文摘
实体肿瘤有一个独特的肿瘤微环境(时间),包括缺氧、低酸度,和高过氧化氢和谷胱甘肽(GSH)的水平,等等。这些独特的因素,提供有利的微环境和营养肿瘤发展和传播,也作为特定网关和成功的癌症疗法。就是一个很好的例子过氧化金属结构已被合成和利用来提高氧气供应和他们承诺的减轻缺氧。在缺氧环境中,某些氧依赖性的治疗方法如光动力治疗和放疗失败响应,因此调节肿瘤缺氧微环境可以提高某些药物的抗肿瘤作用。在酸性环境下,金属的反应产生的过氧化氢过氧化物和水不仅诱发氧化应激,还会产生额外的氧气。这是实现因为过氧化氢作为反应底物等分子催化酶,减轻肿瘤缺氧中观察到肿瘤微环境。金属离子释放的过程中还可以提供独特的生物活性在他们自己的权利。金属过氧化物用于抗癌疗法是一个快速发展的领域,并有充分的证据表明,他们是一个很好的选择在癌症治疗调节肿瘤微环境。在这方面,合成和机制背后的成功应用的金属过氧化物专门针对肿瘤微环境综述突出显示。各种特征时间如血管生成、炎症、缺氧,酸度水平,和金属离子稳态解决在这方面,与某些形式的协同组合治疗。
1。介绍
癌症已成为人类健康的一个主要威胁,并报告给全球造成约1000万人死亡仅在2020年,据世界卫生组织网站上的数据(https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/cancer)。这个占了近六分之一的死亡,使得全球癌症死亡率最高的疾病之一,与乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠,前列腺癌是最常见的癌症类型。
据美国癌症协会,仅在美国,估计有609000人死于癌症在2021年与肺癌和结肠癌的男性和女性中最为普遍。在同一时期,1898160年新癌症病例报告(图1)[1]。
从这些可怕的统计数据,的进步和发展新方法应对这种疾病是至关重要的。随着技术的发展在科学研究中,许多独特的癌症治疗方法已经开发出来。这些包括光动力疗法(PDT), chemodynamic疗法(CDT),光照疗法,和纳米粒子,其中,已开发补充利用的标准治疗化疗和放疗(2]。
许多技术正在研究在临床试验中,在临床实践中,一些人甚至被采用。靶向活性药物,交付通过纳米粒子,和目标中蛋白质和抗原在肿瘤细胞表面有一些这些方法(3]。治疗癌症的能力拥有先进的巨大的在过去的70年里,从肿瘤细胞毒性药物萎缩,但有严重的系统性副作用,靶向治疗,能杀死癌细胞,同时保留健康的器官。本文讨论的一些新方法目标肿瘤微环境(时间)通过使用金属过氧化物改变肿瘤的氧气水平(4,5]。
许多问题仍然需要研究以进一步了解癌症治疗。研究作出重大努力找到新颖和有效的治疗方法可以减轻副作用。这是集中在过去的十年里,一些研究集中在发展中替代疗法减少传统药物的负面影响(6,7]。
离开顺铂操作模型,它采用金属的主要活动中心疗法是一种发展趋势,尽管传统的化疗方法使用DNA作为设定目标继续产生显著效果。大部分可用的和有效的抗癌药物目前在市场上遇到高毒性水平(8,9]。癌症研究可能被认为是一个地区重要的未满足的需求对大多数药物(因为癌症也获得免疫力10- - - - - -12]。
金属药物平台癌症治疗已经使用了很长时间,已被证明有良好的表现在疾病的诊断和治疗,并在治疗的早期发展至关重要。其中最主要的是platinum-containing药物最广泛研究和作为抗肿瘤化疗(13- - - - - -15]。他们构成的一个主要领域的成功应用,医学生物无机的化学。这些药物包括顺铂、卡铂和铂,班上所有的细胞周期非特异性治疗,被雇佣在妇科和消化系统癌症等疾病(16,17]。
他们的作用机制包括穿透细胞的细胞核和与DNA分子反应生成platinum-DNA复合物,扭曲的DNA结构,防止复制和转录(18,19]。包含铂抗肿瘤药物,另一方面,有缺点,如有限的生物利用度,系统性毒性高,阻力,对癌细胞的选择性有限20.,21]。
特别是,当铂药物和血液中的蛋白质结合,这些药物的大多数反应灭活前他们达到预期的目标22]。这将导致严重的副作用以及生物利用度下降,从而减少这些治疗方法的疗效[21]。此外,典型铂药物基因组的主要目标,在某些情况下很容易修复的癌细胞。这引发了这些细胞的敏感性与铂耐药(11,23]。
