候选基因与神经精神运动发育迟缓和癫痫患者环染色体20

抽象

环20号染色体（R 20）的特征在于，智力障碍，行为障碍，和难治性癫痫。我们报告的患者呈现其次是重复和缺失20q13.33癫痫发作，迁延neuropsychomotor发展和语言，轻度肌张力低下，低体重的增加，和认知缺陷nonmosaic环20号染色体上。染色体微阵列分析（CMA）使我们能够限制一个染色体片段，从而与系统生物学结合临床和分子数据。通过这种方法，我们能够确定候选基因可能有助于解释20q13.33缺失的后果。在我们的分析中，我们发现了五个中心（ARFGAP1，HELZ2，COL9A3，PTK6和EEF1A2），七个瓶颈（CHRNA4，ARFRP1，GID8，COL9A3，PTK6，ZBTB46，和SRMS），和两个H-B节点（PTK6和COL9A3）。候选基因可能在发育延迟和R20观察患者发作了重要的作用。基因本体包括基于微管运动，核小体装配，DNA修复，和胆碱能突触传递。在这些生物过程的缺陷与神经系统疾病，智力障碍，神经病变和癫痫发作的发展有关。因此，在本研究中，我们可以探索分子细胞遗传学数据，通过蛋白质 - 蛋白质相互作用网络分析鉴定蛋白质，并确定与主要临床表现的患者与相关删除20q13.33新的候选基因。

1.简介

环染色体是在人类中罕见结构重排，在25000个识别的概念[表现出1的估计频率1]，约每3万至6万名新生儿中就有一名[2]。环的形成通常是新创中，只有1％被可继承[3.- - - - - -5]。环状染色体20 (r20)，在1972年首次被发现[6是一种以顽固性癫痫、智力障碍和行为障碍为特征的综合征。面部畸形或其他先天性畸形很少报道。r20患者在癫痫发作前可能呈现正常发展，随后观察到认知行为下降，这表明该综合征可被认为是癫痫性脑病[7,8]。最有可能的，R 20的形成是从不稳定的端粒的联盟直接或两个中断，一在每个染色体臂的发生染色体内融合体，由两个臂的端粒末端的接合处解决，短的和长的结果，形成了一个圆形的结构体 [9,10]。在后者的情况下，缺失，重复，和/或倒位通常发生在染色体末端[11,12]。环20号染色体综合征的诊断需要通过与染色体微阵列分析的互补检测小的损失和在遗传物质增益常规细胞遗传学技术鉴定的环的形成。

文献中描述的在20q13.33中携带端粒以下缺失的患者少于20例[13- - - - - -18]。这些人的共同症状包括骨骼和生长发育异常，行为问题，发育迟缓，癫痫发作[19]。然而，也有损害受影响的人的临床特征和因果基因的鉴定至少有三个因素。首先，有几个显着的个体分子表征高分辨率技术。第二，关于具体的临床表现在20q13.33缺失存在无图案。第三，在临床异常的环形态或染色体复制的意义仍不清楚。这些因素阻碍工作，解释的20q13.33缺失和参与这些个人的表型表现的可能分子机制的发病机制。

在这份报告中，我们描述了携带具有复制和删除一个环状染色体20的20q13.33的个人。细胞遗传学，临床和蛋白质 - 蛋白质相互作用数据的集成使我们能够确定基因有助于解释如何病人的表型是由存在于环染色体上的20q13.33缺失的影响。

2。案例展示

先证者是女性，年龄2岁8个月了，是nonconsanguineous父母唯一的女儿。这位35岁的父亲和29岁的母亲报告了高血压和剖宫产41周孕龄妊娠。The girl was born with a weight of 2860 g, length of 45 cm, and cephalic perimeter of 33 cm. The first convulsion of the child was manifested at 15 days of life as a generalized epileptic crisis, which was repeated 24 hours later. At 21 days, new seizures were characterized as focal seizures with secondary generalization and treatment with phenobarbital. The first neuropediatric assessment occurred at 4 months, showing delayed neuropsychomotor development, mild hypotonia, low weight gain, and cephalic perimeter of 36 cm (<−3ž分数）。脑电图，头颅磁共振，和先天性代谢缺陷筛查试验均保持不变。孩子被称为遗传评估。在检查的年龄，病人表现为一些面部畸形特征的放大鼻背，球根鼻尖，短鼻小柱，长长的鼻唇过滤器。苯巴比妥可有效控制癫痫发作约1年，此时已出现惊厥症状的代偿，因此有必要将抗惊厥药改为奥卡西平和左乙拉西坦。这个孩子在26个月的时候开始独立行走，在2岁和6个月的时候，这个孩子表现出了延迟的运动发育和语言能力以及高的认知缺陷。

