遗传性酪氨酸血症1型(HT1;1 McKusick 276700号)是一种常染色体隐性aminoacidopathy大约一到100000年的120000活产( 1)较高的患病率在法国,加拿大 2),和北欧人口 3]。酶的缺乏酪氨酸血症I型结果fumarylacetoacetate水解酶(华氏温标)(EC 3.7.1.2)编码的 华氏温标基因。华氏温标是终端在酪氨酸酶分解代谢的途径。在c大调的缺陷,直接前体,fumarylacetoacetate (FAA),就形成了。疾病的临床表现是宽,从慢性并发症的肝衰竭肝细胞癌、肾小管功能障碍,肾功能衰竭,周围神经病变,和死亡的事件在生命的最初几个月。这些变量潜在病因临床结果尚未阐明,因此,只有不到50%的受影响的孩子被诊断当活着 4]。的积累succinylacetone由于缺乏c大调的酶可以在血清和尿液中发现。诊断HT1 succinylacetone积累在产前组织像绒膜绒毛(CV)和羊水(AF)和变异的研究 华氏温标基因可以进行( 5- - - - - - 9]。有一个来自印度的报告证实了临床诊断的HT1 succinylacetone水平的基础上( 10]。然而,基于测序的产前诊断 华氏温标基因没有被报道。我们在此,nonconsanguineous家庭与索引病例证实酪氨酸血症1型尿有机酸研究和测序 华氏温标基因的父母随后产前诊断在随后的怀孕。

24岁的女人nonconsanguineous结婚生了一个孩子被确诊为未能茁壮成长,肝脾肿大,贫血在出生后4个月。肝脏超声显示门脉高压,肝肿大与多个超级回声结节,门户和脾静脉扩张,双侧肾脏增大。生化分析尿液的气相色谱分析显示海拔succinylacetone超过200倍。岁10个月,肝活检进行了演示postnecrotic混合微和超肝硬化尤其是代谢起源。血清α胎蛋白(法新社)水平> 3000 ng / mL。独特的生化异常的血液和尿液中succinylacetone浓度增加,升高血浆浓度的酪氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸,和高尿酪氨酸代谢产物的浓度观察孩子,这是与酪氨酸血症的诊断1型一致。这个孩子去世,享年11个月没有确定的分子的研究 华氏温标基因(图 1)。家庭接近一年之后在11周妊娠的产前诊断和考虑指数生化诊断。整个 华氏温标基因测序最初是在父母双方,这导致了两种截然不同的杂合的点突变的识别。一个外显子8中定义为c。648C>G, which is predicted to result in an amino acid substitution p.Ile216Met. Another heterozygous point mutation was detected in exon 13 as c.1159G>A, which is predicated to result in an amino acid substitution p.Gly387Arg. None of these mutations have been reported till date as shown in Table 1。测序的 华氏温标基因在胎儿进行显示纯合突变的外显子8和13 c外显子。648 c > G和c。1159G>A, respectively. Subsequently, the pregnancy was terminated. During the third pregnancy, prenatal study was carried out using CVS and AF demonstrated fetus with compound heterozygous status for both mutations as observed in the parents (Figure 2)。交付后,尿液succinylacetone的研究新生儿被发现是正常的确认状态HT1的孩子的影响。

HT1结果缺乏的c大调的酶,这种酶催化酪氨酸代谢途径的最后一步。fumarylacetoacetate,前体代谢物积累华氏温标的肝细胞在没有酶活性导致细胞损伤显示在我们的案例中,提高血清AFP水平。这导致尿液酪氨酸代谢产物的排泄增加,尤其是succinylacetone指示病例中观察到。

等其他异常升高血清或血浆浓度的酪氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸在索引的情况下符合酪氨酸血症的诊断1型( 4]。在随后的妊娠,确认HT1进行测序 华氏温标基因在两个父母。它证实了杂合的突变对c。648C>G (p.Ile216Met) in exon 8 for both parents. The amino acid p.Ile216 residue is conserved amongst FAH proteins from human, mouse, rat, chicken, and frog. Experimental program PolyPhen2 (Polymorphism Phenotyping v2) predicted this amino acid substitution as “benign” with a score of 0.187. MT (MutationT@ster) and SIFT (Sorting Intolerant from Tolerant) has predicted this point mutation as nonpathogenic. Although, MT suggests that this mutation probably creates a novel splice site. Additionally, methionine is a sulphur containing amino acid, which may create 新创在蛋白质二硫联系。父母也为外显子的突变杂合的13 华氏温标临床意义不明的基因识别为c。1159 g > A (p.Gly387Arg)。这个残留也是守恒的c大调的蛋白质在人类中,灵长类动物,老鼠,老鼠,鸡,和青蛙。实验程序PolyPhen预测这个氨基酸替换可能“损害”以1.0的得分为破坏蛋白质的二级结构( 15]。蛋白质二级结构的c大调(PDB ID 1 qco)包含21个β片。把数量20两个β片之间发生在387年的氨基酸位置由甘氨酸占领,最小的氨基酸。当甘氨酸和精氨酸取代,这是一个更大的带电分子,把数量20可能中断赋予p.Gly387Arg破坏的性质。第二次怀孕期间,产前诊断在11周胎儿的妊娠识别两个提到的纯合子突变和怀孕随后终止。然而,流产的确定的研究材料没有进行。在怀孕第三,产前研究从CVS和AF证明化合物进行胎儿的上述突变杂合的状态,这是类似于观察父母确认HT1载体状态。出生时后续生化分析证实了分子的研究结果。

本研究展示了小说疾病导致外显子13个错义突变,这可能扰乱了c大调的蛋白质的二级结构。小说错义突变点,可能创建一个拼接供体的外显子8 华氏温标基因酪氨酸血症类型我也被确认。在一个印度家庭这些突变至今还没有被报道。