增加PCV化疗周期之间的时间间隔作为改善低级别胶质瘤反应持续时间的策略:基于模型的临床试验模拟的结果

摘要

背景．之前，我们开发了一个数学模型，用于捕捉成人低级别胶质瘤(LGGs)在单独使用PCV (Procarbazine, CCNU, and Vincristine)化疗或单独使用放疗(RT)治疗前后的肿瘤大小动态。客观的．本研究的目的是提出如何使用该模型作为模拟工具，以建议更有效的治疗策略在LGGs。进行了模拟，以确定可能提高PCV化疗疗效的方案修改。方法．LGG患者的虚拟群体是在先前评估的参数分布基础上产生的。通过蒙特卡罗模拟来比较治疗效果在网上临床试验结果．模拟预测，在反应持续时间方面，RT加PCV比单独RT更有效。额外的模拟表明，在PCV化疗患者中，将治疗周期的间隔从标准的6周增加到6个月可以提高治疗效果。在每6个月给予PCV周期的LGGs治疗中，预测的中位缓解持续时间为4.3年，而经典方案治疗的患者为3.1年。结论．目前的研究表明，在LGGs中，数学建模可以通过帮助识别，在网上，可能是更有效的治疗策略。

1.介绍

成人弥漫性低级别胶质瘤(LGGs)包括世界卫生组织(WHO) II级星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤和少星形细胞瘤，约占弥漫性胶质瘤的25%。LGGs的放射学特征是在间变性转化之前缓慢而连续的生长[1］．大多数LGGs发生在30至45岁的年轻人中。中位生存期为5 - 15年[2］．由于LGGs的发病率相对较低，其增长缓慢，患者生存期延长，因此在LGGs进行临床试验需要广泛和长期的合作努力，临床医生必须谨慎选择投资此类努力的治疗创新。因此，临床医生将从帮助识别、在网上，应测试的最相关策略。

肿瘤生长和治疗反应的数学模型越来越被认为是构建更有效治疗策略的相关工具[3.，4］．它们提供了一种定量描述抗癌治疗疗效和毒性的方法[5并可通过建议新的处方方案和相关的联合用药伙伴来优化现有药物的疗效。例如，使用进化数学模型来研究厄洛替尼治疗egfr突变的非小细胞肺癌获得性耐药的出现[6，7，一些作者提出了一种厄洛替尼治疗方案的修改，预计将减少出现耐药细胞的可能性[8］．一项I期临床试验最近启动，以测试这种基于模型的方案的有效性(纪念斯隆凯特琳癌症中心;安斯泰来制药美国公司，每日低剂量厄洛替尼联合每周两次高剂量厄洛替尼在egfr突变型肺癌患者中的应用，在临床试验http://clinicaltrials.gov/show/NCT01967095NLM标识符:NCT01967095）．

我们以前开发了一个数学模型，能够描述成人LGGs(大多数接受了活检)在化疗或放疗(RT)治疗前后的生长(以平均肿瘤直径- mtd为标准)[9］．本研究的目的是评估该模型是否可以用于建议更有效的治疗策略。作为原理的证明，我们首先使用模型作为仿真工具，以执行一个在网上在第二步中，我们使用该模型作为模拟工具，以确定可能改善PCV化疗方案疗效的计划修改。特别是，我们发现，PCV周期之间的时间间隔从标准的6周增加到6个月，可能会增加患者应答的持续时间。

2.方法

2.1. LGG生长和PCV化疗和/或放疗（RT）反应数学模型的结构

我们之前开发的模型[9]基于以下假设:(1)LGGs由两类组织组成:增生性组织和静止性组织(组织学报告证实，静止性组织占很大比例)[10)和(2)化疗和RT通过诱导增殖组织和静止组织的DNA损伤发挥作用。增殖细胞由于治疗引起的损伤而迅速死亡，而静止细胞可以保持长时间的休眠。该模型假设，当静止的肿瘤细胞收到重新进入增殖周期的信号时，它们要么修复DNA损伤并再次增殖，要么因治疗引起的损伤而死亡。我们表明,该模型准确地描述肿瘤大小的进化,在治疗期间和治疗后患者的一系列21 LGG一线PCV化疗患者,在一系列的25一线沿模型及其示意图表示的方程作为补充提供材料,可以在网上http://dx.doi.org/10.1155/2015/297903．为了本研究的目的，我们修改了模型，使其能够模拟由RT和PCV组成的治疗。我们区分了RT对肿瘤细胞的作用和PCV的作用，并假设这两种作用是相加的。首先，RT作用于增殖和静止的肿瘤细胞，它们根据上述过程作出反应。然后，PCV被管理，并对剩余的增殖和未受损的静止肿瘤细胞有影响。当PCV发挥作用时，被逆转录病毒破坏的肿瘤细胞继续死亡(或损伤修复)过程，而不受干扰。这意味着RT效应和PCV效应可以同时导致肿瘤大小的减小。我们可以注意到，PCV损伤的细胞比RT损伤的细胞有更大的修复DNA损伤的能力。这可能导致RT + PCV治疗时肿瘤进展更快。

