多因子的起源劳累型横纹肌溶解、复发性血尿和情景性疼痛在服务成员和镰状细胞特征

文摘

患有镰状细胞性状(SCT),通常被认为是良性的载体的血红蛋白S (hba),被认为是劳累型横纹肌溶解的风险和血尿,条件,也可以由其他收购和遗传因素造成的。我们报告一个SCT劳累型横纹肌溶解事件,积极服务成员反复与瞬态蛋白尿,血尿和下肢的情景灼痛。临床和遗传研究显示他有多复杂的表型。服务会员是服用处方药物与劳累型横纹肌溶解有关。他携带一个致病突变,NPHS2p。V260E发表在肾病和新变种p。R838Q在SCN11A,一个基因参与家庭情景疼痛综合征。结果表明,药物间相互反应的压力加上锻炼,hba和共同继承NPHS2p。V260E, p。R838QSCN11A导致劳累型横纹肌溶解,复发性血尿和蛋白尿,分别和情景性疼痛。这种情况下强调了全面的临床和遗传评估的重要性来确定根本原因SCT个人的健康并发症报道。

1。介绍

镰状细胞性状(SCT)是一个载体状态(hba)血红蛋白突变导致镰状细胞病,最常见的一种人类单基因遗传性血液疾病。据估计,全世界有大约3亿个人SCT (1]。在美国,7.3%的非裔美国人,0.7%的西班牙裔,0.3%的白种人都是运营商的hba (2]。

尽管SCT通常被认为是一个良性的载体状态,它一直伴随着一系列并发症如劳累型横纹肌溶解和血尿(1,3,4]。劳累型横纹肌溶解是一个代谢活动以释放进入循环由于锻炼肌肉内容相关骨骼肌崩溃。通常,劳累型横纹肌溶解表现为肌肉疼痛和虚弱,用瞬态海拔(> 5 - 10 x正常)血清中肌酸激酶(CK),有或没有肌红蛋白尿(5]。劳累型横纹肌溶解的发展取决于众多的风险因素可以大致分为收购和继承。收购的原因包括损伤、药物,补充剂,感染,和过度运动5,6]。遗传病因包括基因异常在糖酵解和脂肪酸氧化途径,而在线粒体呼吸链(5]。

血尿SCT个体通常是无痛的,表现为微观或总出血。血尿发生的由于vasoocclusion事件会导致microinfarctions和肾乳头坏死(1,3]。与劳累型横纹肌溶解,血尿可以从代谢和/或环境因素如脱水、剧烈运动和酸中毒。一旦这些诱发因素消除,通常没有复发;然而,如果血尿持续及其病因还不确定,应该考虑其他因素。许多研究已经证明在SCT肾表型的遗传变异的影响个人(7,8]。

疼痛SCT个人报道与脾梗死和肺栓塞1,3]。在这些设置,蛇口集装箱码头运营商经验在胸部或上腹部剧烈疼痛再次认为次要hba驱动vasoocclusive事件。脾梗死和肺栓塞并发症比较少见,主要是在缺氧条件下高海拔的9,10]。

情景性疼痛反射神经错乱在临床上与疼痛相关的hba截然不同。越来越多的证据表明一个单基因的起源,特别是channelopathies参与疼痛(11]。最近,常染色体显性遗传的突变SCN11A编码Nav1.9,电压门控钠离子通道亚基α型9日被发现在疼痛综合症,包括情景性家族性疼痛综合征(11- - - - - -13]。

我们报告的临床和基因研究服务的成员与SCT面对劳累型横纹肌溶解,反复与瞬态蛋白尿,血尿和下肢的情景灼痛。研究结果显示他与参与的复杂的临床症状多收购和遗传的原因。病人服用处方药物已知报道与劳累型横纹肌溶解有关。全外显子组测序(韦斯)确定致病突变NPHS2与肾病(14),可能致病变种SCN11A。我们的研究结果强调的重要性,详细的临床和遗传评估来确定根本原因的健康并发症报道SCT的个人。

