12岁女童的嗜铬细胞瘤伴sdhb相关遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征

摘要

一个十二岁的女孩，有几周的头痛加重史，伴有潮红和发汗。发现明显的血压升高和心动过速，儿科医生考虑诊断为儿茶酚胺分泌肿瘤，腹部CT扫描证实存在嗜铬细胞瘤。患者琥珀酰脱氢酶B (succinyl dehydrogenase B, SDHB)基因突变，是SDHB相关遗传性副神经瘤-嗜铬细胞瘤综合征的病因。在此，我们描述了她的表现和医疗管理，并讨论了SDHB缺乏的临床意义。

1.案例展示

一名原本健康的12岁女孩出现持续6个月的不断恶化的头痛，描述为弥漫性、搏动性和剧烈性，每天发生，持续时间长达8小时或更长。它们与一天中的时间、姿势、活动和前驱视觉、听觉或味觉症状无关，也没有相关的神经异常。头痛有时伴有头晕、恶心、心悸和脸红。患者体重下降了约25%，入院前几天出现疲劳和“发热”，多饮多尿。病人的母亲是一位经验丰富的心内科护士，她报告说病人的血压高达200/160毫米汞柱。患者有早产史，孕27周出生，因早产引起呼吸窘迫需要插管和机械通气。然而，除了运动引起的反应性呼吸道疾病，她没有其他持续的医疗问题。患者生长发育正常，在学校表现良好。家族史与肿瘤或内分泌疾病无关。

在她的初级保健医生办公室，病人的血压是205/160毫米汞柱，心率是每分钟120次。腹部CT扫描，检查神经内分泌肿瘤的可能性，发现右侧肾脏上大肿块，提示转至我院进一步检查和治疗。患者被转介到我们的服务，假定诊断为恶性高血压继发于右侧肾上腺分泌儿茶酚胺的嗜铬细胞瘤(PCC)。到达时，病人精神抖擞，气色良好，没有任何痛苦。她发育良好，不畸形。身高152 cm(年龄第25百分位)，体重54 kg(年龄第75百分位)。她发热，呼吸频率为每分钟20次，心率为每分钟124次，正常，血压为157/107 mmHg(年龄和身高女孩的第95百分位为123/80 mmHg)。室内空气氧饱和度>95%。她轻度发汗，但皮肤充盈正常。毛细血管充盈活跃，她的脸颊微微发红。 Skin examination revealed no rashes, abnormal lesions, growths, café-au-lait spots, or axillary freckling. Cardiac examination revealed a hyperdynamic precordium and a grade II/VI systolic murmur best heard at the upper left sternal border. Peripheral pulses were 2+ throughout and all extremities were warm and well-perfused. The abdomen was soft, nontender, and nondistended without palpable masses or organomegaly. The patient was alert and oriented to person, place, and time. The neurologic and musculoskeletal exams were nonfocal.

除血糖125 mg/dL(正常60 ~ 99 mg/dL)外，全血细胞计数、差示、外周血涂片、电解质及肝功能检查均正常。血清尿酸轻度升高7.0 mg/dL (2.3-5.9 mg/dL)，血清乳酸脱氢酶(LDH)在正常范围(201 U/L;正常110 - 293 U / L)。游离钙、血清皮质醇、促甲状腺激素(TSH)正常。血清和尿儿茶酚胺明显异常，特别是血浆去甲肾上腺素和尿去甲肾上腺素(见表)1）.x线片证实右侧肾脏上肿物(图)1）.患者被诊断为继发于PCC的恶性高血压。她接受了遥测并开始静脉输液α.与酚苄明封锁;头痛，潮红，发汗，恶心在24小时内消失。病人接受了进行性治疗α.和β儿茶酚胺封锁(表2）;总结患者的用药史和重要发现(图2）.在儿茶酚胺阻断治疗的第15天，肿瘤被完全切除。患者麻醉耐受良好，血压、心率保持稳定。患者的术后过程因反弹性低血压而复杂化，需要强有力的液体支持，导致肺水肿和呼吸衰竭，需要机械通气和加压支持。患者于肿瘤切除10天后痊愈出院。切除肿瘤的组织学检查证实为PCC(图3.）.

