染色体16p13.3邻近基因缺失综合征包括SLX4型，DNA 1，TRAP1，和CREBBP表现为相对较轻Rubinstein-Taybi综合征表型的基因：一个沙特男孩的病例报告

摘要

经典鲁宾斯坦 - 泰比综合征类型1（RSTS1，OMIM 180849）由杂合突变或缺失而引起CREBBP基因。在这里，我们描述了一名沙特男孩染色体16p13.3邻近基因缺失综合征（OMIM 610543）的包括的情况下SLX4型，DNA 1，TRAP1，和CREBBP基因，但有一个相对温和RSTS1综合征表型呈现。与先前报告的病例与16p13.3连续基因缺失有关的严重表型相比，我们的患者有局部删除CREBBP基因（具有保留5'区），这或许可以解释他的相对温和的表型。

一。介绍

鲁宾斯坦 - 泰比综合征1型（RSTS1，OMIM 180849）是一种罕见的常染色体显性遗传综合征，以及与此综合征的患者大部分（超过99％的病例）目前从头杂合突变或缺失CREBBP基因[1]. RSTS1有三种不同的表型，即典型表型、轻度表型和极重度表型。典型的表型特征有三个主要特征，即智力残疾、大拇指和拇趾成角，以及特征性的面部畸形，如高度弓形的眉毛、宽阔的鼻子、鼻翼下垂着的小柱和撅着的下唇。其他特征包括心脏缺陷、肾脏异常、腭裂、舌尖裂、下唇中线凹陷和肿瘤发生风险增加[2]。经典的表型通常是由缺失或截断的突变引起CREBBP基因。相反，轻度表型（也称为不完全RSTS1）通常是由错义引起的CREBBP突变，其特征是轻度的面部特征和广泛的大拇指和halluces的存在。有没有智力障碍等全身的特点是通常不存在[3，4]. 最后，RSTS1综合征的一个非常严重且通常致命的表型被称为染色体16p13.3邻接缺失综合征[五]（OMIM 610543）。除典型特征外，该综合征患者还表现出严重的危及生命的感染、严重的智力低下、严重的新生儿惊厥、多灶性心律失常、左心发育不全、多发性脾功能亢进和侧位紊乱。这种非常严重的表型是由包括CREBBP基因和3'的相邻基因，即。，DNA 1和TRAP1[五]. 据报道，有大量缺失的患者包括CREBBP没有这两个3′相邻基因的基因表现出典型而非严重的表型[五]. 在此，我们报告一例沙特男孩的染色体16p13.3邻近基因缺失综合征，包括SLX4型，DNA 1，TRAP1，和CREBBP基因，但表现为相对温和的鲁宾斯坦-泰比综合征表型。

2。病例报告

一名7岁的沙特男孩因双侧拇指畸形被送到手部诊所。拇指宽且呈放射状（图1（a） ）中。脚上还显示出宽阔的拇趾（图1（b） ）中。轻度智力残疾。还观察到轻微的面部畸形，包括眉毛轻度拱起，鼻尖呈球状的宽鼻子，鼻翼下方有一个小柱，下唇有两个唇旁朱红色隆起，舌尖呈双歧状（图1（c）和1（d） ）中。他的病史包括轻度右肾积水、经探查和支架置入成功治疗的左鼻泪管阻塞，以及修复完全性肺静脉异位引流（TAPVD）的心脏手术。临床诊断为典型的RSTS1综合征表型。

在获得知情同意后，从父母和患者（他们的独生子女）的外周血中提取基因组DNA。基因测试是由一个SNP微阵列启动的，该微阵列揭示了3358012–3796442的染色体区域16p13.3中398.43kb的致病性缺失，其中包括三个OMIM病态图谱基因，包括SLX4型，DNA 1，和CREBBP. 使用的基因组微阵列平台是细胞扫描HD-SNP阵列（Affymetrix），基因组构建：NCBI 37/hg19（2009）。这个平台包含大约190万个拷贝数探针和743000个SNP探针。该分析将检测整个基因组约50 kb的基因组增益/丢失，以及临床上有意义的靶基因约20 kb的基因组增益/丢失。通过使用MLPA的拷贝数分析和测序进一步确认患者是CREBBP基因部分缺失的杂合子。这被发现涉及外显子22到31，因此保留了CREBBP基因的5′端。父母都没有删除。在所使用的SNP阵列平台允许的分辨率下，删除似乎是均匀的（而不是镶嵌）。

