一个坦桑尼亚男孩，分子证实了X-Linked adrenoleukodystrophy

抽象的

肾上腺脑白质营养不良症(ALD)是一种具有经典特征的x -连锁过氧化物酶体障碍，也可在低资源环境下识别。在全球各地的不同人群中都发现了该病，但非洲报告的病例很少。一个患有进行性中枢神经系统疾病和肾上腺功能衰竭的男孩，ABCD1基于与ALD相容的临床历史和基本放射功能进行基因筛选。普通的ABCD1这是撒哈拉以南非洲地区首个经基因证实的ALD病例。在那些没有神经科医生的区域，ALD很可能被低估。这种遗传确认扩大了物种的地理分布ABCD1- 分配疾病，并且说明了这种疾病的可占用性，即使在低资源环境中遇到。

1.介绍

X-Linked adrenoleukodystrophy（ALD，OMIM＃300100）是世界上最常见的过氧化血症[1，2，最常见的影响髓磷脂的遗传疾病存在于中枢和外周神经系统。主要的生化异常是过氧化物酶体分解代谢缺陷导致组织和体液中极长链脂肪酸(VLCFA)的积累。ALD是由于缺乏ABCD1， atp结合盒亚家族D，成员1，又称ALDP(肾上腺脑白质营养不良蛋白)，由ABCD1基因在X染色体上[3.］．缺乏可预测的基因型 - 表型关系。突变具有多样化的突变和生物化学异常与临床表达的程度。此外，疾病渗透不是100％：5-10％的突变载体具有其他介绍或无症状[4］．

本病的主要特点是神经系统和内分泌系统紊乱同时发生，后者是原发性肾上腺皮质功能不全，偶有睾丸功能衰竭。有两种主要的临床表现，即所谓的“儿童脑型”(亚)急性发作，以及小男孩迅速致命的脑累及(35% [4]），另一种形式通常影响年轻男性，慢慢进行肌钙病和周围神经病变（肾上腺素肺病理（AMN））（40-45％[4])。肾上腺功能不全是另一种临床表型，可单独发生，也可在神经系统疾病之前、之后或同时发生(10% [4])。它的发生并未预测神经障碍的严重程度。相反，ALD是任何具有初级肾上腺功能不全的男性患者的差异诊断考虑因素。女性比例相对较大ABCD1突变载体也会发展缓慢进展的myelopathy [5］．骨髓移植在幼儿中显示出患有脑卒中的早期证据的幼儿，但在这种情况下不可用的环境中，脑形式是迅速致命的。

突变ABCD1已在世界各地的群体中描述的ALD患者[1]但是来自非洲的报道仅限于一些北非国家。在南非共和国ald确实发生了[6- - - - - -8虽然科学文献中没有遗传确认。

2.案例报告

我们提出一个9岁的男性，来自坦桑尼亚北部的非亲缘父母的独生子。父亲没有和母亲住在一起，但据报道他身体很好。母亲步态正常，但由于失访，未作进一步神经学检查。没有既往病史。这个孩子有正常的发育里程碑，直到最近一直表现良好，但总是比他的同龄伙伴矮。他向我们在乞力马扎罗基督教医疗中心的诊所报告，这是坦桑尼亚北部莫希的一家三级转诊医院，有3-4个月的进行性意识混乱和行走困难病史。有攻击和过度活跃的发作，在白天波动，在晚上更严重。他被要求离开学校。在同一时期，他出现行走困难和大小便失禁。没有急性发作，也没有发热性疾病之前的主诉。 Upon physical examination, we saw a proportionally small child, height 110 centimetres (below third percentile, [9]）和体重24千克（第五位[9])。他的营养状况是温和的。一般体格检查，以及特别是皮肤，正常，没有畸形特征。头围是正常的。在神经系统检查，男孩似乎只是部分了解他的环境，说话没有一个特别的，有时防守和积极的作用。颅神经检查未见异常。视神经和视网膜眼底检查是正常的。视力测试由一个短的注意力复杂。他可以，但辨别和定位明亮和移动的物体。汽车检查显示中度痉挛用夸张的反射为尽可能的孩子允许检查，plantars进行双边上行和他明显失禁。 Proximal leg musculature was grade 5-/5, muscle bulk was slightly decreased in keeping with a short stature and moderate nutritional condition. He could walk with assistance with a broad based, high stepping gait. In the course of months upon follow-up, he developed fatigue, generalised lassitude, and a slate-grey discolouration most prominently around the nose and mouth, tongue, hand palms, and around skin scars (see Figure1）.他总是感冒，太累了吃。Laboratory investigations were normal except a hyponatremia of 116 mmol/l and hyperkalaemia which was initially treated with hypertonic saline and a salt-enriched diet, but did not improve much. HIV test was negative and chest X-ray normal. Lumbar puncture showed a normal number of cells, protein, and glucose levels. Immune electrophoresis is not available in our centre and was not affordable through a commercial laboratory. Computed Tomography (CT, Supplementary Material FigureS1）和磁共振成像（MRI，补充材料数字S2）的大脑表现出了惊人的向后分布式低密度白质，量损失和增强与MRI对比。具有广泛的白质异常的组合前备用与神经变性和肾上腺皮质故障特征放射图案建议ALD。工作诊断是迅速进行性多灶性中枢神经系统疾病，与在第二个实例的内分泌并发症，查询减退或肾上腺皮质功能减退。由于短的历史，最初是一个低度脑病或脑炎被怀疑与HIV为主要感染被排除。可替换地，炎症性脱髓鞘性脑病查询。急性脱髓鞘性脑脊髓炎（ADEM）或自身免疫性脑炎是之中的可能性，为此，进行了腰椎穿刺。不太可能在这个SSA设置但不是不可能这会是一个代谢性或神经退行性疾病的发作。根据临床表现肾上腺皮质衰竭随后怀疑，并口服补充氢化可的松治疗开始。极长链脂肪酸水平，皮质醇，ACTH和测试是不是在坦桑尼亚北部可用。几天之内，他一般病情明显好转，但不是他的神经系统表现。 Later on, for local unavailability of oral hydrocortisone therapy, the patient had to be switched to prednisolone. This allowed for some improvement albeit not as much as before. Written informed consent for genetic testing of theABCD1从母亲那里获得的基因用于基因研究和照片，用斯瓦希里语和英语。从患者身上抽取静脉血，并将其送往阿姆斯特丹UMC遗传代谢疾病实验室，荷兰阿姆斯特丹。对所有编码外显子和侧翼内含子序列进行Sanger测序ABCD1基因。DNA序列分析ABCD1基因(NM_000033.3)显示了半合子变异c.1534G>A (p.(Gly512Ser))，这是一种复发性、致病性5类变异(见图中的电泳图2）.未发现其他致病突变ABCD1基因;这证实了ALD的诊断。患者的母亲和祖母是关于调查结果的劝告，但从尚未获得进一步的测试。患者不幸的是诊断后一年去世了。