在生理环境中,金属离子被扮演关键角色在各种重要的细胞代谢途径包括物质进出细胞的运动穿过细胞膜,能源生产和传播的信息(24,25]。当这些离子分布不当或吸收细胞,这可能妨碍上述流程,导致永久性细胞损伤,或代谢反应的激活可能会导致细胞凋亡(26,27]。
金属过氧化物吸引了特定的生物学和医学研究的兴趣由于其特殊的化学反应,反应产物有关,和特定的生化效应的释放金属离子28,29日]。最近,多功能金属过氧化物纳米粒子包括措2,曹2,分别以2,氧化锌2,包2,TiOx治疗应用开发(30.- - - - - -32]。这些包括癌症治疗领域,细菌感染预防、和组织再生,他们得到了大量研究的关注(33,34]。
多年来,药物的靶向技术的逻辑设计探索,和灵活的目标协议已经提出增加目标有效性(35,36]。然而,针对战略仍远非理想。调查针对疾病的治疗诱导原位化学反应引发了强烈的学习兴趣。众多的纳米粒子,可以启动有利的化学过程对疾病的治疗现在正在开发,作为nanocatalysts或nanoreactants [37,38]。因为这些纳米药物是为了应对特定疾病微环境,他们将改善药物的靶向因此功效,同时减少不良的副作用。
主要由金属离子和peroxo团体、金属过氧化物可能与水结合,形成过氧化氢和释放过程中金属离子(34]。众多的生物应用程序可以受益于postgenerated过氧化氢。例如,在催化医学、过氧化氢可以作为反应物Fenton-like酶反应产生大量的极其有害的羟基自由基(39]。治疗效果的程序,包括氧气,光动力疗法(PDT)和放射治疗等,也可以增加自分解过氧化氢产生氧气的40,41]。
金属过氧化物的金属离子成分参与多种生物学过程,如生化反应和组织再生的过程(42,43]。在此基础上,金属氧化物纳米颗粒以不同的内在的物理化学特性,作为新兴的综合反应方面,满足多样化需求的生物活性的生物应用。铜过氧化(措2),钙过氧化(曹2),镁过氧化(分别2过氧化)、锌(氧化锌2)、过氧化钡(包2)和过氧化钛(TiOx)的金属过氧化物纳米系统吸引了这一领域的兴趣。如图2在一些生物医学领域,他们都进行了广泛的调查,包括催化纳米,基于他们对过氧化氢和氧气反应生成和金属ion-based生物活性(44- - - - - -46]。
2。针对肿瘤微环境
没有关键的癌细胞和周围环境之间的相互作用,肿瘤细胞的恶性特征不能出现。肿瘤生长是积极的协助下肿瘤浸润,是由免疫细胞,血管生成血管,淋巴细胞和癌症相关的成纤维细胞的细胞(47]。能力改变这些条件是一个重要的特征,使肿瘤细胞发展的一些特点开发和转移性肿瘤扩散所需的能力。因此,它已成为重要的癌症治疗领域的目标肿瘤微环境作为一个可行的前沿在癌症治疗。
的概念,一个复杂的环境,促进肿瘤的生长和肿瘤转移分散已经取代了癌症的肿瘤cell-centered角度发展结果的实现时间的至关重要的作用在癌症的起源和发展48]。结果,新目标身上发现,可以帮助指导,提高许多癌症药物的影响。肿瘤微环境的功能(身上)规定其根本和重要作用在肿瘤形态学和生理学49]。
许多免疫和多发地细胞类型可能会发现在时间基础设施,连同它们排放的大量物质,这些细胞帮助创建一个瘤内环境,是慢性炎症,免疫抑制,proangiogenic [50]。在这些条件下,肿瘤细胞可以适应和发展被发现的几率要低得多,被宿主免疫监视。生物分子的数量和机械化的途径可能是针对癌症治疗随着我们了解的时间膨胀。在这里,一些特定的微环境如图3进行了讨论。
2.1。针对通过抗血管生成药物
Proangiogenic和抗血管新生因素产生的恶性和非恶性的细胞在肿瘤血管化的复杂过程进行严格的通过一系列信号通道(51]。当proangiogenic因素更为普遍,血管生成,有时被称为“血管生成开关”,是激活(52]。主要proangiogenic内皮细胞激活因子是血管内皮生长因子a (VEGF-A),尽管许多其他生长因子,包括纤维母细胞生长因子(FGF),血小板源生长因子(PDGF)和血管内皮生长因子(EGF),也是proangiogenic [53]。肿瘤血管的赤字的周和血管周的细胞,以及渗透性增加,导致漏水的血管系统(54,55]。这是正常血管相比,特点是一个有组织的形成成熟的内皮细胞覆盖着的周(56]。