２.２.模拟方法

为了使用该模型作为模拟工具病人反应只RT和RT和PCV (RT + PCV),我们生成一个初始人口1000虚拟LGG患者,表现为一组参数之前确认为相关RT和PCV LGG [9］．为了获得每个患者的个体参数值，我们根据仅接受RT的LGG患者的数据()或只限PCV ()，载于[9］．然后，我们使用蒙特卡罗模拟来评估在群体水平上，由RT或RT + 6个PCV周期组成的治疗的效果;对于后者，我们假设两种治疗方式的附加效应，如上所述。庞大的虚拟人群能够代表在LGG患者的实际人群中可以观察到的所有肿瘤行为。

为了检验替代PCV计划的效果，我们通过抽样[9］．对于每个测试的PCV计划，我们在整个人群中执行所需的治疗频率并模拟肿瘤大小的时间过程。

以肿瘤再生为事件，使用Kaplan-Meier曲线比较模拟治疗的疗效。为了检验不同治疗方案之间差异的显著性，我们对从虚拟总体中随机抽取的50名患者的亚群体使用了log-rank检验。这个亚群可能与临床试验的患者相对应。

3.结果

３.１.电子的RT + PCV与RT延迟肿瘤再生时间的疗效比较

首先，我们使用该模型作为模拟工具，在1000名虚拟LGG患者中比较RT + PCV和RT的疗效(图)1显示了人群对治疗的肿瘤反应的动态)。为此，对于每个虚拟患者，我们计算了从治疗开始到肿瘤大小达到最小的时间，即肿瘤重新生长的时间。我们使用肿瘤再生时间作为反应持续时间的衡量标准，而不是无进展生存期(PFS)，因为当我们首次基于真实患者数据建立模型时，我们没有数据支持PFS建模。

该模型预测，RT + PCV组的肿瘤再生时间将明显长于单纯RT组((log-rank检验)，RT + PCV组的预测中位肿瘤再生时间为4.3年，而RT组为2.9年。患者对RT + PCV表现出较长时间的反应，就RT而言，尽管PCV治疗使受损细胞修复DNA损伤的能力更大。这些结果与最近的一项临床试验(RTOG 9802)的结果一致，该临床试验证明了辅助化疗对RT的疗效。)或只限PCV (） ［9]，可用于模拟暴露于两种治疗类型组合的患者的肿瘤反应。

３.２．延长PCV周期之间的时间间隔可以改善应答时间

我们研究的第二个目标是使用该模型作为模拟工具来评估是否可以使用它来建议一个潜在的更有效的PCV化疗方案。为此，我们首先分析了增殖组织()和静止组织()。数字2描述了预测的进化，,(= 2个患者(患者2和3)的MTD变量，他们的数据在[9］．患者2为终止治疗后(PCV停药后约10个月)肿瘤迅速恢复生长的患者，而患者3为典型的PCV停药后肿瘤体积延长下降(约30个月)的患者。在每个患者中，我们可以看到，根据模型，PCV停药后MTD持续下降对应于In的下降(即受损静止肿瘤细胞的延迟死亡)由于化疗，其值较低。在这两个病人,MTD的持续时间减少的持续时间取决于增殖细胞的生长抑制(短病人2,长时间在病人3)。因此,该模型逻辑表明,增加PCV化疗反应的持续时间,持续时间抑制必须加强。最直接的延长方法抑制可以延长化疗的持续时间，但鉴于PCV方案的累积毒性，这是不可能的。然而，观察让我们假设另一种延长抑制可能是延长PCV周期之间的时间间隔，使每个PCV周期在其最有效时给予。数字3.显示当两个PCV周期之间的时间从标准的6周延长到6个月时，患者2和3的MTD演变的预测变化。患者3模型显示，在标准PCV方案下，在前三个PCV周期后已经变得非常小，以至于后三个PCV周期交付时，增殖细胞的百分比已经处于最低水平(图)3 (c)）．因此，最后三个PCV循环的潜在功效可能被“浪费”了。

为了检验增加PCV周期之间的间隔会增加LGG反应持续时间的假设，我们使用了在我们的系列患者只治疗PCV获得的模型参数[9]来创建一个1000 LGG患者的虚拟群体，并在这个群体中模拟不同的PCV计划。我们假设每一个新的PCV周期具有与前一个相同的效果，因为据我们所知，没有证据表明PCV化疗导致耐药性的出现。如图所示4(一)，该模型预测，在接受一线PCV化疗的患者中，从标准的6周增加周期之间的时间间隔至6个月与应答持续时间的显著增加相关(,生存率较)。LGGs治疗组中位缓解持续时间为4.3年，而传统方案治疗组为3.1年。延长间隔超过6个月与周期之间的肿瘤再生有关。最后，我们在虚拟人群中测试了延长PCV周期之间的时间间隔是否对rt后接受辅助PCV的患者也有好处。如图所示4 (b)，在这种情况下，PCV-6个月方案治疗的患者的应答持续时间明显长于传统PCV方案治疗的患者(,生存率较)。肿瘤再生的中位时间也更长(分别为5.2年和4.3年)。中间治疗方案(PCV单独治疗和RT + PCV治疗每3个月进行一次PCV周期)的结果也显示在图中4．表中列出了每种治疗方案在治疗开始后2年、3年和4年仍在应答的患者的预期百分比1．

