整合多组学数据分析冠心病人群特异性差异

摘要

不同的血统之间可能存在显著差异，但目前的研究主要基于欧洲人口。在本研究中，我们分析了欧洲和东亚后裔之间冠状动脉疾病(CAD)的人群特异性差异。在第一阶段，我们通过基因检测在欧洲和东亚人群中确定了CAD易感性基因。我们发现了两个新的冠心病易感基因，分别是:CUX2和OAS3．在第二阶段，我们对群体特异性变异进行了荟萃分析。rs599839 (PSRC1)是东亚人群中冠心病的保护性变异( ．95%置信区间:0.63-0.81)，但在欧洲人群中是一个危险因素( ，95%置信区间:0.93—-1.36)。在第三阶段，我们丰富了风险基因，并探索了基因本体论(GO)、京都基因和基因组百科全书(KEGG)、调控元件、组织和细胞类型的群体特异性差异。在第四阶段，为了预测与CAD显示多效性/潜在因果关联的基因，我们利用基于summary数据的孟德尔随机化(SMR)，整合了来自独立全基因组关联研究(GWAS)和表达数量性状位点(eQTLs)的summary水平数据。结果表明NBEAL1和FGD6是群体特异性的多效/因果基因。虽然CAD的一些潜在突变和危险基因是共有的，但阐明不同人群之间的遗传差异仍具有重要意义。我们的分析为CAD的致病机制和潜在治疗靶点提供了更好的理解。

1.介绍

冠状动脉疾病(CAD)仍然是世界范围内导致死亡的主要原因之一[1，2]．虽然在预防和治疗冠心病方面已经做了很多努力，但要遏制冠心病的发展，尤其是在不发达国家和地区，还有很长的路要走[3.]．流行病学研究表明，冠心病的发生是由遗传和环境因素共同引起的，性别、年龄、吸烟、饮酒、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖和精神压力是其潜在的危险因素[4]．

多亏了全基因组关联研究(GWAS)，超过160个CAD易感性位点已经被确定[5- - - - - -8]．然而，使用GWAS鉴定易感位点存在一些缺陷。首先，GWAS只报告了与性状显著相关的遗传变异( ）但很少考虑变异与性状中度相关或不相关。其次，GWAS发现的变异超过90%位于非编码区域(内含子或基因间区域)[9，10]．调控区变异的功能尚不清楚。第三，由于致病突变位点与其他SNPs之间存在复杂的连锁不平衡(LD)，距离lead SNPs最近的基因不一定是最可能的致病基因[11- - - - - -13]．最后，GWAS只解释了人类疾病缺失遗传性的一小部分[14，15]．因此，单从铅单核苷酸多态性中分析风险位点是远远不够的。

此外，在不同降人群中发现了CAD风险的显著差异，但目前的GWAS主要基于欧洲人群[16]．对其他种族基因结构的深入了解将有助于开发针对特定人群的药物，并对患者进行精确治疗。以前的研究使用多基因风险评分(PRS)来评估日本和欧洲人群之间冠心病临床风险因素的差异，并发现了几个新的位点[17，18]．然而，CARDIoGRAMplusC4D 1000基因组荟萃分析的欧洲血统GWAS包含一些亚洲、西班牙和非洲血统，这可能会混淆人群特异性位点[8，18]．

在本研究中，我们使用了两个完全由欧洲和日本血统组成的大规模GWAS，分别通过基因检测来识别风险位点。通过整合GWAS和eQTL数据集，我们全面分析了易感位点、遗传变异、组织、细胞系、调控元件和代谢途径的群体特异性差异。我们的研究为冠心病在不同人群分层中的异质性提供了新的见解。

2.材料和方法

2．1．数据源

本研究使用了2个大规模GWAS和54个eqtl。CARDIoGRAMplusC4D联盟对14例冠心病GWAS(包括22,233例和64,762例对照)进行荟萃分析，获得欧洲血统GWAS [6]．东亚血统GWAS来自GWAS目录，其中包括2,808例和7,261例对照[18，19]．它们都是由一个群体组成的。相应的SNPs、效应等位基因、其他等位基因、效应等位基因频率(EAF)、beta系数(β)、标准误差(se)、值和样本数分别从上述两组数据集中获得。我们从基因型-组织表达(GTEx, version 7)中选取54个eQTL摘要数据[13，20.，21]．捐赠者有多个血统，包括欧洲人(85.3%)、非洲人(12.3%)和亚洲人(1.4%)[21]．本研究中使用的所有数据均允许在公共数据库中获得。

