临床表现与新创部分三染色体细胞10 p11.22p15.3和染色体7 p22.3检测染色体微阵列分析

文摘

我们报告的情况下一个18个月大的男孩与变形的面部特征,发育迟缓,生长迟缓,双边clubfeet,血小板减少症,和斜视的全息阵列分析揭示了并发新创三染色体细胞10 p11.22p15.3和染色体7 p22.3。我们描述病人的临床表现,连同他的细胞遗传学分析,我们比较发现的类似案例报告文学。我们也进行生物信息学分析节段异倍性找到基因的染色体区域,可能解释患者的表型。

1。介绍

染色体异常的最常见原因是多种先天性畸形。完整的染色体预断一些染色体和染色体(如称21三体和染色体X)组成最常见类型的染色体异常。部分染色体预断和染色体不太常见,但偶尔会在个案中报告。在本文中,我们报告的情况下,一个男孩偏三倍体10 p和部分染色体7 p揭示了比较基因组杂交(CGH)分析。我们描述病人的多个先天异常,进行比较与先前的报告病例的三倍体10便士或染色体7 p。我们还浏览患者的染色体区域的非整倍性找到基因可能引起病人的症状和体征。

2。案例展示

病人是一个18个月大的雄性生一个29岁的G1P0印第安人的母亲和一个40岁的洪都拉斯的父亲与几个先天异常妊娠40周。母亲过去病史是重要的发作性疾病的历史。三年来她没有发作,不再是抗癫痫药物。她没有怀孕期间吃药。没有已知的主要发育障碍家族史的家庭。

在出生时,病人的阿普加分数6,7,8,5日和10分钟,分别的重量2995克(第25百分位),50厘米的长度(50百分位)和occipital-frontal周长(OFC) 35厘米(30日百分位)。变形特性包括双时间缩小,一个非常宽的矢状缝符合颅裂大矢状和metopic缝合,后方转动耳朵,高拱形口感、小颌畸形,前额突出,多余的皮肤的脖子低洼的发际线的后脖子。其他发现他的体格检查包括多毛症,先天性髋关节和膝关节脱位双边,双边clubfeet(状态postcasting)骶酒窝,扩大乳头。异常的实验室包括血小板减少症(血小板49000与正常价值的143000年至498000年),而自发地解决。引起的感染包括火炬感染是正常的。他的问题与复发性中耳炎。成像测试,头、肾和骶超声波随着骨骼测量x射线是正常的,他通过新生儿听力筛查。

标准染色体分析检测到异常男性染色体组型和额外染色体材料无法辨认的起源在最后一条染色体的短臂上7;46,XY,添加(7)(第22位)。额外的全基因组基于阵列比较基因组杂交(aCGH)进行渊源者和父母的外周血样本使用CMDX益生元高清扫描以确定附加材料的起源,及其临床意义。该数组包含99000 +探针覆盖人类基因组编码和非编码序列与内容来自UCSC hg18人类基因组(NCBI建立36,2006年3月)和平均探测器空间分辨率~ 21 Kb。完整和部分染色体组型如图1。病人的aCGH分析确定了拷贝数的损失大约0.5 Mb的地区7 p22.3并获得33 Mb的10号染色体的短臂上(图2)。染色体组型arr 7 p22.3来标示(0 - 749854)x1, 10 p15.3p11.22 x3 (0 - 33408955), 10 p11.22 (33039622 - 33408955) x4依照ISCN2009。这个结果表明端粒的删除7 10 p11.22p15.3 p22.3和部分重复,一个的结果新创不平衡易位。父母的分析和aCGH是正常的。最后修订的核型是描述为46,XY, t (der (7) 7;10)(p22.3;p11.22)。一个rr 7p22.3(0-749,854)x1,10 p15.3p11.22 (0-33,408,955)x3, 10p11.22(33,039,622-33,408,955)x4 dn.

遗传学诊所的病人进行跟踪,当他为4.5个月。体格检查,患者的体重是6.2公斤(10到25百分位),身高是66厘米(75),离岸金融中心是41.5厘米(第25百分位)。一般来说,他看起来营养良好,没有严重困境。这时,病人也指出与斜视距离过远。他的发展里程碑被推迟。他有一些控制,开始花时间与他的脸,玩他的手,温声细语,制造噪音,把他的手中线抓住物体。

跟踪评估在13.5个月大的时候,他被发现仍有发育迟缓。病人接受视觉治疗了他斜视(具体来说,内斜眼),指出要改善,他经常在一家眼科诊所。他还经常监测骨科下肢异常,他接受了产后,矫正手术。

在最近期的遗传学评价,他是27个月的年龄,做的很好。他反复感染包括中耳炎、上呼吸道感染、吸入性肺炎。他最近被诊断出患有哮喘。他是越来越好,容易增加体重。他继续在27个月能够发育迟缓和突击队爬行和说几句话。