3.讨论

至于我们的文献检索可以让我们得出结论，这是SSA的第一基因证实了ALD患者。通常存在的c.1534G> A（第（Gly512Ser））突变已在别处所描述的，并增加了数据在其panethnic发生。目前北非和南非共和国的地图，很可能因缺乏识别和测试资源ALD，而不是由没有在这些地区的条件解释说，在无效。不过，它确认其在撒哈拉以南非洲的存在，增加来自非洲大陆的报道非常少。

有于南非的ALD或其临床怀疑的报告，但出版的病例没有提到遗传确认[6- - - - - -8］．c.1534G>A (p.(Gly512Ser))突变导致功能完全丧失，患者细胞中未检测到ADLP [10］．这种特定的突变之前在世界许多地区特别是巴西，中国，日本和欧洲各国进行了描述，占32例患者在ALD基因突变数据库[11］．这种专用的数据库包含该特定突变22个引用，但对非洲患者没有报告有这种突变是可用的。有关未发表的材料从分子诊断实验室和新生儿筛查项目数据库四所引用。将四个收件人的回应，与特定的突变没有非洲人在数据库中，但有两个索马里患者被诊断为其他ABCD1突变;两位同事回应了由于遗传多样化的当地人口，种族尚未注册;最后，一个分子诊断实验室尚未回应我们的查询。

有来自非洲其他地区ALD患者，一些基因与其他确认ABCD1突变,见表1概述。这些患者的大多数来自北非[12- - - - - -19］．在美国患者的非洲起源没有详细清楚[20.］．南非一家转诊医院的一些ALD患者(包括混合和非洲血统的患者)的基因已得到证实，但细节尚不清楚(个人通讯，M. Hendricks/J. J.)。维尔姆赫斯特被)。

这个病人面对快速进行性神经退行性疾病结合肾上腺衰竭,在一个没有遗传或neurometabolic诊断设施的设置在一个半径衡量几个国家在非洲大陆——更不用说这个特定的家人会有财力等测试。然而，进行了影像学检查，在未增强的脑部CT上已经显示了非常典型的白质低密度模式。它说明了一个事实，即在通常缺乏更高水平的检测设施的情况下，这些典型的临床特征可以促使诊断。因此，它强调了培训潜在可治疗的儿科神经疾病的重要性。然而，不幸的是，这种治疗在大多数SSA中还不可行。

同意

患者的陪伴母亲和祖母对记录、基因检测、摄影和出版均有书面知情同意。

利益冲突

作者宣布他们没有与这项工作有关的利益冲突。作者未收到本文的研究，作者和/或出版本文的财务支持。

致谢

我们要感谢家庭参与，并告知本案报告的DNA分析和出版。我们还要感谢乞力马扎罗基督教医疗中心，让我们与患者和家人密切合作。最后，我们要感谢Radboud大学医学中心的基因诊断奈梅亨，奈梅亨，荷兰协助我们在样本路由。

补充材料

补充1．图S1:患者CT图像。S1A到S1E:轴向非对比度图像。S1F:非对比度冠状像。S1G至S1H:无对比矢状面图像。非对比图像显示顶脑室周围白质、胼胝体压部、内包膜和丘脑对称融合低密度。侧脑室没有占位效应。轻度脑萎缩，脑沟突出，脑室和脑池空间扩张。特征与x连锁肾上腺脑白质营养不良一致。

补充2．图S2:患者MRI。S2A-S2B: Flair轴向像。S2C-S2E: T2加权图像。S2F-S2I: T1对比脂肪卫星轴位成像。S2J-S2K: T1对比脂肪sat矢状面图像。S2L-S2M:扩散加权图像(DWI)。S2N-S2O:表观扩散系数(ADC图)。MR序列显示双侧对称室周顶叶白质病变，Flair和T2WI呈高信号，T1 C+脂肪sat呈低信号，周围中间区强化。病变延伸至胼胝体压部、内囊部、丘脑白质道及中脑及脑桥下部。在DWI和ADC序列上，活性脱髓鞘中间区扩散受限。 Findings are consistent with X-linked adrenoleukodystrophy.

参考

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