文摘

我们提出的一个四岁的女新创ATN1基因杂合的变体。全外显子组测序进行病人和她的父母,和一个可能致病,更始ATN1基因的外显子5变种被发现。有两个证据确凿的条件与ATN1相关基因:先天性肌张力减退、癫痫、发育迟缓和数字异常(CHEDDA)综合症和dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA)。不像DRPLA是由扩大三核苷酸重复,CHEDDA综合症是由变异的问题(HX)主题的外显子7 ATN1类似于新创变体发现外显子5个人。CHEDDA综合症是一种神经发育障碍以前记录在17个人无关。与其他记录CHEDDA综合症病例相比,这种个股相似之处张力减退,听力障碍,受损的总值和精细动作能力,胃肠道异常,hyperextensible关节,前额突出。然而,这里给出的个人只有一个温和的发育迟缓和获得了更多的发展里程碑等高级语言技能和较发达的精细运动技能,比先前描述的个人。本文的作者认为病人的温和的表型可能是由于变异的位置之外的轮唱的HX主题。

1。介绍

ATN1编码一个进化保守和高度表达蛋白质,atrophin-1(人类# 607462)。基因位于染色体上12 (12 p13.31)和编码两个成绩单翻译相同的蛋白质。Atrophin-1函数作为核转录辅阻遏物,核信号的重要角色,特别是胚胎器官发育(1]。早期对果蝇的研究表明atrophin-1为早期胚胎模式需要规范化的关键调节器”甚至没有“蛋白质在果蝇开发(2]。关于人类大脑的发展,atrophin-1已被证实与和调节几个关键蛋白质的关键神经祖细胞生存、增殖,神经元迁移(3]。然而,完整的人体生理功能的ATN1仍然是未知的。扰动的蛋白质有几个功能域与两个人类疾病。

致病的三核苷酸扩张外显子5已经记录,导致蛋白质的polyglutamate束中断,导致dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA)(人类# 125370)。DRPLA是一种进行性神经退行性疾病,临床与亨廷顿氏舞蹈症共济失调的重叠的特点,癫痫,舞蹈手足徐动症,痴呆(4]。类似地,DRPLA的发病机制涉及到核内包涵体与小说相关的神经元和神经胶质细胞的生化性质的蛋白质(5]。

帕默et al。6)描述了一种新的临床实体,CHEDDA综合征,由于新创错义或插入/删除/复制变异只位于基因的外显子7(人类# 618494)。综合症的缩写词描述了重要发现:先天性肌张力减退、癫痫、发育迟缓,和数字异常,17个人中描述的日期(6,7]。其它发现包括先天性畸形的心脏、肾脏、和脊椎动物;大脑的畸形;和喂养困难(6,7]。功能障碍的特征表明,变异破坏蛋白质的HX主题(组氨酸加上其他氨基酸重复8次)。该地区假设赋予关键pH-dependent绑定属性与atrophin-1交互的离子或其他小分子(7]。

2。案例展示

我们报告的情况下4岁女性呈现给小儿基因专家与先天性肌张力减退、双边传导性听力损失,hyperextensible关节,和“盯着法术。“个人被重复3.2公斤在36周C部分母亲33岁,孕妇2,para 2。产后个人经历了短暂的呼吸急促,考入的NICU 7天由于呼吸窘迫,她需要补充氧气。病人通过她最初的新生儿听力筛选试验。由于舌头抽插在食物或勺子放在嘴里,病人接受了系带切除术时3个月。病人听了她5个月筛查失败,导致耳鼻喉科的评价,指出两国传导性听力损失。

在10个月,患者出现轻微的张力减退,hyperextensible关节,孤立的膝反射亢进。她在98年相对巨头(头围th百分位)和前额突出。她是达到正常发育里程碑的爬行能力,把自己从站坐着。然而,她已经开始泥和步骤1的食物比预期晚。在16 - 17个月,她经历了频繁的耳部感染。她在20个月发育迟缓和持续的张力减退。她经历了腿的长度差异,拖着她的左脚,拒绝把它提起来。她需要演讲和物理治疗。病人还睡在3 - 5小时延伸,经常醒来。

22个月,她经历了右腿的弱点,她把她的右脚在走路时,脚走在她的右侧,和下降很多。她继续与前额突出巨头甚至后囟门关闭。2岁,说她可怜的在她的手指灵巧,可以运行但绊倒,继续把她的脚并将其拖走。在这个时候,她开始盯着法术每周1 - 2次。

在3岁的时候,她开始口吃,说话和经历反应迟钝的对话。说话时,她就会停止和凝视,然后回到她在说什么,好像什么事也没有发生。这些事件发生在一天两次,每次持续5 - 10秒。病人戴矫正器和臀部支撑;她的右腿比她的左手,她的物理治疗师报道失踪的臀折痕。她的语言能力的发展被推迟;她能形成3-4-word单个的句子,大约45%的她可以理解对一个陌生人说。她的父母已经注意到她的年龄和她疲劳容易低注意力。她还经历慢性便秘和通过每周两次大便。她由于口咽吞咽困难有一些喂养困难。 She has one café au lait spot on her right buttock.