先证者的核型鉴定是在从外周血样本制备的中期传播上进行的。以550波段分辨率GTG显带后进行染色体分析，至少分析100个细胞(图)1A).核型显示结果46,XX,r(20)。亲本核型正常。每个人至少有100个细胞被分析。该儿童的DNA样本采用基于60聚核苷酸的染色体微阵列分析(CMA)，理论分辨率为40kb(8×60k, Agilent Technologies Inc.， Santa Clara, CA, USA)。使用细胞基因组学v 2.0和2.7对图像进行分析，统计算法ADM-2，灵敏度阈值为6.0(图2)1B）。建议提供CMA结果确认与其他方法例如FISH或实时PCR，尤其是对于结构染色体异常的断点的细化。作者追求来执行它;但遗憾的是，没有离开这个病人的样本了，家属不可获取新样品。的蛋白 - 蛋白相互作用（PPI）元搜索引擎STRING 10.0（http://string-db.org/）用于创建基于40个基因，并且都位于缺失区域从我们的患者基因预测PPI网络（图2一个）。基因从CMA获得列表分析和随后的研究2009年2月的人类组件（GRCH37 / hg19）20.,21]。在STRING使用的参数为：（i）的信心，0.400度，用1.0作为置信的最高水平;（ⅱ）500种蛋白在第一和第二壳;和（iii）所有的预测方法使能，除了文本挖掘和基因融合。使用的Cytoscape 3.5 [通过STRING获得的最终PPI网络分析22]。所述MCODE工具被使用的最终的Cytoscape网络中识别密集连接的区域。通过MCODE产生的PPI模块通过集中使用生物网络基因本体论（宾果）3.0.3 Cytoscape的插件[主要生物学相关过程进行了进一步的研究23]。功能富集的对于给定的簇和类别的程度定量评估使用超几何分布（p值）。多个测试校正也通过将假发现率（FDR）算法[实施24]在显著水平上 。最后，利用网络中心度和介数两个主要参数(节点度和介数)，利用Cytoscape plugin CentiScaPe 3.2.1从PPI网络中识别中心-瓶颈(H-B)节点[25]。

3.讨论

环20个体的潜在生物学机制尚未确定。假设包括(i)受端粒位置影响的基因沉默;(二)第20号染色体的单系二体;(iii)染色体段缺失基因，或(iv)细胞功能环失稳效应[26]。在这项研究中，我们通过缺失的基因研究基因型 - 表型相关性在20q13.33利用系统生物学方法来解释我们的病人相关的临床谱。通过这种方法，我们鉴定了可能参与环20号染色体的病理生理学为了测量位于该缺失区域的基因的蛋白 - 蛋白相互作用网络的重要性候选基因（图1B），我们研究了使用中心性分析所述网络的拓扑性质。

蛋白质ARFGAP1，HELZ2和EEF1A2呈现网络中的高节点度。这些节点被认为是集线器，并且具有在生物网络中央功能[25]。ARFGAP1用作蛋白质的囊泡运输[的调节器27]。HELZ2是充当转录共激活因子的解螺旋酶[28]。EEF1A2促进GTP依赖性蛋白的生物合成过程中和氨酰-tRNA的结合起着肌动蛋白的功能和细胞骨架结构的调节作用。EEF1A2敲除小鼠脊髓和脑干的神经元变性[29]，并在基因杂合突变与智力障碍，发育迟缓，自闭症行为和癫痫[相关三十,31]。因此，EEF1A2蛋白可以很好地解释缺失20q13.33的个体的一些症状。

