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内分泌学中的病例报告
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内分泌学中的病例报告/2019/文章

案例报告|开放访问

体积 2019 |文章ID. 4982621 | https://doi.org/10.1155/2019/4982621

Daniele Cappellani, Alessandro Brancatella, Martin Kaufmann, Angelo Minucci, Edda Vignali, Domenico Canale, Elisa De paoli, Ettore Capoluongo, Filomena Cetani, Glenville Jones, Claudio Marcocci那 “由纯合的致病变种引起的遗传性高钙血症CYP24A1基因：文献报告和审查“，内分泌学中的病例报告那 卷。2019那 文章ID.4982621那 7. 页面那 2019． https://doi.org/10.1155/2019/4982621

由纯合的致病变种引起的遗传性高钙血症CYP24A1基因：文献报告和审查

Daniele Cappellani.那1 Alessandro Brancatella.那1 马丁•考夫曼那2 安吉洛米努奇那3. 埃达Vignali那1 多梅尼科Canale那1 Elisa De Paolis那3. Ettore Capoluongo那3.那4. Filomena cetani.那1 格伦维尔琼斯那2 和 克劳迪奥·Marcocci1

1临床和实验医学系，比萨大学，比萨，意大利内分泌单元

2生物医学和分子科学系，皇后大学，金斯顿，ON，加拿大

3.意大利罗马大学政策基金会

4.UniversitàCattolicadel Sacro Cuore，罗马，意大利

学术编辑：Mihail A. Boyanov.
已收到 2019年2月8日
公认 2019年3月26日
发表 2019年4月8日

抽象的

介绍．参与维生素D分解代谢的CYP24A1基因功能突变缺失，导致维生素D介导的pth非依赖性高钙血症。表现型从婴儿期危及生命的形式到成年期较温和的形式不等。案例展示．我们报告一例17岁女性，有肾结石病史，轻度pth非依赖性高钙血症(10,5mg/dL)和高血清1,25(OH)。2d浓度（107pg / ml）。不包括与上述生物化学签名相关的高钙血症的其他原因。家族史揭示了姐姐的肾脏。一级亲属的血液测试显示低正常范围和1,25（OH）的血清PTH2D在上正常限制或略微升高。CYP24A1基因分析显示了已知的纯合官能丧失致病变体（C.428_430DelaAg，RS777676129，P.Glu143Del）。通过液相色谱法评价的维生素D代谢物组显示CYP24A1突变的典型轮廓，即低24,25（OH）2D.3.，25（OH）D升高3.：24,25（哦）2D.3.比率，可测义1,24,25（哦）3.D.3.．父母和兄弟姐妹都患有相同的杂尿病变异。我们决定一种观望的等待方法，患者在24个月的跟随后仍然临床和生物化学稳定。结论．CYP24A1在Pth-ImportyCloScemia的情况下，应考虑基因突变，一旦更常见的原因（恶性肿瘤，肉芽糖疾病和维生素D中毒的高钙血症）。

1.介绍

人细胞色素P450 24中的病原变体（PVS）亚家族构件1（CYP24A1）基因与特发性婴儿高钙血症（IIH，OMIM 143880）相关，罕见的疾病最近与维生素D分解代谢障碍有关[1]．这CYP24A1基因编码24-羟基化酶酶，其催化活性形式的维生素D，1,25-二羟基维生素D的劣化[1,25（OH）2d]通过多种途径[2]．CYP24A1失去功能导致血清1,25（OH）的增加2D浓度，这可能与不同程度的高钙血症、高钙尿和低或检测不到的血浆甲状旁腺激素(PTH)水平有关。IIH的表型包括多种临床情况[3.]，从婴儿床早期诊断的严重形式（严重高钙血症与脱水，呕吐，肾寄生虫，有时死亡）[4.，通常在成年期锻炼时诊断为复发性肾结石[5.]．自2011年获认可以来[1] pvs在CYP24A1是IIH的原因，大量病例已经被报道，导致了对这种疾病的诊断和治疗管理的进一步了解[6.那7.]．

在此，我们描述了复发性肾的病例和中度的Pth-无关高钙血症的未确定原点，用于进一步调查我们的门诊诊所。高钙血症的家族性质促使我们寻找遗传原因，我们确定了函数变体的损失CYP24A1基因。

