新突变在Fah基因中，并在印度家庭酪氨酸血症的产前诊断鉴定

摘要

酪氨酸血症类型的载体，我被诊断测序FAH(fumarylacetoacetate水解酶)基因。这导致了对两个c杂合状态的鉴定。G (p.Ile216Met)和c。11五9G>A (p.Gly387Arg) mutations in exons 8 and 13, respectively, in the parents. The experimental program PolyPhen, SIFT, and MT predicts former missense point mutation as “benign” that creates a potential donor splice site and later one as “probably damaging” which disrupts secondary structure of protein.

1.介绍

遗传性酪氨酸类型1（HT1; 1 McKusick号276700）是在100,000至120000活产儿[影响大约一个常染色体隐性遗传病症aminoacidopathy1在法国、加拿大流行率较高[2，以及斯堪的纳维亚人口[3]。酪氨酸血症I型从由编码的酶延胡索酰乙酰乙酸水解酶（FAH）（EC 3.7.1.2）的缺乏导致FAH基因。FAH是在酪氨酸分解代谢途径的终端酶。在FAH缺陷，直接前体，延胡索酰乙酰乙酸（FAA），被形成。本病的临床谱广，从生命的最初几个月内肝功能衰竭肝细胞癌，肾小管功能障碍，肾功能衰竭，外周神经病变的发作和死亡的慢性并发症。病因这些变量的临床结果尚未阐明，因此，受影响的儿童不到50％被确诊底层活着时[4]。琥珀酰丙酮的由于FAH酶的不足之处的积累可在血清和尿液进行检测。对于HT1，在产前组织如绒毛（CV）和羊水（AF）琥珀酰基积累的诊断和基因突变研究FAH基因可以被移植[五-9]。印度有一份报告根据琥珀酰丙酮水平证实了HT1的临床诊断[10]。然而，产前诊断是基于测序FAH尚未见报道基因。在此，我们目前，nonconsanguineous家庭用索引的情况下确认为酪氨酸血症类型1由尿有机酸研究和测序FAH基因的父母，然后在随后的妊娠产前诊断。

2.案例报告

24岁女子与一个nonconsanguineous婚姻生下谁是出生后4个月时确诊为生长迟缓，肝脾肿大和贫血儿童。肝脏超声显示门静脉高压症，肝肿大有多个超回声结节，扩张门户和脾静脉，双侧和扩大肾脏。尿用气相色谱法的生化分析显示琥珀酰丙酮超过200倍升高。在10个月的年龄，肝活检进行展示坏死后混合微型和大结节性肝硬化显着的代谢起源。Serum alpha fetoprotein (AFP) level was >3000 ng/mL. Distinct biochemical abnormalities of increased succinylacetone concentration in the blood and urine, elevated plasma concentrations of tyrosine, methionine, phenylalanine, and elevated urinary concentration of tyrosine metabolites were observed in the child, which is consistent with the diagnosis of tyrosinemia type 1. This child died at the age of 11 months without confirmative molecular study of theFAH基因(图1)。该家庭在妊娠11周时接近一年后进行产前诊断，并考虑指示病例进行生化诊断。整个FAH基因测序在父母双方最初进行，这导致两个不同的杂合点突变的鉴定。一个外显子8被定义为c.648C> G，被预测为导致氨基酸取代p.Ile216Met。外显子13中检测到另一个杂合的点突变如c.1159G> A，其被预测导致的氨基酸取代p.Gly387Arg。这些突变都没有被报道，直到日期表1。测序FAH对胎儿进行基因检测，发现c的8外显子和13外显子均出现纯合突变。648 c > G和c。11五9G>A, respectively. Subsequently, the pregnancy was terminated. During the third pregnancy, prenatal study was carried out using CVS and AF demonstrated fetus with compound heterozygous status for both mutations as observed in the parents (Figure2)。交付时，在新生儿尿琥珀酰基研究被认为是正常的，确认为HT1孩子的影响地位。

3.讨论

HT1是由于缺乏FAH酶，该酶催化酪氨酸代谢途径的最后一步。前体代谢物，富马乙酰乙酸，在缺乏FAH酶活性的肝细胞中积累，导致细胞损伤，在我们的病例中血清AFP水平升高。这导致尿中酪氨酸代谢物排泄增加，特别是琥珀丙酮，这是在指示病例中观察到的。

如酪氨酸，甲硫氨酸和苯丙氨酸在索引箱子血清或血浆浓度升高的其他异常是与酪氨酸血症类型1的诊断相一致4]。在后续妊娠中，通过测序确认HT1FAH基因在双方父母。它在父母双方外显子8证实杂合突变为c.648C> G（p.Ile216Met）。的氨基酸残基p.Ile216是保守之中来自人，小鼠，大鼠，鸡，和青蛙FAH蛋白。实验程序PolyPhen2（多态性表型V2）预测该氨基酸取代“良性”得分为0.187。MT（MutationT @ STER）过筛（排序不耐从容错）曾预测这个点突变的致病性的。虽然，MT表明，这种突变可能会创建一个新的剪接位点。另外，蛋氨酸是含有氨基酸硫，其可以创建从头蛋白质内二硫键。双方的父母也杂合子的13号外显子突变FAH的鉴定为c.1159G> A（p.Gly387Arg）未知临床意义基因。这还残留在人，灵长类动物，小鼠，大鼠，鸡，青蛙FAH蛋白中是保守的。实验程序PolyPhen预测该氨基酸取代“可能损坏”，得分为1.0用于破坏蛋白质的二级结构[15]。FAH蛋白（PDB ID 1QCO）的二级结构包含21轮β片层匝。打开两个β片之间号20发生在387其通过甘氨酸占用氨基酸位置，最小氨基酸。当甘氨酸被替换为精氨酸，其是较大的带电分子，匝数20可能被破坏赋予p.Gly387Arg的损坏性能。在第二次怀孕，11周妊娠产前诊断鉴定胎儿上述两种纯合突变和妊娠随后终止。然而，在流产材料验证性研究没有进行。在第三怀孕，产前研究从CVS和AF展示为在胎儿，这类似于在父母对于确认HT1载波状态中观察到的上述突变复合杂合状态来进行。在出生以后的生化分析证实了分子的研究结果。

目前的研究表明一个新的疾病引起的错义突变外显子13，这潜在地破坏FAH蛋白的二级结构。这可能是外显子8创建一个供体剪接位点一个新的错义突变点FAH基因型酪氨酸我也已经确定。在一个印度家庭这些突变尚未见报道，直到日期。

利益冲突

作者宣称，他们没有竞争的利益。

作者的贡献

J. J. Sheth参与了研究报告的设计和文件的编写，并将担任保证人。c.m. Ankleshwaria参与了样品的处理和纸张的制备。F. J. Sheth帮助批判性地评价了这篇论文，R. Pawar参与了临床数据收集。

承认

作者的真诚感谢Thomas L.络筒机是由于用于测序FAH基因为家长和第一次产前样品。笔者收到的资金部分来自FRIGE。

参考文献

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