。ClinVar列为可能致病突变。
4所示。结论
下一代测序等方法成就铺平了道路理解人类基因组和症状的病因。帕廷综合症可能与多个体现神经,神经和躯体症状。纹状体的多巴胺活动受损与帕金森症可能在成人年龄额外帕廷综合症的迹象。
数据可用性
数据支持这个研究的发现是包含在这篇文章,可从相应的作者。
伦理批准
本研究进行了按《赫尔辛基宣言》。本研究伦理审批不需要按照国家指导方针。
同意
书面知情同意了从病人的合法授权代表出版的医学情况的细节。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
玛丽亚Arvio监督病人的医疗护理。Jaana Lahdetie分析基因的发现。都导致了写作手稿。Antti Sohlberg Hannu雷罗和埃Pekkonen分析了DAT扫描图像。
确认
作者感谢病人,他的母亲,照顾人的合作。