在血管生成,新创建的血管供应氧气和营养物质的能力有助于肿瘤的生长和扩散52]。因此,针对血管生成是一个潜在的选择治疗在癌症治疗。抗血管新生药物导致漏水的脉管系统已经被全球众多临床研究的主题(57]。与传统的化疗结合使用时,贝伐单抗vegf抗体提高转移性结直肠癌患者的总生存期,nonsmall细胞肺癌和乳腺癌58,59]。
2.2。通过抗炎药针对炎症
研究承认持续炎症的关键球员在癌症的发展60]。实验室研究表明,积极的存在慢性先天免疫细胞类型,如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞(mc)促进肿瘤发生[61年]。这是通过组织改造,刺激血管生成,和不受控制的细胞增殖,从而导致恶性细胞的增长和进步异位组织(61年]。在这方面,许多抗炎药物,包括环氧酶2抑制剂已经测试了肠癌和乳腺癌chemotherapy-resistant [62年,63年]。非甾体类抗炎药物的报道对乳腺癌、结肠癌、前列腺癌治疗(64年]。抗炎类固醇药物如地塞米松用于治疗脑部肿瘤,发现降低肿瘤发病率和延缓肿瘤进展和降低总体死亡率(65年]。
2.3。针对无细胞的肿瘤微环境
除了细胞外基质(ECM)的分子,无细胞的环境还包括物理和化学元素包括pH值、氧张力,间质压力,流体流动66年]。因此,任何改变ECM在肿瘤的上下文环境中会影响癌细胞活动。ECM日益被理解为是一个动态的组件的肿瘤微环境,而不是一个静态结构,只有保持组织的形状。细胞增殖、迁移、血管生成和肿瘤转移是所有已知的由ECM组件及其代谢物(67年,68年]。
肿瘤微环境的能力来支持癌症细胞增殖,迁移和入侵,以及影响炎症反应和lymphangiogenesis,可以显著影响ECM降解,如密度和刚度的变化(69年]。深入地理解这个复杂的生态系统将有必要加强癌症治疗由于肿瘤细胞宿主细胞相互作用的复杂性和cell-ECM肿瘤内部的交互。似乎不可能集中在一个特定的分子通路或类型的细胞会导致有效的抗癌治疗,防止耐药性的发展。为了达到长期效果,有必要结合传统“cell-centred”化疗和放射疗法与战略目标没有通讯肿瘤微环境。
2.4。针对缺氧
的一个主要特征,区分癌细胞和正常细胞增殖失控行为,这部分是由于异常的脉管系统(70年]。地方与实体肿瘤的氧气水平下降由于肿瘤细胞的快速的耗氧量。快速增殖细胞氧气,导致明显的扩散距离的血管网络,和癌细胞。结果是一个高度缺氧情况下由于肿瘤含氧血液的缺乏,这鼓励细胞的生长,肿瘤的(71年]。此外,缺氧的情况下鼓励癌细胞从氧化磷酸化切换到无氧糖酵解,这自然会导致乳酸积累和较低的细胞外的pH值在肿瘤微环境72年,73年]。
此外,肿瘤相关和/或治疗导致贫血可以减少血液携带氧气的能力,导致缺氧在肿瘤领域(74年]。预后不良,放疗或化疗耐药性和肿瘤转移都是与缺氧(75年]。肿瘤细胞适应低氧条件下产生促红细胞生成素(EPO),从有氧无氧代谢,表达下调DNA修复途径,争取援助的基质细胞,移植protooncogenes以及低氧诱导因子(HIF) 1和低氧诱导因子2 (76年]。治疗药物经常被创建为低毒高活性化合物在常氧环境中,然后选择性地激活肿瘤缺氧地区地址缺氧时间(77年]。
的hypoxia-activated前体药物AQ4N ((1, 4-bis ((2 - (dimethylamino-N-oxide)乙基)氨基)5,8-dihydroxy-anthracene-9, 10-dione),也被称为banoxantrone,转化为AQ4,强烈的拓扑异构酶抑制剂二世,在缺氧环境中,固体和治疗恶性肿瘤包括肺支气管肺泡癌和卵巢癌78年]。Hemeproteins变换从脂肪族AQ4 N-oxide前体药物由两个连续2 e减少。在缺氧情况下,hypoxia-activated高活性化合物称为烯胺N-oxides可以释放小分子通过选择性bioreductive两电子bioreduction过程(79年]。结果iminium离子,不饱和,容易与生物活性的亲核试剂(80年]。
反应计划图4显示了AQ4N行动的机制和烯胺N-oxide高活性化合物。
