彭布罗珠单抗继发糖尿病酮症酸中毒HIV患者的危重护理

抽象

背景. Pembrolizumab是一种检查点抑制剂，以程序性细胞死亡1受体（PD-1）为靶点，已被证明对包括肺癌在内的几种恶性肿瘤有效。然而，这些免疫治疗可能导致危及生命的免疫相关不良事件。病例报告。一名62岁男性患者，患有HIV，肺转移性腺癌，既往无糖尿病病史，在急诊科表现为新发恶心、呕吐和全身无力。葡萄糖为1191 mg/dl，血红蛋白A1c 11%，钾为6.9 mEq/L。代谢性酸中毒，乳酸6.6 mmol/L，阴离子间隙38 mEq/L，尿常规检出酮。严重的糖尿病酮症酸中毒被诊断，病人住进了重症监护室。另有c肽低，抗谷氨酸脱羧酶抗体、抗胰岛素抗体、抗胰岛抗原2Ab抗体阴性。在排除了其他可能的病因后，pembrolizumab被认为是糖尿病和酮症酸中毒的病因。结论。与检查点抑制剂(如pembrolizumab)相关的危及生命的药物不良事件正在增加。我们建议密切跟踪和监测接受这些免疫治疗的患者。这一策略可导致早期发现和预防，以及减少需要重症监护的更严重的危及生命的并发症。

1.简介

许多类型的肿瘤细胞通过几种机制避免了免疫系统的检查。最受关注的研究之一是免疫检查点蛋白的过表达，这种蛋白参与维持对自分子的外周耐受性[1]。免疫检查点抑制剂是提高免疫系统的识别攻击肿瘤细胞的能力和单克隆抗体。的细胞毒性T细胞和抗肿瘤细胞的树突状细胞反应是通过细胞程序性死亡蛋白1的抑制作用增强（PD-1），程序性细胞死亡1配体（PDL-1），和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）[1]。近年来，关卡抑制剂已成为标准的护理了恶性肿瘤的治疗。例如，pembrolizumab靶向PD-1蛋白质，并已与更好的总体生存在转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌[治疗相关2,3.]。然而，通过降低免疫自身耐受，检查点抑制剂能增强人体免疫细胞浸润到正常组织，导致危及生命的免疫相关的不良事件（IR-AES）4]。最常见的IR-AEs之一是自身免疫内分泌疾病。胰岛素依赖型糖尿病(IDD)被报道为pembrolizumab患者的内分泌自身免疫毒性[5]。我们目前糖尿病酮症酸中毒（DKA）继发pembrolizumab与艾滋病病人，需要重症监护管理的情况。

2。案例展示

A 62-year-old African-American man with a history of HIV controlled with dolutegravir, emtricitabine, and tenofovir (CD4 600 cells/mm^3.肺转移性腺癌(PD-L1 80%， KRAS G12V阳性)出现在急诊科，表现为新发恶心、呕吐、进行性疲劳和全身无力。两周前，他已经接受了第三个疗程的卡铂、培美曲塞和彭布罗单抗。那时，他血流动力学稳定，心动过速，无发热，并且很警觉。他的血糖为1191 mg/dl，血红蛋白A1c 11%(之前pembrolizumab第一剂前为5.3%)，血清钾6.9 mEq/L, 23.2 K/ul白细胞，BUN 48 mg/dl，肌酐2.45 mg/dl(基线1.12 mg/dl)，脂肪酶水平为17U/L。他患有代谢性酸中毒，pH值为7.19,PaCO₂24 毫米汞柱，HCO_3.尿分析检测9μmol/L，乳酸6.6μmol/L，阴离子间隙38meq/L，酮。病人被送入重症监护室，并被认为是病因不明的严重DKA，可能因败血症而加重。生理盐水（NaCl 0.9%）以20 mL/kg/h的速率静脉水合，0.15单位/kg的胰岛素静脉注射，然后以0.1单位/kg/h的速率持续静脉注射胰岛素，按照DKA的机构方案开始碳酸氢盐注射和广谱抗生素覆盖。对病人进行了细菌、真菌和病毒的全培养，但均为阴性，排除了感染。

进行完整的1型糖尿病的抗体测定法。所述抗谷氨酸脱羧酶抗体（anti-GAD），抗胰岛素抗体和抗胰岛 - 抗原抗体2AB均为阴性。C-peptide was 0.2 ng/mL (normal range: 0.5 to 2.0 ng/mL) and immunotherapy-related type 1 diabetes mellitus (T1DM) was diagnosed. The differential diagnoses were explored to find a probable etiology. Highly active antiretroviral therapy could cause hyperglycemia, but the patient had been on antiretroviral therapy for four years and had never presented with hyperglycemia. In the setting of normal serum lipase, a normal pancreatic structure in ultrasound and CT scan, and no signs of exocrine dysfunction, pancreatic insufficiency was also ruled out. In the case of new-onset T2DM, it is highly unlikely for a patient to have such rapidly progressive disease in three months. In addition, the significant rise in hemoglobin A1c after the initiation of the immunotherapy suggested a temporal association between the pembrolizumab and the development of DKA. Having ruled out other causes, new-onset IDD secondary to pembrolizumab was considered the final diagnosis.

