成人致命登革出血热相关危险因素:病例对照研究

摘要

背景．登革热在热带大部分地区流行，死亡率高达1-5%。虽然发表了个别病例报告和病例系列，但大规模病例对照研究很少。本研究的目的是寻找登革热死亡率的临床和实验室预测因子。方法．以医院病例为基础进行病例对照研究。结果．对20例死亡病例和80例对照组进行分析。体位性眩晕的临床参数(OR 3.2;95% CI 1.1-8.9)，出血(OR 31.9;95% CI 6.08-167.34)，存在等离子体泄漏(OR 64.6;95% CI 7.45-560.5)，腹部压痛(OR 2.24;95% CI 0.79-6.38)，入院时心肺不稳定的迹象增加了死于登革热的风险。意识改变只在20%的病例中出现。CRP升高的实验室参数(OR 1.652;95% CI 1.28-2.14)、AST或ALT > 500 IU/L (or 52.5; 95% CI 12.52–220.1) and acute kidney injury (AKI) (OR 103.5; 95% CI 13.26–807.78) during hospital stay increased the odds of dying. Need for assisted ventilation and multiorgan dysfunction (MOD) were exclusively seen in the cases. Multivariate logistic regression revealed bleeding at admission, AKI, and elevated hepatic transaminase >500 IU/L to be independent predictors of mortality.结论．该病例对照研究表明，使用住院时的临床参数和低成本的常规实验室调查可以预测登革热的死亡率。

1.介绍

登革热是斯里兰卡的地方病，也是一个重大的公共卫生问题。斯里兰卡首次对登革热进行血清学确认是在1962年[1第一次爆发是在1965年[2]．

每年报告的病例呈指数级增长，它已成为斯里兰卡蚊子传播感染的头号杀手。斯里兰卡卫生部确认，2017年前9个月向流行病学单位报告了近16.1万例疑似登革热病例[3.]．上一次重大疫情发生在2009年，报告病例35095例，病死率1%。虽然在过去七年内，新病例数目有所增加，但病死率已降至0.4%以下[3.]．

登革热是可避免的死亡原因[4]．目前，登革热的病死率因国家而异，从不足1%到高达15%不等[5，6]．登革热的一级预防在病媒控制和接种疫苗等其他一级预防方法方面取得的成功有限。因此，近年来降低死亡率的重点是更好的病例管理[7，8]．事实证明，这种改进临床病例管理的策略是成功的，病死率从10-20%降低到1%以下[9]．

死亡的主要原因是登革出血热/登革休克综合征。理想情况下，登革热的死亡率应低于1% [4]．

虽然在病例负荷较低时可以做到这一点，但在重大疫情发生时，负担过重的卫生基础设施和服务人员可能导致病例死亡率上升。

斯里兰卡在2017年爆发了有史以来最大的登革热疫情，超过300人死亡[10]．该国和卫生服务部门努力应对目前的疫情。

虽然过去关于登革热的大多数研究侧重于流行病学、诊断和泄漏检测，但几乎没有关于斯里兰卡登革热死亡的任何数据。同样，探索登革热死亡风险因素的病例控制研究在全球也很少。

本病例对照研究是在这种背景下进行的，以描述导致死亡的严重登革热的临床病理特征，并确定导致死亡的危险因素。

2.方法

使用斯里兰卡佩拉迪尼亚教学医院2013年1月至2017年9月收治的登革热患者的医院记录进行了一项病例对照研究。佩拉迪尼亚教学医院是一家三级护理医院，接收来自初级护理的患者，同时也是接受邻近机构的复杂登革热患者进行重症护理的中心。

佩拉迪尼亚大学医学院的机构伦理审查委员会(IERC)批准了这项研究，并获得了医院院长的机构批准，以便查阅登革热患者的记录。

2．1．病例定义

案件被定义为一个病人被疑似登革热诊断,证实了积极测试dengue-specific NS-1抗原的过程中疾病或成为登革热IgM阳性,而死后住院期间并发症有关登革热疾病包括登革出血热/ DSS。对照组是经血清学确诊的登革热患者，他们出现了登革出血热(DHF)，但已完全康复。

3.样本大小和抽样技术

从2013年至2017年9月，记录在案的登革热成人死亡人数为20人，这些人被选为病例。纳入符合对照资格标准的患者，并随机选择每例登革热死亡的4名对照。对照组选择自Peradeniya教学医院2017年1月至2017年9月期间收治的登革热患者数据库。经血清学确诊的登革热患者总数包括1260人，其中316人被诊断为登革热出血热。从DHF组随机抽取80例患者作为对照组。