2。例描述

33岁的非裔美国男性军人SCT出现肌痛的一集,肌肉僵硬,CK峰值18867 u / L运动后。他的病史是重要的慢性运动相关的血尿,一过性蛋白尿,肌酐升高和严重的情景在他的下肢疼痛。他说,他的症状就开始四年前当他发达气短和肌肉疼痛和无法完成两英里运行。他评估,发现血尿。从那时起,他的多个集运动后血尿并有严重的肌肉疼痛和僵硬持续3 - 4天。他说补水期间或之后锻炼但也注意到,他的小腿已经变得更小,尽管锻炼。他经历了一个广泛的血尿的诊断检查,包括膀胱照片和肾脏超声检查,但没有任何明确的诊断。他否认肌肉问题的家族史和/或麻醉的不良反应;然而,家族史的疼痛或血尿是未知的。潜在的炎性肌病是排除,但服务成员被放在限制体力活动。 However, even with his relative inactivity, he complained of burning pain in his calves and shoulder stiffness two to three times a week. In addition, his health record indicated history of hypertension and depression. Active prescription medications included amlodipine (10-40mg), simvastatin (20mg), sertraline (100mg), and indomethacin (25mg).

肌肉组织学显示最小非特异性变化(补充材料,无花果。S1)。肌酶是在参考范围。为肌病肌电图是负面的。关于神经传导研究没有提供临床细节的历史。

2.1。基因研究

韦斯,变异识别和分析进行了如前所述[15]。短暂,变异过滤轻微等位基因频率< 0.1 -0.01%。产生的拼接,停止增加,止损变体是优先的。大量的在网上算法包括迅速、PolyPhen和突变测试仪是用来预测确定变异的影响。的致病性变异是评估/美国大学医学遗传学(ACMG)指南16]。Paralogue注释方法(17)是用于进一步评估致病性变异的影响。Nav1.9的结构预测和可视化为被Omasits et al。18]。桑格测序被韦斯用来证实变异识别。

3所示。结果

韦斯之前分析,常见的致病性变异PYGM,CPT2,AMPD1,和RYR1经常与ER基因,分析负面结果。韦斯结果为其他与代谢相关的基因肌肉疾病涉及横纹肌溶解是负面的。韦斯鉴定标准(表7变种满足严格的分析1)。有害的变异识别在这项研究中,p。V260E变体NPHS2以前曾有报道称作为致病突变(无花果。S2)[14]。详细分析了剩余变异(补充材料)。基于信息编码蛋白质功能、疾病协会预测的疾病遗传模式,致病性的程度不同在网上方法和paralogue分析,p。R838QSCN11A被选为候选致病变种导致患者的表型。R838Q页SCN11A预测是破坏通过各种分析工具用于这项研究。蛋白校准和paralogue注释分析表明,精氨酸残基在838的位置SCN11A是高度保守的在不同物种之间以及不同单元的电压门控钠通道(无花果。S3)。重要的是,paralogous突变电压门控钠通道的另一个成员,特别是SCN5A已经与原发性心肌病(19,20.]。这些结果表明,p。R838QSCN11A可能致病变种。Paralogue分析扩展到所有已知的疾病有关的变异SCN11A以及在Nav1.9变异的位置(图1、表年代)。

4所示。讨论

劳累型横纹肌溶解通常发生在军人从事艰苦的体力活动。它有许多潜在原因可分为收购和继承5,21]。服务成员在这项研究中,谁是SCT积极,表现为有一集劳累型横纹肌溶解并有严重的肌肉疼痛,CK峰值18867 u / L,运动后血尿。肌酶和组织病理学在本质上是正常的,因此排除代谢和线粒体肌病通常与劳累型横纹肌溶解(有关5,21]。这个结果与遗传的结果是相一致的,负任何预测或已知致病变种与横纹肌溶解有关。详细分析病史显示使用一些处方药包括氨氯地平、辛伐他汀,舍曲林。他汀类药物使用是伴随着轻微的肌肉抱怨结合氨氯地平显著提高急性横纹肌溶解的风险(6]。因此,每日剂量的辛伐他汀仅限于≤20毫克当服用氨氯地平。病人服用辛伐他汀在限制剂量,但他也服用舍曲林(100毫克),抗抑郁药物选择性5 -羟色胺再摄取抑制剂(22]。《每日剂量的舍曲林与报道劳累型横纹肌溶解范围从50 - 150毫克22- - - - - -24]。横纹肌溶解也沉淀了伴随的舍曲林和其他药物的使用,包括氨氯地平及辛伐他汀(22,24]。在大多数报告的病例中,剧烈运动似乎是一个常见的线程sertraline-induced横纹肌溶解(22,23]。这些结果表明,舍曲林和/或药物间相互反应,一起运动的压力,可能导致劳累型横纹肌溶解在这种情况下的发展。

