骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病中1q的跳跃易位:三例报告并文献复习

摘要

1q的跳跃易位是指作为供体的染色体1q与两个或更多的受体染色体融合的断裂。我们在三名最初诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)、后来进展为急性髓系白血病(AML)的患者中检测到1q的跳跃易位。回顾文献发现，30例MDS和AML患者均出现1q跳位。这33例细胞遗传学结果显示，7例有主干克隆，26例有1q跳跃性易位，其中5%的细胞系有额外的结构重排。在75%的病例中，1q供体跳到了受体端中心染色体的短臂上。约82%的融合发生在短臂和长臂的端粒区域，18%发生在受体染色体的中心或间质区域。供体1q中端粒区低甲基化和受体染色体端粒缩短与跳跃易位的形成有关。1q的跳跃易位作为染色体不稳定的指示，是MDS向AML进展的高风险和预后不良。进一步了解潜在的基因组缺陷及其临床意义将改善整体治疗和患者护理。

1.介绍

跳跃易位是一种罕见的细胞遗传学异常，最初在急性单核细胞白血病中发现，后来在各种类型的白血病中发现[1- - - - - -3.］.当一个供体染色体片段断裂并连续与两个或多个受体染色体融合时，就会发生跳跃易位，导致克隆异常，少数细胞系共享供体染色体片段的收益。断裂的供体染色体片段与受体染色体的端粒或间质区融合，形成不同患者和不同类型白血病之间跳跃易位的不同染色体模式[1- - - - - -3.］.最常见的包括1q作为供体染色体片段的跳跃易位称为1q的跳跃易位。在本报告中，我们报告了3例最初诊断为骨髓增生异常综合征(MDS)，后来发展为急性髓系白血病(AML)的病例和另外30例文献综述中的1q跳位的细胞遗传学发现[1- - - - - -10］.这些结果为MDS和AML中1q跳位易位的染色体模式、潜在形成机制和临床意义提供了更多的信息。

2.病例报告和文献回顾

耶鲁细胞遗传学实验室CytoAccess数据库中MDS和AML病例的回顾性回顾发现3例1q的跳跃易位[11］.染色体和荧光原位杂交(FISH)分析按照实验室的标准化协议进行。对MDS和AML 1q跳跃易位的文献回顾发现10例报告中有30例病例[1- - - - - -10］.两例涉及其他供体染色体11q和13q12的跳跃易位病例[7]，排除1例3q13.1型跳跃易位[10］.

2．1．案例1

这名男性患者第一次评估是在59岁，提示白细胞减少和轻度贫血;细胞遗传学分析结果正常。两年后，该患者被诊断为MDS，骨髓标本染色体分析显示异常克隆，1q位跳跃易位。核型为:46,XY,der(15)t(1;15)(q12;p12)/ 46, XY, t (1; 21) (21) (12; p12)/ 46, XY,重复(1)(q21q42)/ 46, XY, t der (14) (1; 14) (12; p12)/ 46, XY ．使用双色探针对PBX1基因在1q23.3和TCF3基因在19p13.3进行FISH分析，在32%的骨髓细胞中检测到三个1q拷贝。这位病人开始化疗，然后在两个月内接受了骨髓移植。6个月后，患者进展为急性髓系白血病，享年62岁。最终染色体分析显示核型为46,XY,der(1;15)(q12;p12)，del(20)(q11.2q13.3)。 ．FISH检测证实83.5%-96.5%的骨髓细胞中有3个1q拷贝和一个20q缺失。

2．2．案例2

该患者为63岁男性，MDS指征为MDS伴过多母细胞。染色体分析显示核型为46,XY,der(15)t(1;15)(q12;p11.2)。/ 46, XY, der (22) t (1; 22) (12; p11.2)/ 46, XY ．使用双色探针对1p32.3处的CDKN2C基因和1q21.3处的CKS1B基因进行FISH分析，证实在5.5%的骨髓细胞中存在3个1q拷贝。在接下来的六个月里，尽管进行了两轮化疗，但异常细胞的百分比仍在增加，患者进展为AML。在11q处有一个缺失的der(15)t(1;15)转化克隆。最后的染色体分析显示核型为46,XY,der(15)t(1;15)(q12;p11.2)。/ 46, XY, der (22) t (1; 22) (12; p11.2) ．FISH在94%的骨髓细胞中检测到三个1q拷贝。这个病人在最初发现1q的跳跃移位后8个月死亡。

2．3.案例3

该患者为男性，73岁，诊断为MDS。染色体分析显示核型为46,XY,der(15)t(1;15)(q12;p11.2)。/ 46, XY ．FISH在82.5%的骨髓细胞中证实了3个1q拷贝。两年后，患者进展为AML，在最后一次染色体分析显示核型为46,XY,der(15)t(1;15)(q12;p11.2)后不久死亡。/ 46, XY, der (22) t (1; 22) (12; p11.2)/ 46 X, der (Y) t (Y; 1) (12; q11)、t (10; 17) (p10, p10) ．FISH在94%的骨髓细胞中检测到三个1q拷贝。