３．１．数据收集

一名训练有素的研究助理使用半结构化问卷收集数据。研究变量包括社会人口学特征、临床细节和实验室结果。症状包括发热、关节痛、肌痛、持续呕吐、皮疹、出血、腹痛、稀便、腹泻、感觉改变和尿量减少，重要的临床体征包括出血、皮疹、低血压、心动过速、腹部压痛、苍白、黄疸、感觉改变，有腹水和胸腔积液。实验室检测结果包括全血计数、肝转氨酶、肌酐、c反应蛋白和登革热血清学。

4.数据分析

使用SPSS 20进行数据录入和分析。定量变量使用适当的截断点和中位数进行分类。学生的t-检验用于比较死亡率相关的登革热病例和DHF/DSS病例的二分类变量。对于非均匀分布的变量，曼-惠特尼U采用连续变量检验。对单因素分析中具有统计学意义的数据使用Logistic回归，以确定登革热死亡率的独立危险因素。小动物——一张长有值<0.05认为有统计学意义。

5.结果

在2013年1月至2017年9月期间，研究人员对20例登革热死亡病例(8名男性和12名女性)以及80例对照组(46名男性和34名女性)进行了研究。死亡人数与对照组的年龄构成无显著差异(见表)1）.

5.1。疾病过程

在死亡病例中，大多数患者在发病第4天入住我单位(平均3.95，范围:2-6)，大多数情况下是在首次医疗接触后两天内入住。对照组患者在发病第3天入院(平均3.25，范围2-5， ）.

所有死亡病例最终都在重症监护室得到处理，中位ICU住院天数为第五天(平均4.9范围:3-7)。死亡病例的平均住院时间为3.35天，死亡发生在发病第7天(平均6.8天，范围:3-11)。10例患者有合并症。其中19例死亡的原因是登革热出血热导致多器官功能障碍(MOD)和大量胃肠道出血。表中列出了20例死亡病例的病程2．

所有控制人员在一个普通医疗单位或HDU进行管理，随后出院回家。

5.2。症状和体征

两组患者入院时均有发热、关节痛、肌痛和呕吐等常见症状。病例和对照组的症状和体征比较见表3.．55%的患者在入院时出现体位性眩晕，而对照组只有30% ( ）并增加了死于登革热的风险(OR 6.4, 95%可信区间1.86-22.2)。体位性低血压也被记录在较高比例的病例中。

入院时出现粘膜出血的死亡率为45%，对照组为2.5% ( ）与对照组相比，死于登革热的风险增加了31.9倍(OR 31.9, 95% CI 6.085-167.336)。

收缩压< 90mmhg在35%的病例和3.7%的对照中可见(OR 12.5, 95% CI 2.8-54.9)。

在这项研究中，只有死亡患者(20%)在入院时意识水平发生改变。

入院时心肺不稳定(PR > 120/分钟，收缩压< 90 mmHg, RR > 30/分钟)的特征增加了登革热死亡的几率。

5.3。实验室结果

在住院期间的实验室检查结果中，<50,000/cumm的血小板减少和白细胞减少是两个病例和对照组的常见发现，死亡病例和对照组之间没有显著差异(见表)4）.

70%的病例出现肝转氨酶>500 IU/L升高，而对照组仅为6.2% ( ，或52.5 95% ci 12.5-220)。同样，75%的病例CRP >升高2倍于正常水平，而28.7%的对照组( ，或1.65 95%置信区间1.28-2-14)。与对照组相比，肌酸酐升高和低白蛋白<35 g/L的死亡人数更多。所选实验室参数绝对值见表5．

有趣的是，血小板计数<50,000/cumm在病例和对照组中都很常见。然而，血小板计数<10,000/cumm在死亡患者中(20%)比对照组(10%，虽然没有达到统计学意义。

多器官功能障碍和需要辅助通气是唯一的死亡。

我们选择变量并在单因素分析和临床意义的多因素logistic回归分析中寻找死亡率的独立预测因素。所选变量为意识模糊、存在粘膜出血、体位性头晕、低血压、呼吸频率>30/分钟、肌酐升高、CRP升高和肝转氨酶>500 IU/L升高。多因素logistic回归显示入院时出血、肌酐升高和肝转氨酶>500 IU/L升高是死亡率的独立预测因素。

Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示，3个独立的死亡率预测因子(全部)拟合良好 ）.