2.案例展示

一个17岁的女性被提到了比萨大学医院的内分泌单元，进一步评估了与未检测到的缺陷/低的PTH水平相关的高钙血症。

除3年前因肾绞痛在当地急诊科入院外，其临床病史无显著差异;腹部超音波显示单侧肾结石。在这种情况下，患者接受了止痛剂和水合作用的治疗，没有进行进一步的检查。一年后，由于肾绞痛复发，她接受了体外冲击波碎石术。当时，常规血液检查显示高钙血症[12.4 mg/dL;(参考范围8.4-10.2)]，高钙尿[390 mg/24h，(100-300)]，甲状旁腺激素(< 4 pg/mL;NV 8-40)和25-羟基维生素D [25(OH)D)水平37.4 ng/mL。除了姐姐患有肾结石外，家族史无显著差异。

入院时体格检查正常，无重大骨异常。实验室检查证实有高钙血症、高钙尿和低/无法检测的甲状旁腺激素水平;骨转换指标略高于成人参考范围的上限1）.常规生物化学是正常的。胸部X射线和腹部和颈部超声波不起眼。持久的高钙血症，肾脏超越的负面病史，正常的成像研究不太可能使肺状骨质高钙血症的假设。进一步的评价显示血清血清水平升高（OH）2D表明维生素D依赖性高钙血症。可以基于血管紧张素转化酶的正常血清浓度和胸部X射线的特定迹象的正常血清浓度来排除肉芽肿疾病。
被分析物 结果 正常的成年人  
参考范围
总钙(mg / dL) 10.5 8.6 - -10.2
电离钙（Mmol / L） 1.35 -1.36 -1.45 1.13 - -1.32
Phospate（mg / dl） 3.1 2.7-4.5
镁(mg / dL) 2.02 1.7-2.2
白蛋白（G / DL） 4．6 3.6-5.2.
甲状旁腺素(pg / mL) <4-7 8-40
降钙素（PG / ML） < 2 < 11.5
25-羟基维生素D（Ng / ml）§ 30.3
1,25-二羟基vitamin d（pg / ml） 107. 20-67
骨钙素（Ng / ml） 61.6 6.8-34
骨特异性碱性磷酸酶(mcg/L) 23. 2-20
羧基末端胶原交联(ng/mL) 1.042 0.112-0.738.
尿钙(毫克/ 24 h) 150-410-455. 100-321
尿磷酸盐（mg / 24h） 697 - 875 400-1300.
尿镁(毫克/ 24 h) 140 - 164 60-120
肌酐(mg / dL) 0.69-0.72 0.5 - -0.9
尿肌酐（mg / 24h） 1050-1085-1148 740-1570.
血管紧张素转换酶(U/L) 80 65.8-114.4
如有可能，则报告重复测量
§:25(OH)D在比萨大学实验室被测定为总25(OH)D(即25(OH)D的总和2+ 25 (OH) D3.）使用化学发光免疫测定（IDS-ISYS，免疫诊断系统，Boldon，泰恩和服装，英国）
∫：1,25（哦）2D在比萨大学实验室分发，总计1,25（哦）2D（即1,25（哦）的总和2D.2+ 1,25（哦）2D.3.）使用放射免疫测定（ID，免疫诊断系统，Boldon，泰恩和佩戴，英国）
表格1
在我们诊所入院时的临床和生化数据。

由于患者的年龄和肾血红素的家族史，在一级亲属中进行生化试验。总和电离血清钙，磷酸盐，Pth和1,25（OH）2父母双方的维生素D水平都在正常范围内，他们的维生素D水平都很低。有趣的是，在兄弟姐妹中PTH浓度处于低正常范围1,25(OH)2d在上正常限制或略微升高（表2）.后者的发现，结合患者的生化特征，提示高钙血症可能是由于CYP24A1分解代谢途径的损害。先证者的遗传分析采用高分辨率熔融分析(HRMA) [8.]并进一步使用基因扩增和测序证实[9.[揭示了已知的纯合PV（C.428_430DelaAg，RS777676129，P.Glu143del）CYP24A1基因（图1（a））.在父母和兄弟姐妹中检测到相同的杂合变体（图1（b））.父母排除了血缘关系，即使他们来自同一个小村庄。
I.1 I.2 II.1 II.2
年龄（年） 52. 53. 26. 20.
肾结石的历史 不 不 是的 不
总钙(mg / dL) 10. 9．8 9.9 9．8
电离钙（Mmol / L） 1.28 1.23 1.29 1．26
磷酸盐（mg / dl） 3.6. 2．9 3.9. 3.1
甲状旁腺素(pg / mL) 17. 18. 11. 8.
25羟维生素D (ng/mL) 7.8 17.3 28.4 22.5
1,25-二羟基维胺D（pg / ml） 39. 37. 72. 66.
报告的值是连续两天收集的两个独立样本的平均值。对于家庭成员识别见图1（b）．见表1，以及有关25(OH)D和1,25(OH)的详细资料。2D测定。
表2.
患者一级家庭成员的临床和生化结果。
（一种）“name=
（一种）
（b）“name=
（b）
图1

