靶向药物在肾上腺皮质癌的治疗中有作用吗?

摘要

背景．肾上腺皮质癌(ACC)是一种罕见的侵袭性肿瘤，发生于肾上腺皮质，在美国一般人群中发病率为每百万1 - 2例。近年来，随着对ACC发病机制认识的不断深入，出现了多个临床试验，涉及到ACC治疗中的靶向药物。患者和方法．我们报告了两例难治性肾上腺皮质癌(顺铂、阿霉素、依托泊苷和米托坦)，分别用靶向药物如厄洛替尼和索坦治疗。共有2名女性肾上腺皮质癌患者接受了随访，中位随访时间为6个月。评估放射反应、反应持续时间和毒性。结果．在这两种情况下，靶向制剂都能在短时间内控制疾病，但由于性能状态恶化和疲劳，这些制剂被停用。结论．目前的观察强调需要更好的有针对性的治疗方式和战略来管理这一致命疾病。

1.介绍

肾上腺皮质癌(ACC)是一种发生于肾上腺皮质的罕见侵袭性肿瘤，在美国一般人群中发病率为每百万人1 - 2例。诊断的中位年龄是44岁，70%的情况下诊断为晚期[1］．早期疾病患者唯一的治疗方法是根治性手术切除。即使在根治性手术后，复发率也高达75%至80% [2，3.］．最重要的预后因素是诊断时肿瘤的分期。直到最近，只有少数化疗药物显示对转移性ACC患者有益。这些药物的使用受到其严重毒性的限制。近年来，随着对ACC发病机制认识的不断深入，出现了多个临床试验，涉及到ACC治疗中的靶向药物。

肾上腺皮质癌的治疗取决于癌症的诊断阶段。第I期和第II期局限于肾上腺，采用根治性手术切除受累腺体。化疗和放疗在早期阶段都没有显示出疗效。出现III期疾病的患者可以接受手术治疗，伴或不伴区域淋巴结清扫，然后再进行化疗。III期疾病患者，不适合进行手术或有局部但不能切除的肿瘤，可以对该部位进行放射治疗(4200-5000 cGy，持续4周)或口服米托坦。仅米托坦/顺铂的姑息性化疗适用于IV期疾病患者，骨转移患者可给予局部照射以姑息。包括靶向治疗在内的临床试验正在进行中。

众所周知，肾上腺皮质癌对标准化疗具有耐药性。这种耐药的原因被认为是ABCB1基因编码的MDR1(多药耐药蛋白或p -糖蛋白)的高水平存在。这种膜糖蛋白充当药物外排泵，将长春碱、紫杉醇和阿霉素等化疗药物泵出体外[4］．正常细胞和癌性肾上腺皮质细胞都有高水平的MDR1蛋白。米托坦治疗ACC的成功部分是由于其抑制MDR1蛋白的能力。其他MDR1抑制剂化合物与标准化疗药物联合的临床试验仅显示出适度的益处(见表)1）.这表明可能存在其他与mdr1无关的耐药机制。

2.患者和方法

我们在这里讨论的是一个病例系列，两个患者接受靶向药物治疗诊断肾上腺皮质癌。

2．1．患者1号

一名48岁女性，既往有高血压和子宫肌瘤病史，因左侧头部肿块正在接受评估。病灶于2007年1月切除，显示为恶性上皮细胞，诊断为肾上腺皮质癌。免疫化学示右侧肾/肾上腺肿物，并延伸至肝脏，肺内有结节。CT头部成像显示转移性疾病阴性。2007年3月头皮病变复发，再次切除，边缘阴性。泌尿科医生评估患者是否有可能切除肿物，但由于肿物的大小和扩展而推迟。患者随后开始接受顺铂、阿霉素、VP-16和米托坦的化疗。在完成3个4周周期的上述方案后，患者开始每日服用米托坦。前两个周期后3个月行胸部/腹部/骨盆CT检查，显示肿瘤进展。患者完成4个周期的化疗，再次行胸腹骨盆CT检查。 Patient was started on Sutent, after 2 cycles as the disease was progressing; Sutent was changed to Tarceva in January 2008. Patient was scheduled to start on CPT11/docetaxel in March 2008. In the meantime patient’s performance status deteriorated and chemotherapy was discontinued, and subsequently patient was referred for hospice care.