已开展一些成像研究。脑CT成像结论突出对称的心室。核磁共振成像的大脑发现轻微的横向ventriculomegaly没有代偿失调的证据或梗阻性脑积水。脑电图(EEG)的研究,认为正常执行对病人的年龄。超声心动图显示正常心脏内的位置关系、解剖学和功能,以及正常的大小和双室收缩功能。她的肾脏超声检查是正常的。核磁共振的腰椎被放射学决心是正常的。

全外显子组测序进行病人,3岁时,她的父母(XomeDxPlus GeneDx)。结果确定了新创杂合的变体ATN1外显子5 (c。1301 C > G、p。Ser434Cys)预测可能致病。父母双方的变种会缺席。变体是归类为可能致病基于商业测试,和几个计算机预测工具预测可能致病变种(表1)。多序列比对的七个物种显示了变体问题发生在一个高度保守的残渣(图1)。

表1
结果c计算机预测工具。1301 C > G (p.S434C)变体(8- - - - - -12]。

图1
的序列比对结果atrophin-1周围氨基酸残基434年包括七个物种智人,黑猩猩,解剖,亩骶,犬属狼疮后裔,非洲象,背带吊裤带。

3所示。讨论

ATN1被映射到12号染色体的短(p)部门,由11个外显子。Atrophin-1包括问题的主题,丝氨酸重复区域和可变谷氨酰胺重复部分。组织和大脑区域特异性较低的蛋白质。Atrophin-1表达在神经组织,可以发现在核和细胞质隔间的神经元13]。已知的基因在神经系统的发展中发挥作用。Atrophin-1的功能性质包括招募NR2E1抑制转录和与核受体,形成复合物,调节转录(13]。

CHEDDA综合症变异通常错义突变还包括插入、删除和复制在16-amino-acid第7外显子序列。这是在与我们的情况下,提出的变体是位于外显子5以外的可以polyglutamate束和HX重复区域的蛋白质与人类疾病有关。之间没有显著差异,临床表现之前记录的情况下,变异是一个错义突变而插入、删除或复制。提出案例股票不同的特点与其他17例CHEDDA综合征(表记录2)。先前记录的情况下已经记录光谱的表型,和我们的案例提出了温和的表型,尤其是语言,总值和精细运动技能(表3)。帕默et al。7]建议改变组氨酸在HX图案影响蛋白质的关键功能,如患者致病变种在HX主题RERE基因(人类# 605226)不太可能有先天性异常大脑,眼睛和心脏。同样,基于我们单一的情况下,有可能这pathomechanism适用于ATN1基因。

表2
比较存在/缺乏CHEDDA综合症的特征在以前记录的情况下,提出了案例(6,7]。
表3
描述性比较之间的临床和表型特征提出CHEDDA综合症的病例和先前记录的病例包括与每个特性[病例数记录6,7]。

ATN1有CAG三核苷酸重复,范围从6 - 35次。如果重复超过35岁,可能有一个功能获得突变导致聚合发生在细胞核,导致细胞毒性的增加(13]。这种扩张三核苷酸在第5外显子与dentatorubral-pallidoluysian萎缩(DRPLA)。DRPLA经常与小脑性共济失调的礼物、肌阵挛发作,舞蹈手足徐动症,痴呆,发病的平均年龄30年(14]。我们提出了外显子的位置情况下股票变体5但不分享的症状,发病的年龄,进步自然,缺乏遗传变异和发病机制。我们研究的不足之处是缺乏功能性研究,samplesize,知之甚少pathomechanism。虽然损失函数intolerancehas提出了ATN1由基因聚合数据库(gnomAD v2.1.1browser pLoF exp: 40.0,奥林匹克广播服务公司:3、pLI = 1.00, o / e = 0.07)和破译(预测评分haploinsufficiency v。3 - 0.702926343),目前尚不清楚是否这种确实是函数的机制或获得一个特定的域/通路,并需要进一步探索。

总之,有症状和类似的其他报告病例的错义突变CHEDDA综合症;然而,它位于外显子5 HX图案的,而不是外显子7。病人不分享相似的症状,发病的年龄,或类型的DNA与DRPLA方差,但位于外显子5,类似于其他报告病例的萎缩。演讲的这种情况下,我们希望描述个体的表现型的错义突变的外显子5 ATN1温和的特色礼物与其他描述CHEDDA病例。进一步的研究是必要的发展更好的理解ATN1在神经发育和调节的作用。

数据可用性

通讯作者的数据要求。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。