染色体3 p与终端反向重复删除:第二产后病例报告与额外的临床特征

文摘

远端删除和复制的3 p单独良好的染色体异常。在这里,我们报告一个反向重复3 p与相邻终端3 p删除一个17个月大的女孩有胎儿宫内生长受限和心脏缺陷。其它发现包括肝血管瘤、嗜中性白血球减少症,脐疝,张力减退,粗大运动延迟,头小畸型,上睑下垂。家族史是noncontributory。微阵列分析显示5.37 Mb删除染色体乐队3 p26.1 3 p26.3和13.68 Mb的重复3 p24.3 3 p26.1。鱼分析证实,重复倒。文献综述后,只有一个产后病人和一个怀孕中期妊娠已报告的发现。我们的许多病人的特性存在3 p删除和3 p重复综合症,包括先天性心脏病、增长限制,头小畸型,张力减退、发育迟缓。我们的病人通常附加功能没有报道3 p删除或重复的病人,如主动脉扩张,肝血管瘤和嗜中性白血球减少症。这个病人的识别有助于额外特性的理解与并发相关的删除和远端反向重复3 p染色体。 This report may assist clinicians working with patients who have constellations of similar features or similar cytogenomic abnormalities.

1。介绍

医学文献包含了众多患者的报道在染色体3 p21-p26复制或删除。早期的报告是基于有限的方法解决;染色体断点不精确和小失衡可能未被发现。后来情况下基于荧光原位杂交(鱼)探测器和阵列比较基因组杂交(aCGH)精制的区域不平衡。然而,由于很多情况下是由于继承了易位或其他重组,也导致部分染色体的第二个染色体,很难区分的临床发现由于损失或获得3 p21-p26从基因组中其他地方由于染色体不平衡。

首先在1978年的一份报告总结8例的临床特征看到部分三倍体3 p,突出特色的头小畸型,前额突出,方形脸,距离过远/ telecanthus,著名的脸颊,颞缩进,大嘴巴小颌畸形/缩颌,阴茎发育不全、先天性心脏缺陷,和精神延迟(1]。孔蒂et al。2)更新了文献综述,列出额外的主要功能包括短头,短鼻子,著名的人中,低位和/或畸形的耳朵,下滑嘴角,短脖子,肌张力异常,生殖泌尿系畸形、发育不全的女性生殖器。额外的小患者病例报告描述重复,特别是缺乏先天性畸形或主要的先天性畸形3- - - - - -5]。

纯粹的远端3 p删除的第一份报告是在1970年代在荷兰的男孩(6]。额外的报告时,出现了一个症候群的星座的特性,其中包括增长限制,头小畸型三角头,窄额头突出metopic缝合,上睑下垂,内内眦赘皮的折叠,upslanting睑裂,连眉,小鼻子前倾的鼻孔,低设置/不佳的耳朵与preauricular坑/瘘管(可能),postaxial多指趾畸形、先天性心脏病、肾脏畸形,胃畸形,张力减退,精神和精神运动性延迟(7]。最近的报告再一次表现出广泛的表型谱,尤其是较小的3 p[删除患者8- - - - - -10]。总结文献和临床染色体3的剧情简介pter-3p25删除综合症是可用的在线孟德尔遗传在人(人类# 613792)11]。

在这里,我们提出一个病人染色体复制和删除3 p,他只是描述的第三个病人有这样的发现结果与终端反向重复删除。我们的病人临床表现符合部分染色体和部分三倍体的3 p,以及功能不是一般报道的情况。