3所示。讨论

部分三染色体细胞10 p11.22p15.3个案和染色体7 p22.3之前已经在文献中报道。一分之二的组合单一的病人,然而,还没有被报道。第一种情况的三倍体10便士,由于不平衡t (7;10)(第22位;侯)易位,是两个兄弟被德国神学家et al . 19741),同一地区的10 p三染色体和染色体7 p作为我们的病人(见表1)。然而,在这项研究中,检测的方法只有通过标准karotyping,使基因的贡献的比较困难,因此genotype-phenotype相关性以前从未被研究过。自那时以来,一些调查人员报告了数万例三染色体细胞10 p与表型相似的和其他一些新特性。我们比较表型的研究结果在我们的患者与其他患者纯三染色体细胞10 p(因为我们的病人三染色体细胞覆盖的地区几乎所有的染色体的短臂)和染色体7 p22.3。结果如表所示1。应该注意,0.37 Kb p11.22 10日基因组区域,其中四个副本被发现在我们的病人,可能指向一个正常基因变异,我们的方法能够检测,数据库中搜索这个变异的基因变体(http://projects.tcag.ca/variation/)和费城儿童医院(切)拷贝数变异数据库(http://cnv.chop.edu/)没有产生任何重叠的结果。

我们的病人的症状和体征,包括他早期的生长迟缓,脚异常,血小板低,广泛的囟门,足弓过高,小颌畸形,和距离过远,以前与三倍体10 p各案例报告(1,2,6,7]。旋转后耳朵也被报道与某些情况下有关的染色体7 p在过去(3]。因此我们患者的表型结果主要是由于他的三倍体10便士,除了他的耳朵后旋转,这可能是由于他的7 p microdeletion。除了比较我们的病人的案例和其他文献中,我们还搜查了在人类染色体不平衡和表型的数据库使用运用资源(解读;http://decipher.sanger.ac.uk/)的染色体畸变影响染色体的位置。虽然很多情况下数据库中的非特异性或没有表型信息报道,几个(10 p染色体上,从145 Kb到36.8 Mb)提到发育迟缓以及小颌畸形,距离过远,和异常的皮肤和脚,同意我们的案例。

这些类型的重组将2;2 malsegregation在减数分裂我,相邻1、单段是最有可能malsegregation底层这个病人不平衡易位的类型,因为其中一个片段或交换的一部分,7号染色体上的小(0.5 Mb)染色体相比10段(8]。33 Mb染色体10便士的区域,我们的病人获得了一个副本,包含几个RefSeq基因(> 500),其中一些可能有扮演了一个角色在他的多种先天性畸形。我们确定了三个基因(表2),其蛋白质产品的功能是已知和可能与病人的临床表现,包括但不限于他的血液(PFKP, TAF3)和可能的听力(MYO3A症状和体征。PFKP编码的血小板同种型关键监管磷酸果糖激酶酶,和TAF3、编码转录的分子机械的一个重要成员,据报道,有必要对早期造血作用[4),是为我们的病人的瞬态血小板减少潜在的候选基因。TAF3骨骼肌肉发展的贡献(5)也可能至少部分解释我们的病人的clubfeet演示。OPTN,虽然主要是公认的文学在青光眼的病理生理学的作用[9,10),可能是一个潜在的候选基因病人的视觉症状包括斜视,通过未知的机制。还应该指出的是,这是至关重要的对我们的病人持续评估以来他的听力丧失功能的突变MYO3A肌凝蛋白超家族成员基因的染色体上10 p与进步nonsyndromic听力损失(11]。

调查该地区的几个基因的染色体,染色体7 p还透露FAM20C和血小板源生长因子α(PDGFA),如基因有潜在的角色在我们的病人的骨发育迟缓和发现。FAM20C已被证明是重要的骨骼发育正常,作为个体的损失函数的突变基因受到Raine综合症,一种致命的骨疾病(12]。不太严重的患者的突变FAM20C已报告有广泛的囟门,因为在我们的病人13]。PDGFA也是一个发展的关键基因,特别是对少突胶质细胞,基因敲除小鼠已经被观察到出生后不久于人世或胚胎,最有可能由于髓损失少突细胞发育异常(14),这使得我们的病人潜在的候选基因的发育迟缓。

相对较大的地区的三倍体染色体上10便士,除了染色体7 p,引起了几个病人先天异常,影响几乎所有他的器官系统。其他例子的并发局部三倍体染色体和染色体的其他全息阵列,探测到先天或后天,先前所描述的文献[15]。虽然患者的单一的确切原因发现是未知的,我们能够识别染色体异常的性质。我们还发现了六个潜在的候选基因(PFKP,TAF3,OPTN,MYO3A,FAM20C,和PDGFA~ 500个基因中),患者的染色体区域的影响,这可以解释他的几个发育相关的症状和体征。更多的病人像我们预计将确定当前使用的强大,全基因组,高分辨率阵列技术。表型和后续的描述此类病人至关重要的理解这些新情况和新影响病人的咨询。这还需要进一步的研究来确定这些基因的确切机制会导致这样的临床结果。

确认

作者感谢病人的家庭的许可发布。他们也感谢格洛丽亚夫人在加州大学洛杉矶分校临床和分子细胞遗传学实验室局域网技术援助。本文利用数据生成的破译财团。中心的完整列表,促成了一代的数据可用http://decipher.sanger.ac.uk/和通过电子邮件decipher@sanger.ac.uk。资金提供的纸是威康信托基金会。

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