Tirapazamine (TPZ),另一个缺氧细胞毒素,有选择地显示细胞毒性影响一个缺氧的环境下(81年]。其作用方式是基于过程中几个胞内还原酶催化TPZ来生成一个激进的通过添加一个电子(82年]。在低氧环境中,这种高活性TPZ激进会导致DNA单或双链断裂83年]。TPZ激进的细胞毒性快速减少氧化时回到无害的母公司在有氧情况下(84年]。在缺氧条件下,TPZ的新陈代谢会导致损失的一个水分子生成benzotriazinyl (BTZ)激进,这也会导致DNA损伤反应机理如图所示5。
2.5。针对酸性碰头
正常组织细胞外的pH值为7.4,但身上的pH值明显降低(6.7 - -7.1)。通过肿瘤发展有几个流程酸性博士正如前面所讨论的,肿瘤细胞在低氧环境中主要采用有氧糖酵解作为能量代谢过程(73年]。这将导致增加生产乳酸和H+在肿瘤微环境,然后发布(时间)通过被动扩散和活跃的膜基离子运输(85年]。肿瘤细胞有很大的H + atp酶水平升高,Na+- h+换热器NHE1, monocarboxylate-H+射流转运蛋白MCT1 MCT4,这些因素都有助于H +射流(86年]。此外,低pH值的保存时间也得益于碳酸酐酶9 (CA9),这是在多种癌症类型(87年]。
地址在开心的酸度,几个研究人员报道,质子泵抑制剂可能减缓肝母细胞癌和食管腺癌的增长88年- - - - - -90年]。质子泵抑制剂,如奥美拉唑、唑,雷,pantoprazole,用兰索拉唑或,明显减缓肿瘤的生长和发育与巴雷特食管(个人91年]。Bafilomycin A1,空泡的质子泵抑制剂的类型,已经证明了可行性诱导细胞凋亡在肝胚细胞瘤细胞但不健康的细胞,这表明它可能是用作癌症治疗(92年]。
3所示。Fenton-Reaction方法
与高水平的肿瘤选择性,芬顿reaction-based催化纳米粒子已成为一种独特的tumor-therapeutic技术(93年,94年]。通常,芬顿化合物用于氧化治疗造成不成比例的反应和肿瘤与过表达过氧化氢转变成有毒的羟基自由基(95年- - - - - -97年]。然而,这些纳米疗法catalytic-process-based的治疗效果明显受制于100年左右的瘤内过氧化氢水平低μ米(98年,99年]。金属过氧化物产生过氧化氢的能力开放的理念创建芬顿nanoagents催化纳米疗法。氯化铜、过氧化氢和氢氧化钠水溶液反应系统已使用轻松地创建多功能铜过氧化(措2)nanodots [One hundred.,101年]。
这个过程包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP),不仅调节nanodot粒子直径,还供应必要的表面功能化,确保优秀的稳定性nanodots生理环境下(102年,103年]。大约5海里的粒度允许有效积累在肿瘤(102年,103年]。通过与水反应,创建的措2nanodots引起化学变化,产生过氧化氢,和铜的存在2 +作为催化剂引发Fenton-like过程产生的活性羟基自由基和过氧化氢作为反应物的(104年]。通过引起溶酶体脂质过氧化反应,生成的羟基自由基引起的肿瘤细胞进行细胞死亡的溶酶体膜透化作用[105年,106年]。
曹2纳米粒子应该结合其他芬顿化合物以达到治疗目标因为惰性钙部分不能引起化学反应(107年]。透明质酸盐酸的帮助下,曹2纳米粒子被广泛结合可以使铁的生物相容性研究和高度3O4芬顿nanoagents创建曹2菲3O4/公顷混合纳米结构,导致过氧化氢自供电和Fenton-based肿瘤死亡过程(One hundred.]。
Chemodynamic疗法是一种新的nanotheranostic方法,它使用一个精心合成芬顿nanocatalyst加快转换过氧化氢哦(108年,109年]。chemodynamic疗法的影响通常是不够的,因为它是限制数量的内源过氧化氢在肿瘤(106年,110年]。由于金属过氧化物可以在温和的酸性时间产生过氧化氢,它可以用来改善chemodynamic治疗效果。此外,金属离子,金属过氧化物,如铜2 +、有限公司2 +、锰2 +芬顿催化剂表现强劲,未来的过氧化氢过氧化呈现金属自供电chemodynamic疗法代理(111年]。