6.讨论

登革热死亡病例控制研究是第一个分析斯里兰卡登革热死亡患者临床和实验室特征的研究。与前几年相比，2017年前8个月记录的登革热病例和死亡人数极高。我们相信，这一分析将为临床医生提供一个更大的见解，更可能有一个复杂的病程的病例。

在目前的研究中，登革热死亡主要见于30-59岁年龄组的成年女性患者。直到1982年，登革热在东南亚和全球的死亡率主要被认为是儿科年龄组的问题。然而，在过去几十年里，趋势发生了变化，严重的登革热和死亡在成年人中变得更加普遍[11- - - - - -13]．许多以前的研究报告了登革热和登革出血热病例中男性占多数，但死亡病例在青少年和成年女性中更为常见[12- - - - - -15]．然而，我们没有观察到病例和对照组的年龄或性别之间的显著差异。

在大多数病例和对照中观察到登革热的共同临床特征。在本研究中，意识水平改变、体位性头晕、体位性低血压、出血和血浆渗漏(腹水和胸腔积液)的病例比例明显更高(见表)3.）.PR > 120/min、收缩压小于90 mmHg、呼吸频率大于30/min的心肺不稳定也明显增高。

45%的患者在入院时观察到出血表现。其他研究也报告了类似的发现。Karunakaran等人[8]报告了35%的死亡病例出现出血表现，而Assir等报告了超过50%的死亡病例出现某种形式的出血表现[16]．有趣的是，在目前的研究中，logistic回归也发现入院时出血是死亡的独立预测因素。

登革热感染的感觉改变提示中枢神经系统受累并与预后不良相关[17]及较高的死亡率[8]．提交时昏迷[18与较高的死亡率和多器官受累有关[19，20.]．20%的病例和对照组在入院时感觉没有改变。脑病可由肝衰竭引起[21]，病毒的嗜神经作用[19，22]、多器官受累和败血症。在目前的研究中，有两例死亡病例有严重肝脏受累的特点。我们的发现与Woon等人的研究结果一致，他们报告了25%的死亡病例涉及中枢神经系统[23相比之下，Karunakaran报告的80%的死亡都涉及中枢神经系统[8]．由于不同研究评估中枢神经系统受累的时间不同，需要更多可靠的数据来得出明确的结论。

虽然我们的病人感觉改变的原因可能是多因素的，但发现意识水平改变应提醒临床医生可能的不良结果。

所有死亡个案在入院时均有至少1个警告讯号(见表)3.)，表明他们已处于疾病的晚期。我们35%的病例已经休克，需要立即进行液体复苏。然而，来自马来西亚的Woon等人报道，21.9%的死亡病例在入院时没有任何警告信号[23]．其他关于警告标志存在的研究并没有具体报道这些标志在入院时的存在。马来西亚的Mallhi等人[24和古巴的Guzman等人[5]报告所有死亡个案至少有一个警告标志。与这些发现相反，Ong等人报告了50%的登革热死亡病例中存在警告信号[25]．在其他研究中，58-78%的死亡病例报告至少存在一种警告信号[23]．然而，尚不清楚这些记录是否在后来的承认时记录，从而限制了它们的解释。基于我们和Woon等人的发现[23]，在入院时出现警告信号应提醒主治医疗队注意可能出现的不良后果。

先前的研究报道了持续性呕吐、腹痛和肝肿大[23，26更频繁的死亡。然而，在我们的研究中，这些症状和体征似乎在病例和对照组中都是共同的，差异没有达到统计学意义。

在本病例对照研究中，与其他DHF/DSS患者相比，入院时死亡患者中出血、体位性头晕、体位性低血压和血浆渗漏的发生率较高，应提醒医生注意不良后果。

一些研究表明，及早就医可改善和避免登革热的致命后果[12，15]．在我们的研究中，死于登革热的人比幸存者晚一天入院(病例在第4天或之后入院，对照组在第3天或更早入院， ）.随后在2-3天内迅速恶化并死亡。同样，Mallhi等人发现死亡患者和对照组在入院前的病程上存在显著差异[24]．Woon等人还发现，在4年后入院的患者中死亡更常见^th或5^th生病的日子[23]．这些观察结果与早些时候对登革热死亡进行的研究一致，在这些研究中，较晚送往医院被发现是死亡率增加的一个可能原因[5，12，25]．这些调查结果强调了鼓励发热患者寻求早期医疗护理的重要性，以及对登革热进行早期制度化护理的必要性。

在住院期间，CRP升高超过2倍，肌酐升高和肝转氨酶>500 IU/ml升高的比例在病例中明显更高，而MOD和需要呼吸支持只在病例中出现。

我们观察到90%的死亡病例都是AKI。众所周知，AKI与登革热死亡率有关，此前已有报道。Khalil等人和Mallhi等人报道了所有致命病例的AKI [24，27]．在另一个病例系列中，Lee等人报告了80%死于登革热的患者发生AKI [28]．因此，我们的发现在很大程度上与之前的发现一致。