2．2.病人2号

一位59岁女性，于1999年7月被诊断为左舌及下肺结节。左开胸，发现肾上腺皮质癌转移。由于患者当时无症状，未给予化疗。2002年发现右肺中叶结节及左肺下叶病变。患者于2004年9月再次行左下叶切除术，诊断为类癌。患者于2006年4月和2008年5月被发现有头皮病变，经诊断为转移性肾上腺皮质癌。患者于2008年11月开始服用米托坦。2009年1月，患者发现头皮有新的病变，接受放疗2个月。随着患者病情好转，停用米托坦，患者开始服用顺铂和依托泊苷。患者于2009年5月加入MK 5108联合多西他赛的临床试验，该试验一直持续到2010年2月。 As the disease progressed, the regimen was changed to Sutent from March 2010 to July 2010.

3.结果

第一位患者耐受厄洛替尼(特罗凯)超过4个月，但由于患者的表现状态恶化，以及肿瘤下腔静脉浸润导致下肢水肿加重，停用该药。第二位患者在索坦治疗4.5个月后病情稳定，但因疲劳要求停药。

4.讨论

肾上腺皮质癌是侵袭性肿瘤，预后差。米托烷是FDA批准的唯一治疗ACC的药物，其使用通常受到其严重毒性的限制。对这些肿瘤发病机制的更好理解导致了各种靶向药物的发展，以治疗这些肿瘤。在这里，我们将讨论ACC治疗的一些最新进展。

4．1.表皮生长因子受体

过去已经证实肾上腺皮质肿瘤中存在EGFR [5］．肾上腺肿瘤中EGFR的表达表明一种恶性表型，可用于区分癌和腺瘤，是潜在的治疗靶点[6］．尽管EGFR表达水平与患者的临床结局无关，但体外实验表明，抑制EGFR信号通路可导致ACC细胞的中度生长抑制[7］．

4．2．VEGF

研究发现，与其他肾上腺肿瘤相比，肾上腺癌患者的血管内皮生长因子水平较高[8此外，VEGF水平与肾上腺皮质癌的分期、大小、复发有直接关系[8，9］．目前很少有评估VEGF抑制剂在肾上腺皮质癌中的有效性的正在进行的试验[10- - - - - -12］．

4．3．IGF1 / IGF - 2 / IGF-1R

研究表明，IGF相关基因在ACC组织中过度表达。IGF通过IGF受体诱发细胞效应[13］．过去已经证明，在人类ACC样本中，存在IGF-1R及其配体的过度表达。体外和体内实验表明，拮抗IGF信号通路可抑制ACC细胞系的生长。这些观察结果为使用IGF-1R拮抗剂联合米托坦和其他化疗方案治疗ACC患者提供了可能性。这方面的临床试验正在进行中[13］．

4.4。mTOR

哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)是细胞磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)通路中的一种酶，通常与人类癌症发病机制有关。在癌症化疗中抑制PI3 K/Akt信号通路激活的新药已经开发出来。mTOR抑制剂(RAD001;依维莫司)已显示可抑制肾上腺皮质肿瘤细胞增殖[14]和[15］．这些发现表明mTOR拮抗剂是ACC患者的一种潜在治疗选择(见表)2）.