2．2．易感基因的鉴定

基因关联分析用于识别风险基因[22]．与基于全基因组关联的传统方法相比( )，基于基因的方法考虑性状与所有snp的关联。一个基因中的几个单核苷酸多态性可能与性状没有高度关联，但可能共同在性状中发挥重要作用。在本例中，我们将基因边界定义为±50kb的5和3UTRs和VEGAS用于计算GWAS中每个基因的CAD风险统计[23]．VEGAS利用多元正态分布的模拟，结合了来自基因内全套snp(标记)的信息，并解释了snp之间的LD [23]．

2．3.群体特异性遗传变异的荟萃分析

遗传变异多态性与冠心病风险相关。为了探索群体特异性变异体，我们将CAD GWAS发表的群体特异性变异体与我们使用基于基因的检测鉴定的变异体进行了合并。然后我们回顾了NCBI PubMed上CAD病例对照研究中的上述易感性变异。最后，我们进行了meta分析和敏感性测试。考虑到研究之间的异质性统计量用来评估异质性，变异的大小用［24]．在这种情况下,大于50%且漏斗图不对称，我们倾向于使用随机效应模型来组合效应值。选择变异研究的标准是变异研究的总数大于5个β(或),,价值和遗传模型被清晰地揭示。符合荟萃分析标准的研究详情见补充表1和补充表2．

２.４.途径，调控元件，组织和细胞类型富集分析

通过风险统计阈值的易感性位点( )，我们首先使用超几何分布检验来评估CAD风险基因(蛋白编码基因)在GO术语和KEGG通路中是否显著富集[25]．其次，为了检验特定组织中高表达基因与遗传关联之间的关系，使用MAGMA的每个组织类型基因的平均表达量进行基因属性分析[26- - - - - -28]．第三，利用基因表达热图显示GTEx 54个人体组织中易感位点的表达情况，利用Python的SciPy包显示分层聚类[21，28]．最后，我们使用GARFIELD (GWAS Analysis of Regulatory or Functional Information Enrichment with LD correction)对调控区域的元素进行富集[29]．我们评估了从ENCODE、GENCODE和路线图表观基因组学项目中提取的1005个特征中关联分析信号的富集，包括组蛋白修饰、DNase I超敏感位点(DHSs)和转录因子结合位点[9，10，29，30.]．

2．5．因果基因靶标的鉴定

为了识别与CAD显示多效性/因果相关性的基因，我们整合了来自独立GWAS和eqtl的摘要水平数据，以执行基于摘要数据的孟德尔随机化(SMR) [13]．SMR基于孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)的框架，可以确定基因表达(暴露)是否与性状(结局)相关[13，31，32]．因此，基因表达( ）特征( ）的最小二乘估计的比值和遗传变异( )，分别,即

为了检验。的重要性 ，的统计量设计为

在哪里的两步最小二乘(2SLS)估计的抽样方差是和这是一个近似的统计吗测试。对于通过检测阈值的变异，性状和基因表达之间存在三种可能的解释，包括多效性、因果性和连锁性。由于连锁基因的生物学意义可能缺乏价值，我们随后使用异质性依赖工具(异质性in dependent instruments, HEIDI)来区分功能关联与连锁[13]．拒绝原假设( ）表明观察到的相关性可能是由于在高LD中有两种不同的遗传变异[33]．对于eqtl中的每个探针，只有顶部相关的cis-eQTL被用作SMR测试的仪器。最后，我们分析了不同人群中常见的和特异的CAD基因靶点，并在其附近的染色体上精确定位了功能相关基因。

3.结果

3．1.新型冠心病易感基因座

与1000 Genome Project (1KGP)参考面板相比，计算了SNPs之间的LD [34]．通过基因检测，欧洲和东亚人群中分别有12和42个CAD易感基因通过FDR阈值(0.05/基因数)(补充表)3.)．其中只有6个在不同人群中共享(补充图)1)．的基因检测图见补充图2．重要的是，我们在欧洲人群中发现了一个新的位点(CUX2)和东亚人群中的两个基因座(CUX2和OAS3)(表1和图1)．CUX2，位于染色体12q23.13上，参与高等脊椎动物的增殖分化[35]．CUX2通常在神经系统中表达，其紊乱与许多神经系统疾病的发生有关[36]．罪人等人已经证明了这一点CUX2有助于心房颤动，这证实了神经系统疾病和心血管疾病之间的关联[37]．除了CUX2，这是不同人群共有的易感位点，OAS3显示其东亚人口的特异性(表1)．OAS3是IFN诱导的关键抗病毒因子之一，但也与心血管疾病的某些特征性因子有关[38，39]．这将有助于我们更好地理解CAD与其他人类疾病之间的复杂关系。