一些研究人员报道Fenton-type铜过氧化(CP) nanodots PVP使用附加的氢氧根离子(One hundred.,112年- - - - - -115年]。上述所讨论的段落,在酸性条件下,CP nanodots可能产生可逆降解为铜2 +和过氧化氢,过氧化氢自给的chemodynamic疗法产生。pH-sensitive CP nanodots都被肿瘤由于改进的渗透和吸收retainment属性,和它们产生大量的哦,在酸性endo /溶酶体通过Fenton-like隔间的过程,这可能会导致溶酶体膜permeabilization-mediated通过溶酶体脂质过氧化(肿瘤细胞死亡37,106年,113年]。最后,研究人员使用电感耦合等离子体光学发射光谱法研究生理分散在U87MG CP nanopods肿瘤的小鼠,发现肿瘤吸收CP纳米豆荚为5.96 0.79%,突出chemodynamic治疗抗肿瘤疗效和最小重量损失(113年]。
芬顿反应已经广泛用于水处理的研究,因为它是第一次描述了116年]。一般来说,铁之间的互动2 +和H2O2可能导致•哦,可以破坏水污染物(117年]。芬顿反应的正常运转在工业生产中,许多参数,如H的高需求2O2和维护一个小的最佳pH值窗口,是至关重要的。研究人员表明,芬顿反应可以导致氧化损伤肿瘤细胞的DNA、蛋白质或脂质,可以有针对性的治疗(118年]。合适的条件创建芬顿反应(Fe2 ++ H2O2⟶Fe3++•哦+−)发生过度的H2O2(100米)和中等酸度的时间119年]。
设计Fe-based纳米系统靶向细胞内芬顿反应与非侵入性治疗的有效性意义的极短的半衰期•哦(109年代)120年]。其他过渡金属离子,如莫4 +、钛3 +、铜+、锰2 +、银+V2 +已经包括在许多纳米系统的建设和nanozymes帮助进一步减轻酸性pH值所需的小窗口有效癌症CDT (46]。铜+可能,例如,执行Fenton-like反应比铁更快速160倍2 +和被认为是更有效的生产有毒•哦时间(pH值6.5 - -6.9)121年]。这些Fenton-like反应引起的过渡金属有许多好处,包括在近中性环境中性能优良和氧化一大天然丰度结构多样化的产品(122年]。
Fe-based nanocatalysts要求低pH值和催化剂用量大,但与其他物种相比,他们有最好的活动在低H2O2浓度和较低的激活能量(123年]。之前准确地设计一个芬顿/ Fenton-like reaction-based纳米,重要的是要考虑活跃的氧化还原循环的可行性pH值状态,氧化催化剂加载,稳定的产品。chemodynamic全部潜能的癌症治疗通常是有限的准备时间和错综复杂的“一体化”chemodynamic药物(124年]。设计适当的芬顿纳米系统和修改时间的CDT是至关重要的。
根据某些理论,ROS触发细胞内脂质过氧化反应,导致ferroptosis [125年)如图6。然而,治疗是有挑战性由于细胞产生的微小的水平的哦(126年]。有报道称几纳米粒子改善药用芬顿反应的功效应用程序(95年]。
通常由金属离子和peroxo组,主要的金属过氧化物可能与水结合,形成过氧化氢(H2O2)。有几种生物用途postgenerated H2O2。例如,在催化医药、H2O2可以作为反应物Fenton-like催化反应产生大量的羟基自由基(•OH) [127年]。此外,H2O2有能力self-decompose创建氧气(O2),它可以用来增加其他的治疗效果2网络版形式包括放射治疗、光动力疗法(PDT)。为了生产O2和H2O2,因此金属过氧化物可以作为固体前体(33]。与高水平的肿瘤选择性,芬顿reaction-based催化纳米疗法已经成为独特tumor-therapeutic技术(128年]。
密苏里州的发展2作为一个O的自给的来源2和H2O2(数据7和8使它非常有前途的治疗治疗肿瘤129年]。在酸性情况下,生产的H2O2从密苏里州2与H反应2O不仅会导致氧化应激也会产生额外的O2作为反应底物分子如猫或MnO2减少肿瘤缺氧和反向时间(130年]。
3.1。活性氧在细胞凋亡