4.讨论

LGGs是相对罕见的、生长缓慢的肿瘤。因此，临床医生开展LGG临床试验的机会有限，必须仔细设计此类试验。在本研究中，我们展示了如何使用数学建模来建议更有效的治疗策略，并促进LGGs的临床研究。

首先，我们执行了在网上比较RT与RT+PCV的临床试验表明，尽管该模型是基于有限系列单独使用RT或PCV治疗的患者的数据开发的，但模型模拟表明，就反应持续时间而言，RT+PCV比单独使用RT更有效。这一预测与RTOG 9802试验的结果一致[11，尽管我们注意到后一项试验测量的无进展生存期，当然，这与我们测量的反应持续时间(基于肿瘤体积评估)不相同。尽管我们通过模拟得到的结果和临床试验的结果之间存在差异，但我们的结果表明，一旦两种治疗方法的效果被分别建模，就可以进行模拟来评估这两种治疗方法的疗效。例如，在正在进行的EORTC试验中，对替莫唑胺和放疗的效果进行建模，比较这两种治疗方法，可以为放疗加替莫唑胺辅助治疗LGG患者的疗效提供指示[12］．

我们的模型还使我们能够模拟修改当前标准LGG处理计划的潜在影响。虽然LGGs是生长缓慢的肿瘤，其增殖组织加倍的时间非常长，但他们采用化疗方案来治疗高级别胶质瘤，这是一种侵袭性的、快速生长的肿瘤。我们的模型模拟表明，经典的PCV化疗周期之间的6周间隔在LGGs中可能不是最佳的，更长的PCV周期之间的时间间隔(多达6个月)将增加应答的持续时间，因为治疗对增殖组织的影响增加。模拟进一步表明，增加周期间隔超过6个月将导致肿瘤在周期之间生长。增加周期之间的时间间隔也可能有减少PCV血液毒性的优势。

优化化疗疗效是一个重要的问题。对于需要手术以外治疗的进行性、症状性或高危LGGs，最近一项III期研究的结果表明，放疗(RT)单独与放疗+ PCV辅助化疗相比，放疗+ PCV的中位总生存期显著更高[13］．

然而，由于LGG患者接受放疗加PCV治疗的总生存期延长，存在延迟放疗诱发的认知功能障碍的风险，一线化疗可能是一种有趣的策略，可以安全延迟放疗，以降低神经认知功能恶化的风险[14］．一些研究表明，LGGs对一线化疗有反应;然而，关于这种治疗的最佳时间安排和持续时间，仍有许多问题没有得到解答[15］．我们的模型模拟表明，增加周期之间的时间间隔可能是提高PCV化疗疗效的一种简单方法。然而，这些预测仍有待于前瞻性研究的验证。

在目前的研究中，我们提出了一个方案，包括6个PCV周期，间隔6个月。在此方案下治疗的总时间是标准方案下的4倍。在我们的模拟中，这种方案导致了大多数虚拟患者肿瘤反应持续时间的显著增加。因此，似乎有必要开展一项临床试验，利用模拟方法确定最佳PCV计划，以测试延长PCV周期之间的时间间隔的效果。周期之间的时间间隔应谨慎选择，以防止肿瘤进展在治疗期间。一种选择可能是测试一种方案，即前两个PCV周期间隔6周，以实现肿瘤的显著减少，其余四个周期每6个月进行一次，以延长治疗的效果。我们的模拟结果也表明，延长PCV周期与RT联合使用时的间隔，也可以提高方案疗效，尽管改善程度较小。

虽然目前的研究结果是有希望的，但当试图将数学模型的结果转化为治疗建议时，必须非常谨慎。我们的模型的一个局限性是它只描述了肿瘤直径的演变，也就是本身临床相关性有限。为了提高临床结果的准确性和可靠性，我们可以考虑使用体积测量而不是基于肿瘤直径测量的观察。事实上，由于低级别胶质瘤在大脑中缓慢扩散，可以观察到形状不寻常的病变，并且通过测量肿瘤体积比测量肿瘤直径更容易捕捉到。此外，未考虑LGGs的1p/19q共缺失或IDH突变等分子特征。这些限制是由于有限的患者的数据分析，以发展模型;我们相信，利用现有的分子数据对更大范围的患者进行分析，将使我们能够开发一个整合LGG分子特征的模型，并将MTD的进化与总生存率联系起来。尽管有这些局限性，我们认为我们已经开发的基于定量的框架可以提供有关提高化疗疗效的方法的相关的、数据驱动的见解，特别是在主要根据经验考虑确定化疗方案的情况下。

利益冲突

作者声明本文的发表不存在利益冲突。

补充材料

工具书类

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