3．2．rs599839是一种人群特异性CAD变异

我们整合了之前发表的GWAS和我们基于基因计算的欧亚特异性风险位点，以及rs599839 (PSRC1), rs17465637 (MIA3), rs4977574 (CDKN2A / B，ANRIL)和rs1746048 (CXCL12)符合meta分析标准(补充表)1)．我们使用了来自23篇已发表文献的28项独立研究，所有这些研究都试图使用加性模型来评估CAD遗传变异的优势比(OR)，以最小化异质性。在这四种基因变异中，只有rs599839 (PSRC1)的随机效应模型在不同人群之间显示出显著差异。rs599839 (PSRC1)是东亚人群中冠心病的保护性变异( ，95% CI: 0.63-0.81)，但欧洲人群中冠心病的危险因素( ，95% CI: 0.93-1.36)(图2)．通过漏斗图，我们没有发现不可接受的发表偏倚和异质性(补充图)3.)．然而，在任何人群中，其他变异的多态性与冠心病的风险呈正相关(补充图)4,补充图5、补充图6)．

3．3.胆固醇代谢在两种人群中都与冠心病有关

我们富集了GO和KEGG通路中与cad相关的基因，从生物过程、细胞成分和分子功能等方面发现了不同群体之间存在差异的证据。欧洲人群的cad相关基因主要富集于血浆脂蛋白和丝氨酸活性途径，而东亚人群富集于富含甘油三酯的脂蛋白颗粒途径(图)3.)．在这两个人群中，只有胆固醇代谢导致了冠心病(图)3.)．血液中总胆固醇高、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)高、低密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)低被认为是冠心病的重要危险因素[40]．在组织特异性表达分析(TSEA)中，东亚人群的危险基因在子宫颈中显著表达(补充图)7和补充图8)．在欧洲人口中没有特别丰富的分布，前三名是心脏、血管和大脑(补充图)7)．

3．4．非编码区调控元件富集分析

为了探究非编码区变异如何在不同人群中调控CAD的发生，我们进行了DHSs中调控元件的富集、组蛋白修饰和转录因子结合位点(图)4)[29]．我们发现CAD易感位点( ）在血细胞DHS中显著富集( ， ； ， ）和血管( ， ； ， ）在不同的血统中(图3.)．令人惊讶的是，皮肤组织中的DHSs似乎也在CAD发病机制中发挥了重要作用( ， ； ， )．这是一个新颖的观点，建立了皮肤和CAD之间的联系。

除DHSs外，血液中还富含转录因子结合位点(补充图)9)．然而，其他调控元件具有显著的群体特异性差异。遗传注释显示，欧洲人群中CAD变异主要富集在3个区域UTR和5而东亚人群外显子显著富集(补充图)10)．一般来说，富集的意义(值)高于欧洲人口(补充数字)11)．详情见补充表4－5．

3．5．人群特有的因果基因差异

我们选择了5个相关的eqtl，包括冠状动脉(22950个探针)、主动脉(22366个探针)、血液(19432个探针)、心脏心房附肢(21733个探针)和心脏左心室(20155个探针)组织，用于欧洲和东亚人群的SMR分析。我们将所有易感位点定位于顺式区域的eQTL靶基因，并将其与CAD连接。基因表达与CAD相关性SMR试验的曼哈顿图见Supplementary Figure Figure12．为了检验每个探针的显著性，FDR阈值设置为0.05/探针数。在以上10项研究中，只有NBEAL1（ ， ）在欧洲人口中FGD6（ ， ）在亚洲人口中测试和海蒂测试(图5和表2)．换句话说,NBEAL1和FGD6是人群特异性的多效性/因果性CAD基因(它们的区域图如图1)．此外,PHACTR1，ADAMTS7，RPH3A，土著居民的，rp11 - 378 j18.8,一国- 257 a7.5是连锁基因(两个不同的因果变异同时存在于顶级相关顺式- eqtl中，一个影响基因表达，另一个影响性状变异)。

NBEAL1被认为是CAD易感位点，在心脏和动脉中高表达[41]．它通过调节活性来影响胆固醇代谢和低密度脂蛋白的摄取SREBP2然后影响CAD的发病机制[42]．然而,FGD6可能是一个新的CAD易感位点，在体外调控促血管生成活性。为NBEAL1和FGD6并进一步分析了其对CAD的调控机制。在染色体上定位到功能相关的基因和邻近的调控基因(补充图)13)．单核苷酸多态性的效应大小表明过表达NBEAL1与冠心病风险增加有关，而FGD6与CAD水平降低相关(补充图14)．值得注意的是，苏格兰民族党领袖NBEAL1(rs2351524)未通过全基因组关联水平( )．因此，我们支持这一理论，即基因变异和与性状相关性低的基因可能也会影响性状。