超氧化物自由基( ),单线态氧(1 ),过氧化氢和羟基自由基活性氧簇(ROS)的例子,可能损伤脂质,蛋白质和DNA,引起细胞死亡和细胞凋亡。氧化应激发生在ROS水平超过细胞的抗氧化能力,从而导致细胞死亡(131年,132年]。金属过氧化物的诱导细胞内氧化应激,它已经广泛用于抗癌疗法在最近一段时间。在弱酸性的肿瘤微环境有望打破莫2到米2 +和过氧化氢。
一些研究者已经报道的合成transferrin-modified分别2nanosheets (TMNSs),类似的反应中性pH值和低的猫活动的肿瘤微环境133年,134年]。分别以2与H +快速产生过氧化氢,破坏形态nanosheets的表面转铁蛋白(135年]。被困菲3 +然后转铁蛋白释放的,这会导致芬顿反应,产生细胞毒性羟自由基(98年,136年]。
图9亚布隆斯基图展现出光动力治疗癌症由敏化机制。光动力治疗使用敏(PS)将当地氧气分子转变为细胞毒性活性氧(ROS),它可以破坏生物分子和细胞死亡原因(137年,138年]。然而,因为光动力治疗的功效是高度依赖氧气水平,固体肿瘤缺氧降低其疗效,和耗氧量增加了光动力疗法将加剧肿瘤缺氧,从而导致一种恶性循环(139年]。金属过氧化物作为氧自给自足的化合物可以改善上述挑战的光动力治疗的效果。
Zhang et al .,例如,创建了一个双light-driven光动力治疗使用liposome-based综合(140年]。亲水PS(亚甲蓝(MB)和曹2NPs是封闭水腔和疏水性层,分别。当LipoMB /曹2到达肿瘤组织,曹2在脂质体与水反应产生氧气在温和的酸性时间,减轻肿瘤缺氧(141年]。
在第一阶段,短暂照射用于破裂的脂质体氧化磷脂双分子层和激活单线态氧(1O2)[141年,142年]。曹2然后暴露于水和产生额外的氧气。最后,提供辐照后,光动力治疗影响oxygen-adequate时间将大大增强。基于曹这个周密的两级辐照方法2最大化曹2的氧气供应能力。
光动力疗法治疗使用曹自给的氧气2和亲水性碳酸氢铵(NH4HCO3)封装在PEG-shelled脂质体也被描述使用阿扎的硼-二吡咯亚甲基(BODIPY)染料光敏剂(图10)[143年]。NH4HCO3这个实验是用作thermoresponsive化合物。阿扎BODIPY染料提高脂质体系统的温度处理时近红外(NIR) [143年]。当温度达到40摄氏度,在北半球4有限公司3热分解成有限公司2扩展和破坏脂质体,让曹2和有限公司2完全释放氧气反应,提高光动力治疗效果(143年]。
光动力治疗用玫瑰红PS是曹的帮助下开发的2NPs实现最好的结果在这些测试(144年,145年]。
3.2。改善Chemodynamic疗法
Chemodynamic疗法(CDT)是一个发展中,微创技术,不成比例的内生H2O2通过芬顿或Fenton-like流程到剧毒氢氧自由基(•OH) [95年]。通过破坏DNA,灭活蛋白,诱导磷脂膜过氧化反应,•哦可以诱导细胞死亡的重要程度在癌细胞146年]。CDT是有选择性的,因为它增加的情况下工作很出色的生产过氧化氢在肿瘤相对于正常组织。这样就减少了伤害正常组织。因此,与传统治疗方法相比,CDT有许多好处,包括低侵袭性、良好的选择性,更少的副作用。
内生的浓度H2O2是10 - 50μ米(147年]。然而,这不足以产生足够的羟基自由基水平以确保CDT有效地工作。因此,建立新技术提高H水平2O2肿瘤会提高产生的氢氧自由基水平芬顿或类似于芬顿过程,这将促进CDT的影响(148年]。
利用生化过程就是这样一种方法来提高内源性的H水平2O2在肿瘤(149年]。酶催化的主要方法是(150年]。两个生物过程最近雇佣生产H2O2在肿瘤。首先,葡萄糖氧化酶(走x)是用于加速水的反应,氧气和葡萄糖生成葡糖酸和H2O2(151年]。选择流程使用超氧化物歧化酶(SOD)催化生产的H2O2从超氧化物阴离子自由基150年]。两个过程创建H2O2催化反应在肿瘤中使用化学物质,可有效提高H2O2内容。