服务成员的历史反复血尿和瞬态蛋白尿引发的锻炼是重要的。韦斯分析显示,p . V260E的战士是一个载体,一个已知的致病变种NPHS2编码Podocin肾小球足细胞的蛋白质,是一个关键的角色在肾小球通透性的规定(14,25]。Podocin异常通常导致肾小球滤过屏障功能障碍和蛋白尿的发展。Biallelic突变NPHS2导致肾病抗类固醇肾病综合征反应称为(SRNS),它的特点是大量的蛋白尿,低白蛋白血症,水肿[14]。致病性的继承NPHS2p。V260E突变可能导致病人的复发性血尿和蛋白尿。鉴于SCT地位和历史对复发性运动性血尿和蛋白尿,很可能共同继承的p。V260ENPHS2和hba可能有累积效应,对发挥肾功能受损。

另一个关键发现的识别SCN11Ap。R838Q变体。病人报告引发的严重和灼痛在他的小腿运动。他的疼痛,局部在远端下肢为主,不同于腹部和胸部疼痛是由于脾梗死、肺栓塞SCT个人(1,3]。此外,他的腿痛是独一无二的SCT劳累型腿部疼痛的人我们以前看到临床典型表现在持续几天时间。致病性变异在SCN11A与一系列的常染色体显性遗传综合征的相关章节疼痛,疼痛等疾病痛苦的神经病变,和对疼痛的不敏感12,13,26]。p。位于靠近三个R838Q变体SCN11A致病性变异,包括A808G A842P,报道分别与情景性疼痛和痛苦的神经病变(12,13]。p。R838Q变种像其他致病变种,p, R225C p。I381T, p。L396P和p, V1184ASCN11A注释paralogue突变在功能上类似的电压门控钠离子通道家族成员(图1)。也有惊人的相似之处情景描述的疼痛SCN11A家庭和疼痛表型表现在报道的情况。SCN11A相关情景疼痛的特点是严重灼痛主要是下肢(12,13]。偶然发生疼痛,一般每隔2 - 5天,可以引发或加剧了疲劳或剧烈运动。我们建议p。R838Q变体,同样与其他SCN11A致病性变异,可能引起神经兴奋过度,导致服务成员的情节严重的燃烧小腿疼痛。进一步研究这种变体的功能效应的情景痛苦是必要的。

劳累型横纹肌溶解和血尿SCT个体被认为发生由于hba的聚合和红细胞镰状(1,3]。然而,是否HbAS-related血红镰状的原因是这些并发症仍然是有争议的。运动研究已经证明没有区别肌肉微脉管系统、血液流变学、炎症因素个体之间有或没有SCT (27]。流行病学研究表明,劳累型横纹肌溶解和血尿发生在1.2%和2.5%的非裔美国人分别与SCT (28,29日]。事实上,并不是所有的SCT运营商开发劳累型横纹肌溶解和血尿表示一个变量的风险程度和表达这些并发症的SCT的个人。重要的是,这凸显了其他环境和遗传因素的作用下的案例研究。服务会员是服用药物的组合与劳累型横纹肌溶解的风险增加有关建议药物间相互反应,一起运动的压力,可能导致劳累型横纹肌溶解在这种情况下的发展。hba共同继承和NPHS2p。V260E,而不是仅镰状,可能是复发的根本原因血尿和瞬态蛋白尿。可能的致病变种p。R838QSCN11A可以解释,部分病人的情景灼痛影响他的小腿肌肉。

总之,我们确定了SCT积极与劳累型横纹肌溶解了,复发性血尿,下肢的情景灼痛。临床和遗传研究显示他的临床表现有多的角色都获得观察表型和遗传因素。这种情况下强调了全面的临床和遗传评估的重要性来确定根本原因SCT个人的健康并发症报道。

的利益冲突

信息代表了作者的意见,而不是国防部的或统一服务大学。我们没有经济利益或披露的关系。

确认

作者感谢合作健康倡议研究项目,通常的,外显子组测序和生物医学仪器中心,通常,桑格和低聚糖合成测序。我们感谢克里斯汀海特曼博士她批评和戴尔博士Szpisjak和玛丽亚Voelkel女士的支持和帮助。这项研究是由国家心脏、肺和血液研究所授予协议hu0001 - 14 - 1 - 0060 p . Deuster博士,一般,校内的f·奥康纳博士研究项目。

补充材料

补充材料包括肌肉组织病理学图像(图S1),外显子组测序结果的集成视图(图S2),氨基酸排列代替残留的地区的电压门控钠通道(图S3),和遗传变异分析和引用。(补充材料)

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