cr 遗传学病例报告 2090-6552. 2090-6544. Hindawi 10.1155 / 2020/6143050 6143050. 案例报告 染色体16p13.3邻近基因缺失综合征包括 SLX4那 dnase1.那 TRAP1， 和 CREBBP.基因表现为一个相对温和的Rubinstein-Taybi综合征表型:一个沙特男孩的病例报告 https://orcid.org/0000-0003-2936-7044 Al-Qattan. 穆罕默德米 1 2 Rahbeeni. Zuhair。 3. Al-Hassnan Zuhair N. 3. https://orcid.org/0000-0002-8717-1042 贾曼 阿布苏拉兹 2 Rafique atif. 2 Mahabbat 奈良 2 Alsufayan Faris A. S. 4. Yapijakis. 克里斯托 1 整形外科 沙特国王大学 利雅得 沙特阿拉伯 ksu.edu.sa 2 整形外科 国王福安州专业医院和研究中心 利雅得 沙特阿拉伯 kfshrc.edu.sa 3. 医学遗传学学系 国王福安州专业医院和研究中心 利雅得 沙特阿拉伯 kfshrc.edu.sa 4. 穆罕默德·本·阿卜杜勒阿齐兹王子医院 利雅得 沙特阿拉伯 pmah.med.sa 2020. 9. 1 2020. 2020. 18 10 2019年 20. 12 2019年 24 12 2019年 9. 1 2020. 2020. Mohammad M. al - qattan等人版权所有©2020 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放获取的文章，允许在任何媒体中不受限制的使用、发布和复制，只要原始作品被正确引用。

经典的rubinstein-taybi综合征类型1（RSTS1，OMIM 180849）是由杂合突变或缺失引起的 CREBBP.基因。在此，我们描述了具有染色体16P13.3连续基因缺失综合征（OMIM 610543）的沙特男孩的情况 SLX4那 dnase1.那 TRAP1， 和 CREBBP.基因，但呈现相对轻度的RSTS1综合征表型。与先前报告的患者与16P13.3连续基因缺失相关的严重表型，我们的患者有部分缺失 CREBBP.基因(保留了5 '区)，这可能解释了他相对温和的表型。

 1.介绍

Rubinstein-Taybi综合征1型(RSTS1, OMIM 180849)是一种罕见的常染色体显性综合征，大多数患者(超过99%的病例)存在这种综合征 德诺维杂合突变或缺失 CREBBP.基因[ 1]．RSTS1有三种不同的表型，即经典，轻度和非常严重的表型。经典表型特征在于三个主要特征，即智力残疾，广泛的角度拇指和较大，以及具有高拱形眉毛，宽鼻子，悬挂在Alae NASI下方的孔隙的特征面部钝化术，以及悬臂的特征面部钝化术。其他特征包括心脏缺陷，肾异常，腭裂，舌尖的浓度，下唇的中线凹槽，以及发育肿瘤的风险增加[ 2]．典型的表型通常是由基因缺失或截断突变引起的 CREBBP.基因。相比之下，轻度表型(也称为不完全RSTS1)通常是由错义引起的 CREBBP.突变，特征为面部特征温和，拇指宽，幻觉。没有智力残疾，其他系统性特征通常不存在[ 3.那 4.]．最后，称为RSTS1综合征的非常严重和往往致命的表型被称为染色体16P13.3常用缺失综合征[ 5.]（OMIM 610543）。除了经典特征，患有这种综合征的患者表现出严重的生命危及生命的感染，严重的精神发育迟缓，严重的新生儿惊厥，多焦点低血肿，软糖左心，多瓣和横向紊乱。这种非常严重的表型是由大缺失引起的 CREBBP.基因和3 '邻近基因， viz。那 dnase1.和 TRAP1[ 5.]．据报道，缺失患者包括 CREBBP.基因但没有这两个3'相邻基因表现出经典的，而不是严重的表型[ 5.]．在此，我们报告了沙特男孩的染色体16p13.3连续基因缺失综合征，包括 SLX4那 dnase1.那 TRAP1， 和 CREBBP.基因，但呈现出一种相对温和的鲁宾斯坦-Taybi综合征表型。