在重症监护室呆了4天后，随着酮症酸中毒和阴离子间隙的消除以及血糖的控制，临床症状有了明显的改善。病人被转移到病房，用皮下胰岛素方案出院回家。在评估胰岛素方案的充分性和依从性后，重新开始免疫治疗。他完成了卡铂、培美曲塞和培美洛珠单抗的第四个循环，随后与培美曲塞和培美洛珠单抗一起过渡到维护阶段。内分泌科建议在每个周期的第2-4天肌注地塞米松作为预防IR-AE的药物。

3.讨论

糖尿病酮症酸中毒是胰岛素依赖型糖尿病的共同呈现，其可以由感染而加剧。我们的病人在脓毒症的设置最初评估DKA。寻找负面的文化和排除其他常见病因后，得出的结论是，DKA利用IR-AE从pembrolizumab引起的。这个先前已经在文献中，估计的<1％的发生率描述6]。

免疫诱导IDD已被列为新发T1DM或已存在2型糖尿病的恶化。的IDD病例的大约67％发生糖尿病酮症酸中毒为首发表现[5]。对于这些IR-AEs的出现有几种假说。动物研究表明，胰岛beta细胞中的PD-L1表达可抑制CD4+ T淋巴细胞释放的细胞因子，从而阻止胰腺中CD8+ T淋巴细胞的积聚[7]。此外，当PD-1和PD-L1在糖尿病小鼠体内被抑制时，胰腺淋巴结内的自反应T细胞数量增加[8]。因此，免疫检查点抑制剂诱导的IDD的发生机制很可能是T细胞介导的对胰岛细胞的破坏[5]. 有趣的是，IR-AEs似乎与对检查点抑制剂治疗的更好的肿瘤反应有关[9]。

最近的一项研究评估nivolumab和pembrolizumab（PD-1）作为糖尿病的新兴事业，发现1.8％的新发IDD，其治疗四个疗程后，最经常发生的总发病率。出774名患者pembrolizumab的，11（1.4％）有T1DM和6（0.8％）有恶化预先存在T2DM [的5]. 尽管使用糖皮质激素逆转碘缺乏症的尝试失败[10]，只有一个案件已报道了自然消退[5]。正如我们看到的病人，大多数科目与关卡抑制剂诱导IDD保持永久糖尿病。

在我们的病人，IR-AES的呈现发生在HIV感染的情况下。直到最近，大多数临床试验已经排除了HIV患者需要免疫抑制治疗，以避免加剧病毒感染[潜在风险11]。HIV感染造成自身免疫性疾病的风险增加[12]，一般表现为全身性红斑狼疮，类风湿性关节炎，格雷夫斯病，而免疫系统仍是合格的，或作为莱特尔氏综合征，牛皮癣，和在艾滋病相弥漫性浸润性淋巴细胞增多症[13]。出于这个原因，它可以被假设HIV患者处于风险增加开发IR-AES。然而，HIV感染不增加患糖尿病的风险[14]。一个小的多中心I期临床试验并没有与pembrolizumab治疗的HIV人群中找到IDD的证据[15]。曾有一名HIV病人因接受nivolumab治疗霍奇金淋巴瘤而发展为抗广泛性65阳性IDD [16]。我们的病人没有检出抗GAD 65.这些抗体存在于多达患者T1DM 85％。两个患者在高活性抗逆转录病毒疗法，接收的附加的细胞毒性化疗，并表现出足够的肿瘤对PD-1的抑制剂。

由于非爱滋病的恶性肿瘤在爱滋病病毒感染者中不断增加[17]以及因为使用PD-1抑制剂将继续上升，这是必要的，以评估艾滋病患者IR-AES的可能的风险增加。未来的临床研究应评估这种关联。

如pembrolizumab与使用检查点抑制剂相关的危及生命的药物不良事件正变得越来越普遍。通过报告此关联，我们旨在提高临床医生的这些反应浩大的意识。我们也建议全面的后续行动，并在发展中IR-AES的高风险监测的患者。疾病特异性筛查应在大型前瞻性研究进行调查。这一策略可导致早期发现和预防，以及减少需要重症监护的更严重的危及生命的并发症。未能阻止已知的并发症会降低保健的整体质量，并可能导致死亡。

同意

在准备病例报告之前，得到了病人的书面同意。

利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

致谢

作者要感谢玛丽·安·Oler夫人，教育项目协调员重症护理和呼吸治疗的得克萨斯大学安德森癌症中心的大学部的语言帮助。

工具书类

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