胎儿的产前诊断先天性心脏缺陷和环14号染色体

抽象

14号染色体的单染色体据报道，在只有少数病例胎教。通常，这种单体性与环14号染色体环14号染色体的一个相关联的嵌合与临床特征包括发育迟缓，面部dysmorphia，肌张力低下，癫痫发作，和色素性视网膜炎一种罕见的细胞遗传学实体。鉴于大多数的症状出现出生后，少数病例报道镶嵌单倍体/环14号染色体产前诊断的我们描述染色体嵌合的情况下的产前诊断，以环状染色体14，R细胞系（14）并用单体性14的第二细胞系，与主动脉缩窄和室不对称胎儿。这是一个产前诊断镶嵌与环14号染色体，单体性14，和胎儿心脏病相关联的第一例。我们确定了在IGH基因座在染色体环14的确切断点，这可以提供进一步的深入了解的环的形成的模式以及产前发现。

1.简介

14号染色体的单染色体据报道，在只有少数病例胎教。通常，这种单体性与环14号染色体环14号染色体的一个相关联的嵌合与临床特征包括发育迟缓，面部dysmorphia，肌张力低下，癫痫发作，和视网膜色素变性[罕见的细胞遗传学实体1，2]。鉴于大多数的症状出现出生后，少数病例报道镶嵌单倍体/环14号染色体[产前诊断3-五]。我们描述染色体嵌合体的情况下的产前诊断，与环14号染色体中，r（14）的细胞系，并用单体性14的第二细胞系，与主动脉缩窄和室不对称胎儿。这是一个产前诊断镶嵌与环14号染色体，单体性14，和胎儿心脏病相关联的第一例。

2.病例报告

一名32岁的孕妇在26 5/7孕周考入我们单位进行评估可能的胎儿心脏病。Ultrasound revealed chamber asymmetry (right ventricle 0.77 cm versus left ventricle 1.05 cm) (Figure图1（a）、主动脉缩窄(图)图1（b）)。胎儿生物测量并没有透露任何其他畸形;biparietal diameter was 61.5 mm (−2 SD); frontooccipital diameter was 85.7 mm (−0.5 SD); cranial circumference was 231.2 mm (−2 SD) and femur length was 49.0 mm (−0.25 SD). There was nothing of note in the family history; the parents were not consanguineous and this was the mother’s first pregnancy. First trimester screening revealed low risk.

Cordocentesis was performed using a 20 G needle under ultrasound guidance, obtaining 1 mL of fetal blood. Initially during this procedure, 20 mL of clear yellow amniotic fluid was obtained.

分析，使用FISH与AneuVYsion试剂盒未培养羊水细胞（Vysis公司Downers Grove的，IL，USA）与男性胎儿与研究（X，Y，13，18，和21）染色体的正常互补兼容。的胎儿淋巴细胞细胞遗传学研究72小时培养后的刺激，揭示了两种细胞系的存在：与46条染色体，其中环染色体鉴定的主要细胞系（图图2（a），第二株细胞系有45条染色体，具有14号染色体的单染色体，染色体公式(ISCN 2009): 45,XY，-14[3]/46,XY,r(14)(p11.2q32.33)[27]。用ToTelVysion试剂盒(Vysis Downers Grove, IL, USA)的mix 7对r(14)进行了荧光原位杂交(FISH)鉴定，其中包括14qter亚染色体组特异性探针(D14S1420)和14q控制探针(图)图2（b）)。为了更好的表征，我们使用了LSI IGH双色，断裂重排探针(Vysis Downers Grove, IL, USA)。本试剂盒由杂交于免疫球蛋白重链位点的两种探针组成:近端LSI IGH 3 '侧探针(SpectrumOrange)和远端LSI IGHV探针(SpectrumGreen)。这些探针杂交了IGH位点的恒定区域的J段的两边，这样一来，位于J段的任何断点都会导致其中一个探针的分离或丢失(雅培分子:用于FISH分析的探针;http://www.abbottmolecular.com/)。亚端粒探针FISH分析显示环状染色体的14qter亚端粒区域缺失，而有14q控制探针信号。LSI IGH探头的研究显示，位于两个探头之间的断点r(14)处的远端LSI IGHV探头丢失。因此，我们估计r(14)丢失了260kb (UCSC基因组浏览器数据库;http://genome.ucsc.edu/)。对培养的羊水细胞的细胞遗传学分析证实了这两种细胞系的存在。然而，细胞系的百分比与在胎儿淋巴细胞中发现的不同，最常见的对应的是单染色体14:45,XY，-14[19]/46,XY,r(14)(p11.2q32.22)[5]。因此，胎儿核型为45,XY，-14/46,XY,r(14)(p11.2q32.33)。伊什r(14)(5′本- 3′IGHx1, D14S1420 -)。90%的胎儿淋巴细胞有环状染色体，羊水细胞只有21%有环状染色体。在这个样本中，观察到的最常见的细胞系对应于monos14。双亲的细胞遗传学分析正常。

考虑到细胞遗传学的结果，父母决定在妊娠第27周和第7周终止妊娠。尸检发现一名男性胎儿体重1038克(90%)，体长40.5厘米(50%)，面部畸形。心脏重7克(50%)，右心室和肺动脉突出，主动脉弓和降主动脉狭窄。其他器官的位置和结构均在正常范围内。胎盘重249克(50%)，有一条脐动脉。器官的显微分析正常。