（a）序列CYP24A1先证者及其父母获得的外显子2。CYP24A1如报道的那样进行基因扩增和测序。显示了通过证据和父母获得的外显子2的序列。箭头表示位置C.428_430Delaag.双亲和先证者分别为杂合子和纯合子变异。(b)的家庭树。

为了完成维生素D代谢物的生化型材，在所有家庭成员的储存血清样品上运行液相色谱串联质谱（LC-MS / MS）。通过免疫萃取制备血清样品，并用4- [2-（6,7-二甲氧基-4-甲基-3,4-二氢喹啉基）EHTYL] -1,2,4-三唑啉基-3,5-二酮（DMEQ-据报道，TAD）[10.]．我们观察到该证书表现出低24,25（OH）2D.3.(0.42 ng/mL)， 25(OH)D升高3.：24,25（哦）2D.3.比(118;截断>80)，证实了CYP24A1功能受损的诊断。更严格的色谱方法[11.[还用于测定相同的样品（25（OH）D.3.：24,25（哦）2D.3.率= 3117;截止>140)，这也表明24,25(OH)水平不适当地低。2D.3.在概念中。作为杂合变形的其他家庭成员，表现出基本正常的血清24,25（OH）2D.3.浓度和25（OH）D.3.：24,25（哦）2D.3.比率（表格3.和图2）.
I.1 I.2 II.1 II.2 II.3
25 (OH) D3.（ng / ml） 13.16 28.88 38.03 28.25 49.87
24日,25 (OH)2D.3.（ng / ml） 0.44 1.14 1.94 1.66 0.02
25 (OH) D3.：24,25（哦）2D.3.比率 30.1 25.4 19.6 17.1 3117
1,25（哦）2D.3.（pg / ml） 41.1 37.4 66.9 66.6 118.4
1, 24日,25 (OH)3.D.3.（pg / ml） 6．5 7.7 16.9 21.4 < 2
表3
液相色谱串联质谱分析结果。

图2

二羟基化维生素D代谢物的LC-MS / MS色谱图。通过免疫萃取制备血清样品并用DMEQ-TAD衍生化。对应于24,25（OH）的DMEQ-TAD加合物的6S和6R异构体的峰值（OH）2D.3.和1,25 (OH)2D.3.用多反应监测(MRM)观察了质量/电荷(m/z) 762.3-什什->468.1+484.1，从中测定这些代谢物的血清浓度。图中显示24,25(OH)的浓度显著降低2D.3.在证据II.3中，升高1,25（OH）2D.3.与未受影响的家庭成员相比。

由于轻度高钙血症，我们并未向药理学治疗旨在调节1,25（OH）2我们建议保持充足的水合作用，避免无保护的过度阳光照射。随访评价达24个月，患者病情总体稳定，血钙浓度略高于正常上限，肾超声未见复发肾结石。

患者和家庭为遗传分析提供了书面知情同意，并使用其临床数据以进行科学目的，包括出版物。

3.讨论

高钙血症是一种常见的疾病，在门诊中有1/500的患者[12.]．原发性甲状旁腺功能亢进是高钙血症最常见的原因[13.]．维生素D诱导的高钙血症是一组异质性疾病，包括维生素D中毒、肉芽肿性疾病和维生素D代谢异常。因功能变异丧失引起的高钙血症CYP24A1基因是IIH患者最近描述的遗传障碍[1]．如今，“特发性幼儿高钙血症”的名称被认为是一个错误的人[6.]，因为在大多数患者中，可以识别遗传原因（即，丧失功能突变CYP24A1或者在SCL34A1或7号染色体大缺失导致Williams-Beuren综合征)，临床表型不再局限于婴儿。