更好地了解ACC的分子发病机制将有助于更好的治疗方法和有效的药物设计。由于该病的发病率非常低，因此有必要在世界范围内开展多中心合作研究以改进治疗方案。目前的观察强调需要更好的有针对性的治疗方式和战略来管理这一致命疾病。

参考文献

1. V. T. DeVita, S. Hellman, S. A. Rosenberg, Eds，《癌症:肿瘤学原理与实践》， Lippincott Williams & Wilkins，费城，宾夕法尼亚州，美国，第7版，2005。
2. R. F. Pommier和M. F. Brennan，“11年的肾上腺皮质癌经验，”手术，第112卷，第112期。6，第963-970页，1992。视图:谷歌学者
3. A. Stojadinovic, R. A. Ghossein, A. Hoos et al，“肾上腺皮质癌:临床、形态学和分子特征”，临床肿瘤学杂志，第20卷，第2期。4，第941-950页，2002。视图:出版商的网站|谷歌学者
4. L. S. Kirschner，《肾上腺皮质癌的新兴治疗策略:新的希望》，临床内分泌与代谢杂志第91卷第1期1，页14-21,2006。视图:出版商的网站|谷歌学者
5. V. Samnotra, V. A. Memoli和M. S. Ernstoff:原发性肾上腺皮质肿瘤:EGFR, c-Kit和Her-2/neu受体染色模式临床肿瘤学杂志，第23卷，第2期。16S，第1部分，第4770页，2005年，ASCO年会论文集。视图:谷歌学者
6. P. Adam, S. Hahner, M. Hartmann等，“肾上腺皮质肿瘤中的表皮生长因子受体:基因序列、蛋白表达及与临床结果的相关性分析”，现代病理学，第23卷，第2期。12, pp. 1596-1604, 2010。视图:出版商的网站|谷歌学者
7. M. Fassnacht, P. Stroebel，和B. Allolio:“表皮生长因子受体(EGFR)作为治疗肾上腺皮质癌患者的潜在新靶点:临床前研究结果，”临床肿瘤学杂志，第25卷，第2期18S, 2007, ASCO年会会议记录(会后版)。视图:谷歌学者
8. T. A. Britvin, I. A. Kazantseva, A. P. Kalinin，和N. E. Kushlinskii，“肾上腺肿瘤患者血清中的血管内皮生长因子”，实验生物学与医学通报号，第140卷。2，页228-230,2005。视图:出版商的网站|谷歌学者
9. F. De Fraipont, M. El Atifi, C. Gicquel, X. Bertagna, E. M. Chambaz，和J. J. Feige，“血管生成标记物血管内皮生长因子- a、血栓反应蛋白-1和血小板来源的内皮细胞生长因子在人散发的肾上腺皮质肿瘤中的表达:与基因型改变的相关性”临床内分泌与代谢杂志第85卷第1期12，页4734-4741,2000。视图:出版商的网站|谷歌学者
10. K. Kolomecki, H. Stepien, M. Bartos，和K. Kuzdak，“VEGF, MMP-2, MMP-3和TIMP-2血清水平评估在肾上腺肿瘤患者中的有用性，”内分泌的规定第35期1，页9-16,2001。视图:谷歌学者
11. 阿西替尼(AG-013736)用于评估转移性、复发性或原发性不可切除肾上腺皮质癌vegf通路的II期研究NCT01255137,http://clinicaltrials.gov/show/NCT01255137．视图:谷歌学者
12. 舒尼替尼治疗难治性肾上腺皮质癌(SIRAC)研究NCT维尔茨堡大学，00453895http://clinicaltrials.gov/show/NCT00453895．视图:谷歌学者
13. 索拉非尼联合紫杉醇治疗肾上腺皮质癌II期NCT00786110,http://clinicaltrials.gov/show/NCT00786110．视图:谷歌学者
14. D. F. Maluf, B. H. de Oliveira, E. Lalli，《肾上腺皮质癌的治疗:现在和未来》，美国癌症研究杂志， vol. 1, no. 12，页222-232,2011。视图:谷歌学者
15. M. Doghman, A. El Wakil, B. Cardinaud等，“胰岛素样生长因子-哺乳动物雷帕霉素信号靶点在儿童肾上腺皮质肿瘤中的MicroRNA调控”，癌症研究，第70卷，第2期11，页4666-4675,2010。视图:出版商的网站|谷歌学者

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