目前，患者在确诊9个月后已经康复。她没有症状，血压和血浆儿茶酚胺正常。由于PCC和遗传性癌症综合征之间的强相关性，患者被评估与PCC和PGL(副神经节瘤)相关的已知基因突变。研究人员对NF1、RET、TMEM127、VHL、MAX和琥珀酸脱氢酶(SDHx)基因进行了测序，发现SDHB (c.79C>T)存在p.R27*点突变，导致胞嘧啶转变为胸腺嘧啶，并在2号外显子中产生一个提前终止密码子。这种突变，已知易导致pgl和pcc，也增加了肾细胞癌的风险[1- - - - - -8］．

由于复发和/或发展为继发性恶性肿瘤的风险，我们已经向患者和她的家人介绍了可能提示疾病复发的体征/症状(例如，头痛、高血压、潮红、出汗等)。按照国家综合癌症网络(NCCN)的指导方针，我们的监测计划包括在第一年每三个月进行一次仔细的病史、体格、血压测量、尿液和血浆儿茶酚胺评估，此后每6-12个月进行一次评估，直至10年。我们将在她的门诊中纳入腹部超声和/或MRI以及每年的FDG-PET扫描。重要的是，我们已将她的直系亲属转介进行正式的遗传评估，以筛查SDHB突变，并就患者已确定的癌症综合征的影响提供遗传咨询。

2.讨论

PCC和PGL是起源于肾上腺(PCC)或肾上腺外交感神经节(PGL)的嗜铬细胞的神经内分泌肿瘤。由于它们的嗜铬细胞来源，pcc分泌儿茶酚胺，这解释了许多患者表现出的潜在交感神经副肿瘤症状。然而，正常的嗜铬细胞受交感神经支配，只有在适当的神经脉冲启动时才会释放儿茶酚胺，而pcc不像正常的嗜铬细胞那样，以一种不受调节且明显过度的方式产生和释放儿茶酚胺。就像我们的病人一样，由于儿茶酚胺过量的症状，而不是由于肿瘤本身引起的问题，pcc经常引起医疗注意。大多数pcc，包括那些出现在儿童时期的pcc，优先分泌去甲肾上腺素，但它们也可以分泌肾上腺素和多巴胺。儿茶酚胺通过α.- 肾上腺素能和β- 肾上腺素能受体。α-效应包括血液血压和减少胰岛素分泌和增强的葡糖生成和糖瘤的增强术，所有这些动脉均可均可引起高血压和血糖生成的所有血糖药物。另一方面，β刺激增强了心脏收缩性和速率。因此，最常见的呈现症状和症状包括心动过速，高血压，心悸，脱节，冲洗和头痛。由于慢性超代谢态，体重减轻是常见的。早期鉴定对于预防二次并发症，包括心肌梗塞，脑血管事故，肾损伤和动脉动脉瘤。在鉴别诊断中考虑的其他条件包括神经母细胞瘤，主动脉的征加性，以及高血压的其他原因。PCCs诊断依赖于检测血浆和/或尿液中的儿茶酚胺和Metanephrines升高。血浆MetaPhrine测试是尿检的优选。放射学成像定位并确认肿瘤存在。 Beside conventional imaging modalities such as computed tomography (CT) or magnetic resonance imaging (MRI), nuclear medicine approaches such as FDG-PET scanning can be helpful in tumor localization and staging. DOPA-PET scanning is highly specific to catecholamine-producing tumors and therefore can be useful in differentiating PCC/PGL from other metabolically active lesions such as inflammatory or infectious lymph nodes [9，10］．另外，由于交感神经细胞优先使用偏苄基胍，MIBG扫描在某些中心被用于确定PCC累及的解剖部位。