维生素D主要在皮肤中产生或由膳食来源提供。它经历了肝脏中的25-羟基化的初始活化，通过CYP2R1催化，从而产生25（OH）D.第二个羟基化1α- 羟基化酶（CYP27B1）主要发生在肾脏中，但也发生在几个外肠球组织中，并将25（OH）D转化为1,25（OH）2D，维生素D的活性形式[14.]．这CYP24A1位于20Q13.2的基因编码线粒体24-羟化酶的细胞色素P450组分，其催化25（OH）D和1,25（OH）的降解2d进入MultiSep 24-氧化途径到分析酸[15.那16.]．这CYP24A1基因已在动物身上被克隆[17.那18.人类[19.]．其表达由维生素D受体激动剂诱导[20.]通过与基因启动子的维生素D响应元件相互作用[18.]．此外，许多参与骨矿物质代谢的激素调节CYP24A1酶。PTH使1,25(OH)衰减2d介导的诱导CYP24A1基因，通过直接影响基因的转录[21.]．成纤维细胞生长因子23 (FGF23)降低1,25(OH)2通过抑制D水平CYP27B1表达和诱导CYP24A1在肾脏[22.]．

CYP24A1函数损失变异被认为是维生素D型介导的高钙血症的原因[23.]．事实上，缺陷的24-羟化酶活性导致高1,25（OH）2D浓度，因此，在没有低磷血症的情况下，非pth依赖性高钙血症伴高钙尿。21岁的pvCYP24A1迄今为止已在文献[6.]．该疾病被作为隐性性状遗传，并且已经假定了基因型 - 表型相关性[3.]．

双腿变体，独立于无论是在纯合子还是复合杂合子中，导致显着的表型[1那24.]，这可以从严重到轻度和错误识别的形式1那3.]．大多数在婴儿期早期诊断的病例表现为IIH的典型表现，即严重高钙血症、脱水、多尿、呕吐、发育不良、肾钙沉着症、肌张力低下和嗜睡，有时会导致死亡[1那4.那23.]．相反，患者诊断在成熟术中的患者常见于中度高级高钙血症[23.]和复发性肾脏病[5.那25.]．

尚不清楚不同的PV是否可以与不同的表型相关联。事实上，特定的PV可能影响酶活性的变化程度，从而有助于临床图的严重程度[26.]．具体而言，大多数患有p.glu143del双曲突变的患者出现了一张晚发达的临床图，主要包括泌尿外表现，例如肾血症和/或肾癌症[26.-29.]．到目前为止，报道的少量患者不允许绘制p.Glu143del和其他罕见的pv的显著基因型-表型相关性。

关于杂合子载体的数据主要来自涉及携带双腿变体的指标案例的亲属的研究。是否存在单方面突变会导致明显的临床表型仍然是辩论的问题[24.]．与受双等位基因变异影响的患者相比，杂合子携带者通常有较温和的生化表型[7.那25.那30.那31.]，患有轻微的高钙血症和较少常见的肾血症[25.]．此外，其他人表明这些患者主要是无症状的，并且偶然肾血症可能是由于其他原因的影响[7.]．这是为了与我们的粘性相同，杂合突变载体中的临床和生化图像是异质的，因此表明其他因素可能导致表型有助于（见下文）。相反，一项研究报告了两个单独的儿童CYP24A1内含子-外显子剪接突变(IVS5+1G >a和IVS6-2A>G)伴严重高钙血症和典型的IIH表型，通常由双等位基因突变引起[31.]．作者假设症状图片可能是由于常染色体显性遗传模式。额外的环境因素或易感性条件，包括维生素D管理[1那32.，阳光照射[33.]，怀孕[34.)，可能有助于双等位基因或单等位基因突变患者的临床相关表型的发展。