 2.案例报告

一个7岁的沙特男孩用双边拇指畸形呈现给手诊所。拇指宽阔且径向角度（图 1（一种））。脚也显示出宽阔的效果（图 1（b））。智力残疾有轻微的智力。也观察到温和的面部缺血性，包括轻度眉毛的拱形，一种宽鼻子，鼻子鼻尖，玉米菌悬挂在Alae NASI下方，噘嘴下唇，在唇部的两个护理朱砂升降，以及舌头的双层尖端（数字 1(c)和 1（d））。他的历史包括温和的右肾盂鼻，左鼻瓣梗阻通过探测和支架成功处理，以及用于修复总异常肺静脉排水（TapVD）的心脏手术。临床诊断是一种经典的RSTS1综合征表型。

(a)宽且呈放射状成角的拇指。(b)广泛的大拇趾。(c)球状鼻尖，鼻翼下悬垂的小柱和噘起的下唇。下唇两个旁正中圆形区域为朱红色隆起，没有瘘管。舌尖分叉。

获得知情同意后，基因组DNA从父母和患者的外周血中提取，谁是他们唯一的孩子。用SNP微阵列引发遗传检测，所述SNP微阵列在染色体区域16p13.3中揭示了398.43kb的致病性缺失，其中包含三个OMIM病态地图基因包括 SLX4那 dnase1.， 和 CREBBP.．使用的基因组微阵列平台是Cytoscan HD SNP阵列（Affymetrix），具有基因组构建：NCBI 37 / HG19（2009）。该平台包含大约190万份拷贝数探头和743,000个SNP探头。该测定将在基因组上检测约50kb的基因组增益/损失，并且在临床显着的靶向基因中的20kb。通过使用MLPA进行拷贝数分析的进一步确认以及测序，并确认患者是杂合的杂合，用于抑制CREBBP基因。发现这涉及外显子22至31，从而培养CREBBP基因的5'末端。父母都没有删除。在使用的SNP阵列平台允许的分辨率下，删除似乎是均匀的（不是镶嵌）。

 3.讨论

我们患者最重要的发现是存在大缺失，包括 CREBBP.RSTS1表型相对较轻。表格 1显示患者中缺失的基因的基因组坐标。纯合的突变 SLX4基因导致FANCONI贫血，互补组P（OMIM：613951）[ 6.那 7.]．这并不奇怪，因为SLX4是结构特异性内切核酸酶的协调器，并且参与DNA修复[ 7.那 8.]．我们的病人没有FANCONI贫血因为 SLX4基因缺失是杂合的。我们病人缺失的第二个基因是 dnase1.基因编码一种称为脱氧核酸酶1的内切核酸酶[ 9.]．杂合酶突变 dnase1.在人类和动物模型中引起全身性红斑狼疮[ 10那 11]．系统性红斑狼疮是一种自身免疫性疾病，与感染风险增加有关。此外，Bartsch等人[ 5.]提出，核蛋白质复合物的清除降低（由于DNASE1缺乏）可能解释与染色体16P13.3连续基因缺失综合征相关的严重新生儿抽搐。尽管缺失，我们的患者没有严重感染或癫痫历史 dnase1.．我们病人缺失的第三个基因是 TRAP1基因编码肿瘤坏死因子受体相关蛋白1. Trap1蛋白是线粒体ATP结合蛋白，参与维持线粒体功能[ 12]．Trap1也是热休克蛋白90相关蛋白质，因此它用作分子伴侣。此外，Trap1与视网膜母细胞瘤蛋白相互作用[ 13]．然而 TRAP1基因没有与人类疾病有关。

我们患者患者缺失基因的基因组坐标。

基因 基因组坐标 我们的患者的状态删除了3,358,012至3,796,442的位置
SLX4 CHR16：3,631,184-3,661,585 完全删除
dnase1. CHR16：3,702,940-3,708,096 完全删除
TRAP1 Chr16: 3708038 - 3767598 完全删除
CREBBP. Chr16: 3775056 - 3930121 部分删除（5'区域） CREBBP.基因没有被删除)