CHRNA4，ARFRP1，GID8，和SRMS被认定为网络中的瓶颈节点。ARFRP1起着反面高尔基网络和内涵体之间的膜运输的作用。GID8是核保留因子β-Wnt信号传导中的连环蛋白和SRMS非受体型酪氨酸激酶是一个参与角质形成细胞增殖或分化的BRK激酶家族[32- - - - - -34]。CHRNA4编码-4烟碱乙酰胆碱受体亚基，基因的不同突变导致常染色体显性夜间额叶癫痫(ADNFLE) [35,36]。CHRNA4是一种已知的基因与癫痫相关联的环20例[26]。瓶颈与控制网络中相互作用之间的信息有关[25,37];因此，对已经与综合征表型相关的CHRNA4的鉴定表明，这些瓶颈的单倍性可能在我们患者表型的发展中发挥作用。

轮毂的瓶颈（H-B）是具有高度和介得分节点。中分类为H-B中的节点是两种蛋白质，PTK6，BFK的另一成员，直接与网络中的交互SRMS。PTK6用作在上皮组织的细胞内信号转导，从而有助于迁移，粘附和细胞周期进展[38,39]。COL9A3是透明软骨的结构成分，该基因的突变与多发性骨骺发育不良有关[40,41]。

与同一疾病相关的基因相互作用的频率比偶然发现的要高[42]。因此，我们进行聚类分析来检查最终网络中密集连接的区域，并观察这些新的候选基因定位于20q13.33 [43]。我们共11簇分析（数据未显示）。有趣的关系被发现;例如，将蛋白质HELZ2，EEF1A2，DIDO1，YTHDF1，PTK6，COL9A3，并与在簇2彼此COL20A1相互作用（图2C).这些基因中的许多在非镶嵌环20号染色体中被删除，这些个体的临床异常包括在我们的患者中也发现的癫痫、智力残疾和发育迟缓[8]。环20号染色体与难治性癫痫，行为异常和轻度至重度认知功能障碍有关。新创微缺失20q13.33与智力障碍、发育迟缓、言语和语言迟缓、癫痫和行为问题(如自闭症谱系障碍)有关。然而，没有异常的模式会引起临床怀疑的r(20)或新创20q13.33微缺失[19]。

在集群功能富集分析表明，该候选基因在若干生物过程，包括基于微管运动富集的，核小体装配，DNA修复，和胆碱能突触传递（表S1- - - - - -S11)。在这些生物过程的缺陷与神经性疾病，智力障碍，神经病，和癫痫发作[发展相关联的44- - - - - -48]. 此外，还发现了细胞基质粘附和整合素介导的信号传导等生物过程（图3.)。这些途径参与神经干细胞分化，神经元迁移，神经可塑性，成熟和功能在外围和中枢神经系统突触，并可能在人类智力残疾的出现做出了重要贡献，并扣押[49- - - - - -51]。涉及候选基因的生物学过程表明，通路的异质性被20q13.33缺失打断。

环形染色体与亚端粒缺失和重复可以混淆和限制基因型 - 表型的相关性有关。事实上，环形染色体的圆形结构，如在本报告中所描述的，可以改变染色质的普通构象3D以各种方式，从而改变存在于环中的染色体基因的表达。在我们的环状染色体分析鉴定扩增的存在阻碍了努力，以确定其对患者的表型的影响。复制可以被看作是形成环的机理的结果;在这种情况下，反相复制不仅可以通过端粒愈合和端粒捕获而且还通过在染色体环环化的稳定化[12]。近日，chromothripsis和chromoanasynthesis已被提议作为可以解释同一染色体上的缺失和重复的组合，两个独立的机制。的确，各种分子的方法，包括全基因组测序，已经表明，扩增，缺失，和环染色体的concomitance可以是更复杂的重排的结果相对于环形染色体只有四肢[损失52,53]。在这种情况下，预计先证者的最终表型是缺失的基因异常量的不仅是结果，但也存在于两个副本重复基因的表达改变。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

补充材料

表1：由BiNGO在集群1中识别的GO术语列表。表2：由BiNGO在集群2中标识的GO项列表。表3：由BiNGO在集群3中识别的GO术语列表。表4：由BiNGO在集群4中识别的GO术语列表。表5：由BiNGO在集群5中识别的GO术语列表。表6：第6组中由宾果识别的围棋术语列表。表7：由BiNGO在集群7中识别的GO术语列表。表8：由BiNGO在集群8中识别的GO术语列表。表9：由BiNGO在集群9中识别的GO术语列表。表10：由BiNGO在集群10中识别的GO术语列表。表11：由BiNGO在集群11中识别的GO术语列表。表12：位于0.9 Mb最小重叠区的基因列表，包含20q13.33条带。(补充材料)

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