在临床实践中，功能缺失突变CYP24A1应在高钙血症和高钙尿患者中搜索，与低血清Pth浓度和1,25（OH）相关联2D水平在正常范围内或略高于上方。血清25（OH）D浓度可以低，正常或温和地升高。显着升高的25（OH）D水平的发现引发了维生素D中毒的怀疑。额外的诊断线索是24,25（OH）的测量2D.3.，CYP24A1的主要产品[10.，预计将会减少。不幸的是，这种代谢物的检测方法并不常用。此外，测量绝对24,25(OH)2D.3.浓度本身的诊断价值有限，因为低24,25(OH)2D.3.也可能由于低25（OH）D而发生3.除CYP24A1突变之外。在患者I.1（Hetorozygote载体）中观察到24,25-（OH）2D.3.0.56 ng/mL，类似患者II.3(先证者)。计算25(OH)D3.：24,25（哦）2D.3.比例表示24,25-(OH)2D.3.给定的25（OH）D浓度不恰当地低3.等级。未受影响的个体血清水平24,25（哦）2D与25(OH)D成正比，比例范围为5 ~ 25。受影响的病人CYP24A1功能缺失突变，比例明显增加，高达80以上[10.那25.那31.通过简短的方法和超过140的长方法，在此报告。目前，测量25（OH）D：24,25（OH）2D被认为是最准确的筛选工具，用于鉴定患者被提交给基因检测。

治疗患者CYP24A1PVs用于控制高钙血症。在严重的情况下，治疗开始是大力输液，最终在患者水分充足时，再使用利尿剂速尿。其他选择包括降钙素和双磷酸盐。不建议在高钙血症相关的情况下使用糖皮质激素来减少肠道钙吸收CYP24A1pv (35.因为它的治疗作用需要一种功能CYP24A1酶[36.]．另一种治疗方法旨在调节1,25(OH)的代谢2D.酮康唑减少了1,25（OH）的合成2D通过抑制CYP27B1酶并对受影响的患者有效CYP24A1急性和慢性环境中的功能缺失突变[31.那37.]．氟康唑已被提出为酮康唑的有效替代方案，特别是对于不太明显的长期毒性[38.]．

利福平，鉴于其诱导CYP3A4酶的能力，催化1,25（OH）的非特异性羟基化2d至不活性的代谢物，1,23,25（哦）3.D，并已被用于整体良好的结果[39.]．

独立于药理学方法，避免外源维生素D补充，实施低钙饮食，避免过度保护过多的阳光曝光，即使这些方法的好处仍有待澄清，仍然是未受保护的过度阳光曝光。6.]．

在患有双胞胎CYP24A1突变的患儿童年龄的女性的情况下，应该指出的是，怀孕的出现构成高钙血症的额外风险，因为胎盘是另外1,25（OH）的已知部位2D.3.合成。已经描述了几种病例，其中患者的高钙血症在复发性怀孕期间加剧，这种情况在非妊娠期间消散[28.那34.]．

4。结论

本文报道的患者代表了纯合的典型案例CYP24A1在成年早期发现的复发性肾结石功能丧失突变。

从肾肠的初始发作到血清钙的第一次测量和高钙血症发现的约2年。这是许多成年患者的常见发现，该患者由于CYP24A1酶的PV而呈现出肾状阴癣和高钙血症[1那5.那38.]，反映了人们对肾结石治疗的普遍态度，而不是调查其原因。

高钙血症的鉴别诊断包括许多不同的情况。突变的可能性CYP24A1在Pth-Indoory Hypercorcemia的情况下，基因作为高钙血症的原因，一旦更常见的原因，即恶性肿瘤，肉芽肿性疾病，活化的维生素D中毒，都已被排除出来。

临床表现CYP24A1突变在双等位基因(诊断年龄和严重程度)和单等位基因的同族成员(如在我们的家庭)中都是异质性的。治疗方法应根据风险-效益比进行个性化调整。临床表现的严重程度，患者的年龄，所建议药物的预期副作用(可能终身服用)，以及患者的偏好。

的利益冲突

提交人声明，没有利益冲突，这可能被认为是妨碍报告的研究的公正性。

致谢

本研究部分由比萨大学资金给Claudio Marcocci教授的资金部分支持。这项工作的各个方面得到了欧洲稀有疾病联盟（E-MARE 2）和加拿大卫生研究院（＃时ERA-132931）到G. Jones的批准。Waters Corporation（MILFORD，MA，美国）慷慨地提供了通过女王的大学/水法公司协议在这些研究中使用的LC-MS / MS仪器。我们感谢患者努力帮助解决这项研究。

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