尽管删除了患者，所产生的主要问题是我们患者中相对轻微的表型 CREBBP.基因和3'相邻基因。一个可能的解释可能与保存5'区域的保存有关 CREBBP.我们患者的基因（表 1）。所有患者均由Bartsch等人报告。[ 5.]的严重表型的完全缺失 CREBBP.基因。孤立的5'地区的删除 CREBBP.已知基因导致经典的RSTS1表型（案例＃5，Bartsch等人[ 5.]）。因此，保存了5'区域的 CREBBP.尽管完全删除了相邻的3'基因，但基因可能会修饰表型（表 1）。为了支持我们的假设，我们审查了破译数据库（ https://decipher.sanger.ac.uk）用于部分致病性缺失 CREBBP.基因。我们鉴定了两名患有16p13.3连续基因缺失综合征的染色体患者，包括 SLX4那 dnase1.那 TRAP1， 和 CREBBP.基因，但保留了5 '区 CREBBP.基因（类似于我们的案例）。第一患者（患者ID：283606）缺失16：2,828,88-3,817,850，第二患者（患者ID：355716）缺失16：3,363,349-3,879,467。两位患者似乎都有相对温和的RSTS1表型，没有任何明显的染色体的严重特征16p13.3连续的基因缺失综合征。

OMIM目录将Rubinstein-Taybi 1型综合征(180849)与16p13.3缺失综合征(610543)区分开来。第一种是由基因突变引起的 CREBBP.基因，而第二种含有染色体16的短臂的特征，第二次被认为是一种连续的基因综合征。 CREBBP.（600140）， dnase1.(125505)和 TRAP1（ HSP75;606219）基因。然而，最近的文献质疑这种区别。虽然Bartsch等人。[ 5.]建议，严重的RST和大缺失患者具有明显的连续基因综合征，其他几位作者没有确认这些发现。stef等人。[ 14]没有发现缺失的大小与患者表型严重程度之间的相关性。Gervasini等人。[ 15]报告了几个患有16p13.3邻近基因缺失综合征的患者，尽管该基因完全缺失，但没有严重症状或致命感染 dnase1.基因。根据Rusconi等人。[ 16[基因型/表型相关性表明，缺失较大的患者并不总是具有比缺失更小的更严重的表型，表明在该等患者中的连续基因缺失综合征综合征，如Bartsch等人所提出的那样。[ 5.]，可能不是准确的。

OMIM目录还描述了称为16P13.3连续基因复制综合征（OMIM 613458）的第三类。除了重复的 CREBBP.基因，几个其他相邻基因（如 dnase1.那 SLX4那 mefv.， 和 THOC6.基因也复制了。这些患者拥有Rubinstein-Taybi型综合征的所有经典面部特征。大多数患者也有轻度至中度智力残疾。然而，拇指近端移位而不是宽阔和成功[ 17那 18]．

最后，患者患有孤立的马赛克缺失 CREBBP.已知基因具有温和的毒品脂蛋白-Taybi表型[ 15]．表格 2总结了有关的所有表型 CREBBP.基因。

与...相关的表型 CREBBP.基因。

给定的名称 omim 删除/突变/复制CREBBP基因 表型
典型的Rubinstein-Taybi I型综合征 180849 通常删除或截断突变 特征面部缺陷，可变智力残疾，广泛/有成角度的拇指，且壮大。其他全身异常（如心脏缺陷）频繁。
不完全（温和的）rubinstein-taybi型I综合症 - 通常是畸形或马赛克突变 面部和拇指/大脚趾特征类似于经典类型。但是，通常存在轻度或没有智力残疾。通常不存在其他全身缺陷。
16p13.3连续缺失综合征 610543 大缺失包括 CREBBP.基因和3'相邻基因 有争议的文学问题。有些人认为表型更严重，与严重/致命感染有关，而其他表型则无法在缺失的大小和表型严重程度之间找到相关性。由于表型相对轻微，我们的案例是独一无二的。
16p13.3连续重复综合征 613458 重复的 CREBBP.以及其他邻近的基因 经典的面部缺陷和轻度到中度智力残疾。然而，拇指近侧移位而不是宽阔和成功。

总之，我们描述了一例16p13.3染色体相邻基因缺失综合征，包括 SLX4那 dnase1.那 TRAP1， 和 CREBBP.基因，但呈现相对轻度的RSTS1综合征表型。与先前报道的严重表型病例相比，我们的患者有部分缺失 CREBBP.基因(保留基因的5 '区)，这可能解释他相对温和的表现型。

 利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

 致谢

作者感谢同意参加该研究的患者的父母。

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