2。案例展示

去年评估我们的病人,一个白人女性在17个月大的时候,来就医造成由于胎盘钙化,宫内生长受限,关心心脏缺陷。她出生在35周5天通过诱导妊娠阴道分娩,减少胎儿运动和不反应的nonstress测试。在她出生的时候,她的母亲是29岁,她的父亲是37岁。阿普加分数6、9和10日在1、5和10分钟,分别。她呼吸窘迫,喂养困难,要求在产房和NG CPAP管在她住院治疗。她被诊断出患有轻度主动脉根部扩张和升主动脉扩张肺动脉,心房和心室中隔缺损,二尖瓣脱垂的二尖瓣返流,可约脐疝,脐尿管残余。胎盘病理学与胎盘增生是相一致的。排在12天的年龄,体重1825克(出生体重:1690克,不到百分位数),长度是41.6厘米( - - - - - - 百分位数),头围是31厘米( - - - - - - 百分位数)。随后的表型结果包括右翼和肝脏血管瘤,嗜中性白血球减少症(后来决心是自身免疫性),瞬态贫血(解决在几个月后静脉铁管理和输血),脐疝,肌张力减退、全球发展迟缓,近视散光。额外的物理特性是一个多余的乳头,上睑下垂,突出epicanthal折叠,广泛的鼻桥,光滑的人中。在17个月,她的体重是在第二个百分位数(7.9公斤),高度在八百分位数(75.5厘米),头围是在第一个百分位数(43厘米)。年初以来她的父母报告重要的睡眠问题阶段,体现在睡觉困难以及频繁的觉醒。她收到了行为疗法,导致轻微的改善这些症状。此外,我们的病人被诊断为甲状腺功能减退控制左旋甲状腺素。家族史noncontributory并没有血缘关系。评估我们的病人的研究发现,微阵列分析追求。

aCGH进行DNA分离外周血淋巴细胞使用GGXChip + SNP v1.0阵列平台(美国安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。全息阵列包括107000调查平均决议80碱基的支柱和20个碱基有针对性的区域。拷贝数变异的定义是存在如果5或更多的连续探测以上比例导数日志(DLR) 0.5(拷贝数增加)或低于-0.5(拷贝数的损失)的经销商。苏格兰民族党平台包括60000调查平均间距50 kb。地区的纯合性大于10 Mb(或8 Mb如果端粒的)报道。参考基因组利用GRCh37 / hg19(2009年2月)。数据分析通过CytoGenomics(安捷伦科技)和可视化通过Genoglyphix®(美国PerkinElmer沃尔瑟姆,MA)。aCGH分析显示5.37 Mb删除包含3 p26.1-3p26.3,包含共有22个基因(13人类基因与其他基因9日)(图1)。此外,有一个13.68 Mb重复包含3 p24.3-3p26.1,里面总共有126个基因(70人类基因和56其他基因)(图1)。有一个大约10 kb最后探针反向重复地区差距和第一3 p24.3二体的探测。有大约60 kb差距中最后一个探测器删除地区3 p26.1复制地区第一个调查在3 p26.1(也),他们之间没有二体的探测。一个正常的可能性,二体的地区在这60 kb差距不能排除和额外的测试来说明这不是由于没有明确的临床益处。

进一步阐明微阵列发现,鱼类研究进行中期细胞。探测特定的染色体区域3 p26.3 (rp11 - 204 c23;绿色),3 p25.3 (rp11 - 266卫星;红)、3 p24.3 (rp11 - 451表达a20;绿色)(美国纽约帝国基因组LLC, Williamsville)被用来描述结构重排。分析父母的染色体,同样3 p26.3和3 p25.3探测器是用来确定结构重排是继承。鱼的渊源者的分析展示了一个副本rp11 - 204 3 p26.3 c23调查和三份rp11 - 266卫星探测p25.3三点。进一步分析与rp11 - 451表达a20探针3 p24.3和rp11在3 p25.3证明2 - 266卫星信号的探测器在一个绿色,红色,红色、绿色模式在衍生染色体3(图2)。探测信号的方向异常染色体3确认重复倒。父母鱼研究证明两份rp11在3 - 204 c23 p26.3卫星和rp11 - 266在3 p25.3在正确的方向和位置,从而确认新创发生。渊源者的细胞遗传学研究结果报告为arr [GRCh37] 3 p26.3p26.1 (101072 _5470617) x1 dn, 3 p26.1p24.3 (5530662 _19214536) x3 dn。

3所示。讨论

在广泛的文献回顾,这只是第三报告病例的反向重复的染色体3 p相邻终端删除3 p。描述的第一个病人有一个更大的重复和有限的临床描述包括特征符合部分三倍体3 p综合症包括特色面部先天性畸形,兔唇和口感,和短脖子,随着功能的共同缺失和重复3 p如发育迟缓、头小畸型,和先天性心脏病12]。她指出缺乏特征的3 p删除。作者用传统和分子细胞遗传学技术和她的核型报告为46,XX, invdup (3) (qt > p26:: p26 - > . 3:: p26)。这也允许他们探索的机制部分三倍体和部分染色体,结果提示u形对称或非对称复合过程的交流导致具双着丝的染色体。