pcc和pgl的年发病率约为十万分之一，其中20%发生在儿童年龄范围。在受影响的儿童中，70%的病例为单侧，局限于肾上腺，年龄在6至14岁之间，平均11岁。在儿童中诊断出的pcc大多数是良性的，肿瘤仍局限于其起源位置，仅通过手术切除即可治愈[11］．由于不受调节的交感神经释放，PCCs可以沉淀严重的合并症条件;因此，及时诊断和管理很重要[12］．在为肿瘤切除患者准备pcc时必须谨慎，因为有剧烈血压波动的风险。手术前的儿茶酚胺阻断对于避免肿瘤切除时难以预测和过度的儿茶酚胺释放至关重要[13］．围手术期死亡率从高3％以下，在过去几十年里，因为更有效的术前儿茶酚胺封锁，在本土化更好的诊断准确率，提高手术技巧，更好的围手术期医疗管理[锐减40％，至14，15］．一般来说，术前的医疗管理是按顺序进行的α.封锁了β-随着足够的循环容量的恢复，以补充因儿茶酚胺引起的血管收缩而减少的血管内容量。用于pcc的最广泛的α拮抗剂是phenoxybenzamine，一种非选择性α肾上腺素能阻滞剂。一般剂量可滴定至1毫克/公斤/天[16］．主要副作用包括反射性心动过速和镇静作用，且该药的半衰期较长，可导致肿瘤切除术后持续低血压。选择性α -1拮抗剂如哌唑嗪和多沙唑嗪可能与较少的反射性心动过速有关;然而，将两者与phenoxybenzamine进行比较的临床研究还没有定论。受体阻滞剂，典型的美托洛尔或普萘洛尔，在预防或治疗儿茶酚胺引起的快速心律失常有效;然而，在有效之前，它们作为一线药物的使用是禁忌的α.由于无人抵抗，封锁已经建立α.- 儿茶胺过量的肾上腺素能刺激[17］．

PCCs和pgl可偶发或作为遗传易感性综合征的一部分发生，最明显的是多发性内分泌瘤(MEN)综合征2A和2B、神经纤维瘤病(NF) 1型和von Hippel-Lindau (VHL)病[18- - - - - -22］．最近，在线粒体复合物II中编码蛋白质，特别是琥珀酰脱氢酶组分SDHD，SDHB和SDHC的基因已被鉴定为PCC-PGL综合征的原因[1，23- - - - - -27］．大约有三分之一的PCC发生在遗传性癌症综合征的背景下，儿童患PCC或PGL的全身性易感性综合征的可能性高于成人[28，29］．我们的患者被发现在SDHB (c.79C>T)中存在p.R27*点突变，在外显子2中创建了一个过早终止密码子，并确立了SDHB相关遗传性副神经节瘤-嗜铬细胞瘤综合征的诊断[30.］．已知的SDHB突变使pgl和pcc易感，也增加了肾细胞癌的风险[31］．Letouzé和同事最近报道，SDHx突变导致涉及神经内分泌分化的关键基因过度甲基化和表观遗传沉默，从而导致细胞恶性变性[32］．在对SDHB突变患者的一系列研究中，平均诊断年龄为33.7岁，大多数患者表现为肾上腺外肿瘤[30.］．在回顾文献时，我们发现与SDHB突变相关的PCC/ pgl在8岁的儿童中已被描述;然而，大多数儿童sdhb相关PCC/ pgl出现在青少年[33- - - - - -35］．众所周知，SDHB突变具有高渗透性，PGL/PCC的终身风险高达77-100%，肾细胞癌的终身风险估计为10-20% [35］．

总的来说，PCC患儿有良好的长期预后。在一项大规模研究中，遗传性PCC/PGL患者的平均预期寿命为62岁;然而，从早期诊断、更高的转移潜能、复发和其他原发性恶性肿瘤(PCC、PGL和肾细胞癌)的发展来看，SDHB突变与更具侵袭性的疾病相关[36，37］．因此，我们将密切监测我们的患者，包括每三个月病史和物理门诊就诊，并进行血浆嗜铬粒素a和甲肾上腺素测试，并进行腹部超声检查。我们计划每年进行FDG-PET或DOPA-PET扫描[38］．也许最重要的是，我们已经指示病人和她的家人，如果在门诊之间出现儿茶酚胺过量的症状(出汗、心动过速、潮红、头痛和高血压)，应尽快向我们报告。到目前为止，患者情况良好，自最初出现症状以来已近9个月，没有任何疾病迹象。正在对其他家庭成员进行SDHB突变的遗传评估，同时还在对患者已确定的癌症综合征的影响进行遗传咨询。关键是评估患者的遗传性癌症易感性综合症为了了解肿瘤(s)和其他疾病患者可能的风险,制定适当的监测计划监控病人后遗症特定于特定基因型,为病人提供遗传咨询,并为患者家属提供基因检测和咨询服务[39，40］．

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

致谢

支持的来源是肯塔基大学医学院和马基癌症中心。

参考

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