在目前的病例对照研究中，ALT和AST轻度升高在病例和对照组中均为常见，且无统计学意义。然而，70%的病例和只有6%的对照组肝转氨酶>500/L ( ）.转氨酶升高是肝炎的征兆。登革病毒是肝营养型病毒，已知可引起不同严重程度的肝炎，有时可导致大面积肝坏死[29]．DHF和DSS患者长期低血压和休克可能是导致肝损害的另一个原因。据报道转氨酶超过300 mg/dl与登革热死亡率相关[30.]．Sam等人也报道了在大多数登革热死亡病例中转氨酶升高超过1000 IU/L [12[]和Woon等人发现60%以上的死亡病例中有严重的肝脏受累[23]．Fernando等人发现斯里兰卡严重登革热患者转氨酶升高超过1000 IU/L [31]．这些发现在很大程度上与我们的结果一致，转氨酶上升超过500 IU/L应该被认为是复杂登革热和死亡率的一个预测因素。

在这项研究中，50%的死亡病例在入院时CRP升高，大多数(75%)在住院期间进展为高CRP。相比之下，只有28%的对照组出现CRP升高( ）.在绝对数字方面，死亡率的平均CRP为107.9，而对照组为19.5 ( ）.CRP是一种在肝脏中合成的急性期蛋白，在感染、炎症、烧伤、创伤和恶性肿瘤时升高。它也经常被用来区分病毒感染和细菌感染[32]．复杂登革热患者CRP升高的原因可能是多方面的。

在目前的研究中，并没有对所有患者进行细菌培养，因此很难确定CRP的确切升高。在本研究中，继发性感染和肝坏死可能与死亡病例中CRP值显著升高有关。在以前的研究中，曾有报道称继发性菌血症导致CRP升高并导致死亡率升高[25，33，34]．然而，在这项研究中，CRP的升高被认为是死亡率的一个预测因子。

在目前的研究中，死亡患者和对照组的血小板计数相似。大多数患者(90%的病例和91%的对照)血小板计数低于50,000/cumm。计数低于10,000/cumm的病例比例(20%)高于对照组(10%)。尽管在大多数登革热感染中出现血小板计数低的情况，但Chua等人的一项研究表明，血小板计数低于50,000会使死亡率增加6倍。[35]．其他研究也证实血小板计数低于50,000与较高的死亡率有关[8，12]．在Karunakaran等人的研究中，对照组为无并发症的登革热患者，而Sam等人的研究为回顾性病例分析。在我们的研究中，病例和对照组的血小板减少率几乎相同，这可以通过使用DHF/DSS患者作为对照组来解释，因为他们的血小板计数更低。因此，尽管血小板计数<50,000可能是登革热患者死亡的预测因子，但它未能识别DHF/DSS队列中存在死亡风险的人群。

我们发现病例中的白蛋白值明显低于对照组。这可能是由于这些患者出现了更大的血浆渗漏和肝功能障碍。Huy等人进行的荟萃分析显示，低白蛋白血症是[36在13项研究中。然而，我们的研究是第一个证明低白蛋白血症在死亡中发生率更高的研究。

7.优势和局限性

这项研究是探索登革热死亡风险因素的首批病例对照研究之一。虽然DHF/DSS并不罕见，但死于登革热的病人并不多见。以前的研究使用了较小的样本。在本研究中，我们使用DHF患者作为对照，突出了区别死亡和DHF的危险因素。由于局限性，我们承认基于回顾性病例记录的研究固有的局限性。我们也承认这是一个单一中心的研究。

8.结论

本研究证实有出血表现( ），意识水平的改变( ），及入院时血浆渗漏的证据( ）作为重要的死亡率临床预测因子。同样转氨酶升高>500 IU/L ( ），肌酐升高( ），和c反应蛋白( ）是实验室死亡预测因子

缩写

登革出血热:	登革出血热
决策支持系统:	登革休克综合征
阿基:	急性肾损伤
二:	高依赖单位
c反应蛋白:	c反应蛋白
ALT:	丙氨酸转氨酶
AST:	天冬氨酸转氨酶
加护病房:	重症监护室
国防部:	Multiorgan功能障碍。

数据可用性

本研究中使用和/或分析的数据集可在合理要求下从通信作者处获得。

伦理批准

该研究获得了Peradeniya大学医学院机构伦理审查委员会的伦理许可。该伦理批准的副本可由本刊主编审查。

同意

获得患者和/或亲属的书面知情同意发表。这份书面同意书的副本可供本刊主编审阅。

的利益冲突

作者声明他们没有利益冲突。

作者的贡献

Arjuna Medagama、Chamara Dalugama、Gukes Meiyalakan和Darshani Lakmali都对这项工作做出了同样的贡献。所有作者平等地贡献了发展研究计划，收集和分析数据。所有作者都阅读并接受了最终手稿。

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