4.讨论

本研究从易感位点、风险遗传变异、生物学途径和非编码区调控元件等方面揭示了冠心病的人群特异性差异。欧洲人群与东亚人群的CAD各方面差异明显。同时从编码区域和非编码区域的角度提出了新的见解，这比以往的研究更加新颖。

性别和祖先是导致冠心病差异的潜在原因[18，43- - - - - -45]．然而，以往的研究局限于小样本量，难以克服异质性的缺陷。因此，我们的研究有很多优点。首先，我们从独立的GWAS中选择了两个汇总级数据，它们都是由相同的祖先组成的。将不同的血统混合在一起进行荟萃分析可能会模糊不同人群之间的差异。其次，我们使用基于基因的测试来有效地获得在GWAS中经常被忽视的风险位点( ）并发现了两个新的CAD易感位点(CUX2，OAS3)．最后，我们从不同角度充分揭示了CAD的人群特异性差异。

然而，我们的研究也有一定的局限性。在东亚缺乏大规模的GWAS导致只有日本血统被用来取代东亚血统。此外，GTEx项目的捐助者来自多个国家，包括欧洲(85.3%)、非洲(12.3%)和亚洲(1.4%)[21]．我们期待更多非欧洲的eQTL研究来补充我们的不足。其次，几乎没有证据表明两个新的易感位点(CUX2和OAS3)对CAD有贡献，需要进一步的生物学实验验证。最后，SMR分析在区分因果基因和多效基因方面存在困难。NBEAL1和FGD6，人群特异性的多效/因果基因，需要进一步探索。

5.结论

在本研究中，我们整合了多组学数据来挖掘CAD的人群特异性差异。我们为非白种人的遗传机制提供了新的见解，并为不同人群的CAD精准医学提供了遗传证据。我们呼吁对不同谱系的CAD进行更大规模的GWAS研究，以实现对特定基因靶点的准确治疗，特别是那些以前被忽视的非欧洲谱系的基因靶点。

数据可用性

本研究中产生或分析的所有数据均包含在本文中。

的利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

作者的贡献

胡杨、邱时政对这部著作贡献相当。

致谢

我们感谢CARDIoGRAMplusC4D联盟和GWAS目录提供的GWAS汇总统计数据。CARDIoGRAMplusC4D研究人员提供了冠状动脉疾病的数据，并从以下网站下载http://www.CARDIOGRAMPLUSC4D.ORG/．感谢GTEx提供的eQTL数据集资源。基因型-组织表达(GTEx)项目得到了国家卫生研究院主任办公室共同基金以及NCI、NHGRI、NHLBI、NIDA、NIMH和nds的支持。我们感谢周文阳博士对Figure的帮助4．我们感谢来自曼彻斯特大学的朱智萱对手稿的帮助。国家重点研发计划项目(no . 2017YFC1201201, no . 2018YFC0910504, no . 2017YFC0907503);国家自然科学基金项目(no . 61801147, no . 82003553);黑龙江省博士后科学基金项目(no . lbhh - z6064)。

补充材料

补充图1:欧洲人群和东亚人群风险基因数量的维恩图。补充图2:由MAGMA计算的基于基因的检测的图。补充图3:rs599839 (PSRC1) meta分析漏斗图。补充图4:rs17465637 (MIA3)与CAD之间的meta分析。补充图5:rs4977574 (CDKN2A/B, ANRIL)与冠心病相关性的meta分析。补充图6:rs1746048 (CXCL12)与CAD相关性的meta分析。补充图7:特定组织中高表达基因与遗传关联的关系。补充图8:分层聚类的基因表达热图。补充图9:CAD易感位点转录因子结合位点富集分析。补充图10 CAD易感位点的遗传注释分析。补充图11:CAD易感位点组蛋白修饰富集分析。 Supplementary Figure 12: Manhattan plots of SMR tests for association between gene expression and CAD. Supplementary Figure 13: prioritizing genes at GWAS loci using SMR analysis. Supplementary Figure 14: effect sizes of SNPs from GWAS plotted against those for SNPs from eQTL studies. Supplementary Table 1: integrating the population-specific genetic variants reported before and identified by a gene-based test in the present study. Supplementary Table 2: meta-analysis of population-specific genetic variants. Supplementary Table 3: identification of CAD risk genes by using VEGAS. Supplementary Table 4: the results of regulatory element enrichment analysis for CAD in the European population. Supplementary Table 5: the results of regulatory element enrichment analysis for CAD in the Asian population.（补充材料）

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