金属过氧化物可以创建氧气或作为反应底物来抵消肿瘤缺氧和提供更多的氧气化学药物提供改善化疗治疗(One hundred.]。由于有限的负面影响,他们对正常组织在活的有机体内酸性、金属过氧化物分解的肿瘤的微环境产生金属离子和H2O2是一个可信的替代来源H2O2(129年]。针对酸性肿瘤微环境,transferrin-modified分别2nanosheets迅速生成大量的H2O2然后经过芬顿反应与金属从转铁蛋白释放出来,大大提高了生产的有毒•哦有效的癌症治疗(152年]。
MnO2纳米粒子进行了调查作为一个智能chemodynamic方法改善癌症治疗的CDT。被细胞后,MnO2能与细胞内谷胱甘肽形成GSSG和Mn互动2 +,好Fenton-like活动时生产高活性羟基自由基从内生H2O2在生理的存在离子。图11显示了一个方案的谷胱甘肽耗竭损害抗氧化防御系统(ADS),使癌细胞更容易哦,自由基产生的锰2 +介导Fenton-like过程,允许增加CDT导致细胞死亡(153年]。
4所示。针对金属离子体内平衡
到目前为止,只有少数的金属过氧化物形式描述了肿瘤治疗,与大多数的研究聚焦于曹2的纳米结构(154年,155年]。其他金属氧化物纳米颗粒,如采用2,包2,氧化锌2和措2的材料,尚未完全实现,他们的生理使用同样限制[44]。提高他们通过正确地改变或耦合与其他化疗药物可能是一个潜在的研究趋势156年]。曹2临床翻译最高过氧化值在金属上面所述,我们认为。曹2具有较强的生物相容性因为Ca2 +是广泛分散在体内157年]。
此外,由于这2 +分散在癌细胞,治疗手段如钙压力是普遍和Ca吗2 +加速骨生成的功能,这可能是有益的在骨肉瘤等骨癌的管理(158年]。然而,曹的合成和保存2过氧化和金属面临困难,由于他们的不稳定性;形状、大小和分散的金属过氧化物很难准确地调节,使大规模合成具有挑战性(34,159年]。
钙过剩引发的故障的钙平衡系统和钙运输的问题,导致过度增加细胞内钙含量(160年,161年]。钙过剩可以破坏线粒体氧化磷酸化途径,降低线粒体膜电位,并激活磷脂酶和蛋白酶在细胞质中,导致永久性细胞损伤(162年]。内部钙化通常被发现在一些癌症放疗或化疗在临床治疗,因此钙化一般被认为是肿瘤治疗的副产品,它已经发现肿瘤钙化常常反应更好治疗(163年,164年]。
鉴于Ca的重要性2 +在细胞生长、呼吸和死亡率,过载机制可能破坏癌细胞,提供一种无毒癌症治疗方法(164年]。细胞内信号传输是一个基本的和生活的重要方面。Ca2 +是一个广泛分布的细胞内信使,它调节细胞内几乎所有的细胞功能,包括肌肉运动,从神经元和星形胶质细胞神经传递,组织修复,在肝脏和胰腺和呼吸功能,细胞有丝分裂,一起成熟,和死亡。Ca2 +控制癌细胞的生长,肿瘤进展,入侵和扩散等(164年]。
在典型情况下,细胞有一个非常严格的Ca2 +水平调节系统。然而,在一个氧化压力的环境中,细胞难以维持Ca2 +由于异常的细胞内钙平衡2 +通道活动,最终钙excess-induced细胞死亡(165年]。结果,其中一个可能的方法抗肿瘤治疗是肿瘤生理Ca的中断2 +平衡钙超载(166年]。
氧化压力环境会改变蛋白质的功能和防止适当的钙信号的继电器CAT-downregulated癌细胞,导致无节制的Ca2 +增加和细胞死亡167年,168年]。同样,曹纳米系统使用2作为氧源和作为光敏剂血卟啉单甲已经合成并报告(169年,170年]。这种方法有效地耦合光动力治疗与钙超载。
癌细胞也可以被破坏细胞内锌2 +氧化锌的体内平衡,氧化锌2和其他可能释放锌的锌基纳米颗粒2 +研究了肿瘤治疗肿瘤位置(45,171年]。过量的锌2 +会导致凋亡细胞死亡和乳酸脱氢酶释放线粒体膜电位去极化,激活caspase-3,导致细胞死亡(172年]。同时,通过阻断线粒体电子传递链,锌2 +可以提高内源性活性氧的生产(173年,174年]。因此,对Ca2 +或锌2 +离子抗肿瘤治疗,设计和合成的可降解纳米粒子含有这些离子蕴含着巨大的希望。
产生过氧化氢结合芬顿或Fenton-like化合物(如铁2 +、锰2 +、铜+和有限公司2 +)形成羟基自由基和实现chemodynamic疗法在酸性环境中(127年,175年]。生成的过氧化氢可以被猫或MnO退化2生成氧气,提高氧依赖性癌症治疗的效率如光动力治疗和放射治疗(176年,177年]。
