莫瓦特-威尔逊综合征:印度尼西亚患者的首个临床和分子报告

摘要

mowatt - wilson综合征(OMIM 235730)是一种以中度至重度智力障碍、可识别的面部表型和多种先天性异常为特征的遗传疾病。除了严重的语言障碍、张力减退、小头畸形、身材矮小、癫痫发作、胼胝体发育不全、先天性心脏缺陷、尿道下裂和巨结肠等其他特征外，引人注目的面部表型是初步临床诊断的特别重要线索。所有经分子证实的典型MWS病例均有锌指E-box蛋白2杂合子功能缺失突变(ZEB2)基因，也称为SIP1(smad相互作用蛋白1)和ZFHX1B，提示单倍体功能不全是其主要病理机制。大约80%的突变是无意义和移码突变(小的插入或缺失)。大约一半的突变位于第8外显子。在这里，我们报道了第一位通过分子分析证实的印度尼西亚莫瓦特-威尔逊综合征患者。

1.介绍

Mowat-Wilson综合征(多工作站系统;OMIM 235730)是Mowat等人在1998年描述的一种罕见的遗传疾病，他们报道了一系列的6个儿童智力残疾(ID)、显著的面部特征和可变的多发性先天性异常(MCA) [1]．所有经分子证实的典型MWS病例均存在锌指E-box蛋白2功能突变杂合子缺失(ZEB2)基因，也称为SIP1(smad相互作用蛋白1)和ZFHX1B［2]．到目前为止，大约有200个经分子证实的MWS病例，有100多个不同病例ZEB2曾有过突变的报道[3.]．

面部特征是早期临床诊断的最重要的诊断线索和标志ZEB2突变分析(4]．建立分子诊断对患者及其家人来说是重要的，因为它可以为其家人提供可靠的遗传咨询，并对患者进行更好的临床管理。在这里，我们报告了第一个印度尼西亚患者分子确认的多ws。

2.案例展示

病人是一名19岁的男性，患有严重的ID。他的父母是非近亲，健康，爪哇人，他是第三个儿子，家族史也不明显。患者在顺利怀孕后足月出生，体重3200克(25厘米)，身长50厘米(50厘米)。他表现出张力减退和发育迟缓。他在20个月大的时候就开始坐了。两岁时，他出现复发性全身性癫痫发作，开始服用丙戊酸，癫痫得到控制。他四岁开始走路，五岁开始说话。他患有复发性中耳炎。讲话只有几个词，他经常用手语交流。他经常微笑，表现出愉快的行为。 In addition, he showed repetitive hand movements. On physical examination, his weight was 45 kg (<3rd centile), height 161 cm (<3rd centile), and head circumference 53 cm (<3rd centile). Facial dysmorphisms included a long face, deep-set eyes, large eyebrows with medial flaring, hypertelorism, strabismus, saddle nose with prominent rounded nasal tip, prominent columella, low-set and posteriorly rotated ears, uplifted ear lobules, a prominent narrow pointed chin, a small mouth, and prognathism (Figure1）.此外，他的手指变细，指间关节突出，双侧扁平足。全身性张力减退和反射亢进。心脏听诊正常。

这个人是一个更大的系列的一部分，这个系列有来自学校和机构的527个印度尼西亚人的ID，他们的常规核型分析，FMR1基因分析，亚端粒MLPA正常[5]．根据临床特征，怀疑多发性硬化症。因此，对分子进行分析ZEB2基因是必要的。所有编码外显子和周围剪接位点的Sanger测序ZEB2基因的执行如下所述。基因组DNA参考序列为NM_014795.2。引物CTTTACTTGGGTTTCCCACC(正向)和GGGGCTTGTCATTCCTT(反向)对8外显子进行PCR。100毫微克的DNA溶液(1μL)加入到含有7.6的PCR混合物中μ360 PCR master mix (Applied Biosystem)， 0.5μ引物工作溶液L, 6μL H₂O.采用PCR系统9700 (Applied Biosystem)进行扩增，程序如下。PCR由95℃10′变性启动，35个PCR循环(30个^”95°C, 30^”60°C, 60^”72°C)和7 '最终延伸在72°C。结果用ABI 3730分析仪(Applied Biosystem)进行分析。序列结果使用SEQPilot软件3.2.1.0版本(JSI医疗系统)与已发布的参考序列(rs148709333)进行比较。在第八外显子中，检测到一个无义突变，将TAC密码子(编码酪氨酸)变成了TAG终止密码子;c.1965C>G (p.(Tyr652*))(根据HGVS指南命名;http://www.hgvs.org/mutnomen/)(图2）.据我们所知，这种突变以前没有报道过。