对这三名患者的连续细胞遗传学研究结果均显示持续1q的跳跃易位，骨髓细胞百分比增加。1q的跳跃易位染色体模式如图所示1(一)．对MDS和AML 1q跳跃易位的文献回顾发现10例报告中有30例病例[1- - - - - -10］.图中总结了这33例1q跳位的临床指征和模式2．这33例患者共110个细胞系中，患者发生1q跳跃性易位的细胞系从2个到10个不等，平均约为3个细胞系。7例(No. 2- 7,30)出现1q跳跃易位前的茎系异常，2例(No. 8和27)发现看似无关的克隆，2例(No. 29和33)发现有跳跃易位和额外重排的相关克隆。第31例为进化异常克隆，伴20q缺失异常克隆，第32例为过渡异常克隆，伴11q缺失异常克隆，第32例为过渡异常克隆。这些结果表明，至少39%(13/33)的1q跳跃易位病例有其他克隆异常。然而，在有1q跳跃性易位的病例中，其他结构重排是罕见的事件，仅发生在15%(4/26)的病例和5%(4/79)的有1q跳跃性易位的细胞谱系中。1q供体染色体除1例断裂点位于1q31q32外，其余断裂点均位于1q11、q12和q21的中心区域。就受体染色体而言，82%的融合最可能发生在短臂(p)和长臂(q)的端粒区域，18%发生在染色体的中心或间质区域。最常见的端粒融合是15p(12%)、22p(11%)、21p(8%)、14p(7%)、13p(4%)、Yq(4%)、17q(4%)、18q(4%)和21q(3%)。最常见的心周融合或间质融合是16q11.2q12 (4%)， 7q11(3%)和20q12q13.1(3%)。 Jumping translocations of 1q fusing with the short-arm telomeric regions of at least one of the acrocentric chromosomes 13, 14, 15, 21, and 22 were noted in 75% (25/33) of cases.

3.讨论

这33例病例的结果揭示了1q供体染色体与不同受体染色体之间的染色体融合模式。然而，所有通过常规染色体分析进行的研究都缺乏涉及染色体融合、潜在基因组失衡和肿瘤基因突变的断点的分子特征。最近的一项研究使用基因组阵列测试和靶向基因面板下一代测序检测到1q的100 - 107mb重复，1q21.1-q21.3区域有断点，TET2和SF3B1基因有复发突变[10］.TET2基因编码一个甲基胞嘧啶双加氧酶，催化甲基胞嘧啶转化为5-羟甲基胞嘧啶。该基因的突变与MDS (OMIM#612839)和低甲基化药物(如氮胞苷或地西他滨)的反应有关[10］.SF3B1基因编码剪接因子3b蛋白复合物的亚基1。剪接因子3b与剪接因子3a和12S RNA单位形成U2小核核糖核蛋白复合物(U2 snRNP)。在MDS中发现了SF3B1基因突变(OMIM#614286)。这些发现支持了进一步的基因组分析，以定义涉及跳跃易位和疾病相关基因突变的断点[12，13］.

约三分之一的MDS/AML 1q易位跳跃病例，要么来自茎系异常克隆，要么进化出额外的克隆异常，三分之二的病例被检测出为新生染色体异常。在一个MDS进展为AML的病例中，从1q跳位易位的融合点检测到端粒缩短和许多不同的端粒重复;这一结果提示癌细胞的扩展增殖可能与端粒功能的丧失有关[4］.肝细胞癌中常见1q拷贝数增加，累及中心点周围断点。据推测，卫星2 DNA在1q12的低甲基化改变了富含cpg的卫星DNA和染色质蛋白之间的相互作用，从而导致异染色质解凝、断裂和异常的1q形成[14］.对der(16)t(1;16)/der(1;16)在乳腺癌中的研究表明，在1q12中，中心点周围卫星2 DNA的低甲基化可能与许多数字染色体改变的积累和侵袭性组织学特征有关[15］.对5例因1q12重排导致多发性骨髓瘤的患者的研究发现，1q12点周围异染色质的低甲基化诱导了1q12点周围区域的短暂解致密和三根线。1q12的三根体通过连续融合到受体染色体的端粒或中端粒区域而产生无性不平衡的1q重排或跳跃易位[16］.因此，通过改变的表观遗传修饰，存在跳跃易位的存在表明染色体不稳定性。建议形成跳跃易位的机制在图中示范1 (b)．

本组3例1q跳位患者MDS进展为AML，预后较差。这一结果与先前的研究结果一致，即1q的跳跃易位与AML进展的高风险和预后不良相关，因此需要积极的治疗[8，10］.目前，氮杂核苷氮胞苷和地他滨被用于治疗MDS和AML [17］.这些氮杂核苷被称为低甲基化剂，干扰DNA甲基化机制。azacytidine成RNA或decitabine DNA触发两个主要通过诱导细胞毒性抗肿瘤细胞活动导致DNA损伤反应和DNA hypomethylation通过抑制DNA甲基转移酶使激活正常生长和分化的肿瘤抑制基因。对于1q中心异染色质低甲基化诱导1q跳位的MDS和AML，氮杂核苷治疗可能依赖于细胞毒性作用。需要进一步研究以了解潜在的基因组缺陷导致的跳跃易位和靶向治疗的作用机制。

综上所述，1q的跳跃易位已经被证明是染色体不稳定的迹象，可能是由低甲基化的表观遗传改变和端粒缩短引起的。1q的跳跃易位表现出独特的重排模式，多细胞系均有供体染色体片段增益，缺乏其他复杂的结构或数值重排。目前还不清楚这些表观遗传改变是作为两步事件独立发生，还是通过驱动遗传缺陷同时发生。进一步进行分子分析，了解导致1q跳跃易位的遗传缺陷及其致病机制，有助于对这类MDS和AML进行靶向治疗。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

参考

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