产前的病人也被描述,与严重的表型检测超声波在妊娠20周(13]。胎儿前脑无裂畸形,中线唇腭裂、先天性心脏缺陷以及腰骶部脊髓脊膜。怀孕22周的妊娠终止。和鱼类染色体核型分析显示为46,XY, der(3)德尔(3)(p26) dup (3) (p26p21.3)。虽然罕见,此前3 p重复病例伴有严重的前脑无裂畸形(14- - - - - -16]。

我们的病人有几个特性报道3 p删除和3 p重复综合症,包括先天性心脏病、增长限制,头小畸型,张力减退、发育迟缓(表1)。有趣的是,我们的病人有最小的面部先天性畸形。她指出有上睑下垂,epicanthal折叠,和广泛的鼻桥(3 p删除所有相关的),但缺乏其他面部特征通常在综合症。与之前报道的病人不同,她的表型更像比3 p重复3 p缺失综合症综合症。进一步,我们的病人通常附加功能没有报道在这些症状,如主动脉和动脉扩张,中性粒细胞减少,皮肤和肝脏血管瘤。

先天性心脏病通常报道3 p删除和3 p重复和大多数情况下涉及隔膜和/或瓣膜异常。没有其他的报道主动脉扩张或肺动脉扩张3 p缺失或重复患者被发现时除外TGFBR2基因(3 p24.1)有关。这个基因是没有参与我们患者的染色体重排。

我们的病人也有贫血和嗜中性白血球减少症。有许多基因的3 p地区跟血液紊乱有关。致病性变异在TRNT2(3 p26.2)会导致常染色体隐性sideroblastic贫血与b细胞免疫缺陷或红血球的小红细胞症。这个基因在我们的病人的删除地区是一个常染色体隐性基因的条件是合理的,如果剩下的副本有致病变种。的FANCD2基因复制地区(3 p25.3)是我们的病人。Fanconi贫血常染色体隐形遗传所以重复这个基因可能不会导致类似的表型。致病性变异在JAGN1,也在3 p25.3重复区域,导致严重的先天性中性粒细胞减少,但这种情况也常染色体隐性遗传。

虽然不是一般描述的3 p重复综合症,肝血管瘤患者已报告涉及染色体区域的异常。在一个报告中,一个病人被怀疑Opitz C(三角头)综合症和她的临床特征包括前额血管瘤/葡萄酒色痣。Subtelomeric鱼分析证明了重复3 p26.3,次要易位(17]。这是很难与我们的病人,有删除,不是复制,3 p26.3。还有一份报告与背中线的女性皮肤血管瘤dup (3) (pt⟶p26:第22位⟶p26: p26⟶qt) [3),这与和大于我们的病人的重复。我们的病人还包括重复区域VHL肿瘤抑制基因。Haploinsufficiency基因与冯Hippel-Lindau综合症,癌症易感性综合症,肝血管瘤的报告。然而,据我们所知没有重复的报告VHL导致相似的表型。

虽然这只是第二个产后例倒置的重复与终端删除3 p,这样的重组已报告在几乎所有的染色体。分辨率的增加鱼、微阵列和下一代测序,与终端反向重复删除被更频繁地识别(18]。机制相对常见的复发性重排结果倒和终端删除重复的染色体8 p已经被充分研究过的(19,20.]。然而,机制导致不再发生的重组更具挑战性的特点。我们所知,没有节段重复,结合重排的断点标识在我们的病人,最近的是大约250 - 260 kb远离每一个断点。以前的工作建议,DNA双链断裂导致终端部分的损失,修复过程u形交换(21]。最近的研究表明一个修复过程,包括一个向后折叠机制自由染色体端对与自身和DNA合成填补的空白22]。复制后,创建了一个具双着丝的染色体不稳定,经历了一个双链断裂,导致一条染色体复制和终端删除和第二个染色体终端单独删除。

染色体结构异常描述了3 p和genotype-phenotype相关性导致一些关键区域和候选基因的识别4,11,23]。然而,仍然未知,包括完整的表型谱与在这些地区和删节和重复与变化相关的因素患者相似的拷贝数变化。在Jenderny [12和肯尼迪13)的情况下,患者不同的表型,但既不显示临床特征独特的3 p缺失综合症。我们的病人具有看到3 p删除和3 p重复综合症,以及功能不是通常描述的综合症。这个病人的识别有助于进一步了解的特性与并发相关的复制和删除的远端短臂染色体3。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关这篇文章的出版。

确认

作者要感谢克里斯汀·里韦拉对她的工作在准备鱼的形象。

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