3.讨论

这是第一个经分子基因检测证实的印度尼西亚多ws患者的报告。尽管无义突变占已知突变的40%以上ZEB2大约50%的突变位于第8外显子[6]，即本文描述的患者中检测到的特定突变(c.1965C>G;p.Tyr652*)未见报道。

我们的患者有严重的ID，明显的面部完形，小头畸形和癫痫，大多数临床特征与文献中描述的一致(表)1）.由于他生活在卫生设施很少的国家，无法进行脑成像和超声心动图检查。巨结肠疾病(HSCR)的症状，如便秘、吞咽困难和食欲差，在我们的患者中没有报道，但在其他出版物中，这些症状的流行范围从大多数个体[1，2]至50%的个案[4，6]．早期诊断、干预和有针对性的管理对于改善MWS患者的健康和生活质量是必要的。然而，由于该综合征少见且最近才被描述，对其临床并发症和自然史的认识仍在发展中[7]．

总之，我们报告了印度尼西亚第一个MWS病例ZEB2突变。我们的患者表现出与以前报道的病例相似的畸形，尽管几个主要的相关特征不存在，如HSCR，先天性心脏缺损(CHD)和尿道下裂。尽管世界上一些地区提供了分子诊断检测，但在印度尼西亚等诊断设施有限的国家，确认临床明确的症状仍然非常重要。因此，发表具有可识别面部特征的病例非常重要，这有助于让当地儿科医生了解莫瓦特-威尔逊综合征等罕见疾病，以便在未来进行更多的临床诊断。

利益冲突

作者没有利益冲突声明。

致谢

本研究部分由印度尼西亚国家教育和文化部高等教育总局(DGHE)海外留学奖学金(Beasiswa Luar Negeri)和奈梅亨Radboud大学博士奖学金项目(RU Fellowship)资助。作者感谢患者家属的合作和允许发表这篇论文。他们还感谢荷兰RUNMC人类遗传学和印度尼西亚三堡大学CEBIOR、FMDU的实验室工作人员，特别是Tri Indah Winarni、Willy nilesen和Martine van Zweeden博士。

参考文献

1. D. R. Mowat, G. D. H. Croaker, D. T. Cass等，“巨结肠疾病、小头畸形、智力迟钝和特征面部特征:一种新综合征的描述和染色体2q22-q23位点的鉴定”，医学遗传学杂志第35期8、1998年。视图:谷歌学者
2. N. Wakamatsu, Y. Yamada, K. Yamada等，“编码Smad相互作用蛋白-1的SIP1突变导致一种先天性巨噬细胞疾病”，自然遗传学第27卷第2期4，页369 - 370,2001。视图:出版商的网站|谷歌学者
3. E. Evans, S. Einfeld, D. Mowat et al，“mowatt - wilson综合征的行为表型”，美国医学遗传学杂志第158卷第1期2，页358-366,2012。视图:谷歌学者
4. L. Garavelli和P. C. Mainardi的《莫瓦特-威尔逊综合症》欧菲莱特罕见病杂志，第2卷，第2期2007年第42条第1款。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. F. E. Mundhofir, T. I. Winarni, B. W. van Bon等人，“对印度尼西亚智力残疾人群的细胞遗传学研究，”基因测试和分子生物标记，第16卷，第5期。5，页412-417,2012。视图:谷歌学者
6. F. Dastot-Le Moal, M. Wilson, D. Mowat, N. Collot, F. Niel，和M. Goossens，“moot -Wilson综合征患者中的ZFHX1B突变”，人类基因突变第28卷第2期4，页313-321,2007。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. D. R.莫厄特和M. J.威尔逊，《莫厄特-威尔逊综合征》，刊于遗传综合征的管理卡西迪(S. B. Cassidy)和J. E. Allanson, Eds。，pp. 517–529, John Wiley and Sons, New York, NY, USA, 2010.视图:谷歌学者

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