3.讨论

产前单染色体嵌合体和14号环状染色体的报道很少。Jean等报道了一例ICSI术后出现8mm囊性水肿物[3]和最近Quenum-Miraillet等。报道有严重骨骼发育异常胎儿[五]。两份报告都没有提到胎儿心脏异常。r(14)在出生后诊断为嵌合体，多数无相关的产前病史。临床表现包括特征性相、肌张力减退、产后小头畸形和视网膜色素变性。r(14)患者出现耐药癫痫，往往在青春期消失。然而，没有主要的畸形，大多数是产后发病，这妨碍了产前鉴定[2]。在这些患者中观察到的表型差异可能是由于环状染色体的有丝分裂不稳定导致的实际的体细胞嵌合体造成的。在我们的病例中发现了这种组织特异性不稳定性。在培养72小时的胎儿淋巴细胞中，大部分细胞显示环状染色体，培养10-12天的羊水细胞中只有21%的环状染色体。因此，与该实体相关的表型似乎不仅是由于遗传物质的丢失和环的大小，而且也由于组织特异性环染色体的有丝分裂不稳定。这也可能是由于在某些情况下观察到的材料可能获得，这一过程被称为“动态组织特异性镶嵌”[6]。在这两个患者环染色体和在那些具有14q22.1q22.1区域的缺失，的症状之一观察反复是对感染的易感性，这甚至可能导致死亡。在我们的例子中，我们已经能够确定断点，位于远端的LSI IGH 3'的免疫球蛋白基因的J-段探头。其结果是，免疫球蛋白重链基因被破坏，并因此呈现单倍剂量不足在该基因。这也许可以解释这些患者[观察反复呼吸道感染4]。此外，环染色体的形成改变了调节基因表达的染色体结构，这在正常情况下是非常遥远的。因此，具有相同断点的患者存在表型变异[7]。在我们的研究中，IGH基因的调节区域可能位于正常情况下非常遥远的影响基因的区域[8]。这是单体性镶嵌/环染色体的产前诊断胎儿心脏病的第一种情况。鉴于大多数患者与环14号染色体症状有产后发病，这个实体的产前诊断仅被报道在少数情况下。在我们的例子中，胎儿心脏病的存在使我们识别异常的染色体。各种研究已患者终端14q32.33缺失进行基因型 - 表型的相关性[2，9，10]。先天性心脏病的存在，但是，只被在一个病人[描述11]。

在胎儿动态组织特异性嵌合用环14号染色体的发作使得解释细胞遗传学产前诊断困难，特别是不存在主要胎儿畸形的，因为，。R（14）有丝分裂的不稳定可能导致诊断错误，如果不分析细胞的足够数量，或者如果它们不存在于所研究的胎儿组织。在其中细胞遗传学分析显示14号染色体单体性的存在情况下，R（14）的存在下应怀疑在pseudomosaicism。在这些情况下，当面临着缺乏超声异常，胎儿细胞研究提供了解释胎儿染色体核型的有价值的信息。

从所有参与者的临床和分子遗传学研究获得了知情同意书。这项研究符合赫尔辛基宣言的原则，以及由我们机构审查委员会规定的要求。

参考文献

1. J. P.羽森，E. Kubien，A. Kleczkowska。等，“环状染色体14.一种独特的临床实体，”杂志德GénétiqueHumaine卷。31，补充5，第367-375，1983。查看在：谷歌学术搜索
2. M.佐利诺，L.塞米纳拉，D. Orteschi等人，“The环14综合征：临床和分子的定义，”。美国医学遗传学A的卷。149，没有。6，第1116至1124年，2009年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
3. 王建民，“胞浆内精子注射后14号环状染色体的产前诊断”，硕士论文。生育与不孕卷。67，没有。1，第164-165页，1997年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
4. V.麦康奈尔，R. Derham，D.麦克马纳斯和P. J.莫里森，“马赛克单体性14：临床特征和可识别的相，”临床畸形学卷。13，没有。3，第155-160，2004。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
5. G. Quenum-Miraillet，V.马兰，J.马丁诺维奇等人，“在与严重的骨骼发育异常胎儿的环14号染色体的产前诊断，”产前诊断卷。28，没有。1，第69-71，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
6. C. P.Sodré港口，R. S.吉尔赫尔梅，V. F. A.马龙尼等人，“环染色体的不稳定性在六个患者常染色体环评价，”遗传学和分子研究卷。9，没有。1，第134-143，2010。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
7. C. B. Klein和M.科斯塔，“DNA甲基化，异和后生致癌物，”突变研究卷。386，没有。2，第163-180，1997。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
8. D. Castermans，B. Thienpont，K. Volders的等人的，“位置效应孤独症男孩导致单倍性不足的镶嵌环14号染色体，”欧洲人类遗传学杂志卷。16，没有。10，第1187至1192年，2008年。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
9. M. L.毛林，S. Brisset，M.勒Lorc'h等人，“终端14q32.33缺失：基因型 - 表型相关性，”。美国医学遗传学杂志第140卷，no。21，第2324-2329页，2006。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
10. E. L.杨氏，J.A. Hellings和M. G.巴特勒，“A临床报告及14q32缺失综合征的进一步划分，”临床畸形学第20卷，no。3，第143-147页，2011。查看在：出版商网站|谷歌学术搜索
11. D.梅舍德，R. Exeler，B. Wittwer，和J.垒“通过14Q和21P之间的从头串联易位14q32.3缺失亚微观”美国医学遗传学杂志卷。80，没有。5，第443-447，1998。查看在：谷歌学术搜索

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