三。讨论

在我们的病人身上最重要的发现是一个大的缺失包括CREBBP基因和相邻的3'基因，但他提出了一个相对温和RSTS1表型。表1显示了患者中被删除基因的基因组坐标。纯合子突变SLX4型基因引起范科尼贫血，互补组P（OMIM:613951）[6，7]. 这并不奇怪，因为SLX4是结构特异性核酸内切酶的协调者，参与DNA修复[7，8]。我们的患者没有范可尼贫血，因为SLX4型基因缺失为杂合子。在我们的病人中删除第二个基因是DNA 1编码脱氧核糖核酸酶1的基因[9]. 杂合突变DNA 1引起人和动物系统性红斑狼疮模型[10，11]. 系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，与感染风险增加有关。此外，Bartsch等人。[五]提出核蛋白复合物清除率降低（由于DNASE1缺乏）可能解释与16p13.3染色体毗连基因缺失综合征相关的严重新生儿惊厥。我们的病人没有严重感染或癫痫病史，尽管DNA 1。在我们的病人中删除的第三个基因是TRAP1编码肿瘤坏死因子受体相关蛋白1的基因。TRAP1蛋白是一种线粒体ATP结合蛋白，参与维持线粒体功能[12]. TRAP1也是一种与热休克蛋白90相关的蛋白质，因此，它起着分子伴侣的作用。此外，TRAP1与视网膜母细胞瘤蛋白相互作用[13]. 然而TRAP1基因与人类疾病无关。

那出现的主要问题是关于我们的病人相对温和的表型，尽管的缺失CREBBP基因和3'的相邻的基因。一个可能的解释可能与的5'区域的保护CREBBP我们病人的基因（表1). Bartsch等人报告的所有患者。[五]有严重的表型有完全缺失CREBBP基因。5′区的分离缺失CREBBP基因是已知的结果在经典RSTS1表型（情形＃5，BARTSCH等人[五]). 因此，保留CREBBP尽管相邻的3′基因完全缺失，但基因可能已经改变了表型（表1). 为了支持我们的假设，我们回顾了解密数据库(https://decipher.sanger.ac.uk）为的部分致病缺失CREBBP基因。我们发现了两个16p13.3染色体邻近基因缺失综合征患者，包括SLX4型，DNA 1，TRAP1，和CREBBP基因，但保留了CREBBP基因（与我们的情况相似）。第一个患者（患者ID:283606）的缺失16:2828888–3817850，第二个患者（患者ID:355716）的缺失16:3363349–3879467。这两个病人似乎都有相对温和的RSTS1表型，没有明显的16p13.3染色体相邻基因缺失综合征的严重特征。

在OMIM的目录区别于16p13.3缺失综合征（610543）的鲁宾斯坦 - 泰比类型1综合征（180849）。首先是由基因突变引起的CREBBP基因，而第二个被认为是一个相邻的基因综合征，由于删除了16号染色体短臂的一个特征，包含CREBBP（600140），DNA 1（125505），和TRAP1（HSP75；606219）基因。然而，最近的文献对这种区别提出了质疑。尽管Bartsch等人。[五]提示严重RSTS和大量缺失的患者有明显的邻近基因综合征，其他几位作者没有证实这些发现。Stef等人。[14]没有找到缺失的大小和患者的表型的严重程度之间的相关性。Gervasini等。[15]报道了几例16p13.3邻近基因缺失综合征患者，尽管完全缺失了DNA 1基因。根据Rusconi等人。[16]，基因型/表型相关性表明，缺失较大的患者并不总是比缺失较小的患者具有更严重的表型，这表明Bartsch等人提出的在此类患者中存在相邻基因缺失综合征的观点。[五]，可能不准确。

OMIM目录还描述了第三类称为16p13.3毗连基因复制综合征（OMIM 613458）。除了复制CREBBP基因，其他几个相邻基因（如DNA 1，SLX4型，MEFV，和方法6基因）也被复制。这些患者具有鲁宾斯坦-泰比1型综合征的所有典型面部特征。大多数患者也有轻度至中度智力残疾。然而，拇指是近端移位，而不是宽大和成角[17，18]。

最后，在CREBBP已知该基因具有轻度Rubinstein-Taybi表型[15]. 桌子2总结所有与CREBBP基因。

总之，我们描述染色体16p13.3邻近基因缺失综合征的情况下，包括SLX4型，DNA 1，TRAP1，和CREBBP基因，但呈现相对温和的RSTS1综合征表型。与先前报告的严重表型病例相比，我们的患者有部分缺失CREBBP基因（保留基因的5′区），这可能解释了他相对温和的表型。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者感谢谁同意参与这项研究的患者的父母。

工具书类

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