降解后的金属离子释放被观察到的一些重要影响,如过量钙引起的Ca2 +曹离子释放2这是认为引起线粒体损伤(166年,178年,179年]。发布的英航2 +包的离子产生的降解反应2是已知的作为钾离子泵抑制,抑制肿瘤进展(180年,181年]。
5。联合疗法
尽管目前高度流行的许多不同类型的癌症,治疗选择单一疗法通常比联合疗法被认为是低效率的。传统的单一治疗方法非选择性积极增加靶细胞,最终导致恶性和健康细胞的死亡。
对于大多数癌症,治疗与单一疗法的有效性不足,因此必须结合两个或更多的治疗方法(182年,183年]。每个治疗药物有抗肿瘤作用,并结合他们,他们可以提供联合治疗的影响。此外,“1 + 1 > 2”的协同治疗结果可以实现如果tumor-killing机制治疗药物可以相辅相成的184年]。
更重要的是,金属过氧化物的性质可能恰恰与敏化酶、金属纳米粒子、芬顿试剂,或化疗药物,除此之外,帮助和鼓励不同的疗法包括光动力治疗,chemodynamic疗法和化疗(170年,185年,186年]。当几个疗法是耦合的,金属氧化物共同达到更好的抗增殖的结果(187年]。
因为金属过氧化物不稳定,等使用分子表面改性聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和透明质酸(HA)在生理需要改进的生物应用媒体(188年,189年]。表面改性提高不仅金属过氧化物的稳定性,还可分散性的纳米颗粒(NPs),使肿瘤靶向可行(190年,191年]。
癌症治疗的一个关键组件是联合治疗,护理模式相结合两个或两个以上的治疗药物。抗癌药物的结合提高了疗效相比单一疗法,因为它的目标重要途径的方式往往是添加剂或协同192年]。除了治疗抗癌效果包括减少肿瘤的生长和转移的潜力,这种策略也可能减少耐药(79年]。能够针对几个途径有效地减少耐药性,因为癌细胞通常不能适应并发两个治疗药物的有害影响。创建一个新的抗癌药物的过程是昂贵和费时的。新策略因此被提出,关注生存路线,以合理的成本提供有效的和有效的成果。
联合治疗用药物最初管理规定的条件除了癌症就是这样的一个策略。最后,这个有协同或累积效应,迫使一个较小的治疗剂量的药物,因为它们使个别药物在低剂量的使用,同时保持治疗效率。这些组合药物疗法减轻整体治疗的毒性。
这个策略效果最好,当fda批准的药物目标途径相媲美的癌症(193年]。联合治疗研究的总体成本却降低了因为它已经fda批准的药物利用的(194年]。总结了各种结果从单一药物疗法和联合疗法在图12。
传统癌症治疗通常只摧毁癌细胞分化,错过了癌症干细胞(CSC)。因此,CSC能够生存和可能引起复发。CSC-targeted药物根除CSC或者导致癌细胞分化,这可能会导致apoptosis-mediated细胞死亡。然而,联合治疗可能是最成功的方法去除肿瘤。
6。金属过氧化物合成过程
最广泛使用的流程准备金属过氧化物hydrolyzation-precipitation [One hundred.,195年]。金属氯化物、金属醋酸盐或金属碳酸盐通常利用前体在这个过程中,涉及的碱性水介质添加过氧化氢过氧化金属盐沉淀不溶于水的金属粒子(196年]。过程相当简单,在温和的条件下进行的过程要便宜,和NPs的大小可以控制几个纳米。
例如,在曹的合成2,曹2水合物形成使用方程(1)和过氧化过程随后辅助沉淀金属通过添加氨中和HCl,如图所示(196年,197年]:
重要的是要注意,除了调节粒子的大小,PVP在水解沉淀(也作为稳定剂35,198年]。包的合成2通过水解和降水过程描述的使用作为稳定剂来改变挂钩的外层金属过氧化物(199年]。
简而言之,甲酸钠和BaCl2水溶液超声结合之前被添加到干燥的甲醇。后积极地旋转,过氧化氢被添加到混合,和包2NPs使用水溶液中沉淀氢氧化胆碱(200年]。
他们指出,使用的有机配体有显著影响包的增长速度和方向2纳米晶体,导致各种粒子大小和形态。当配体与一个指定的与英航的协调能力2 +添加到过程中,晶体的发展是成功的监管,导致纳米尺度的包吗2粒子(200年]。纳米粒子与不同的特定的表面区域和功能有不同形状可控性,这是一个重要环节的设计纳米theranostic平台。限制自由英航的毒性2 +为了健康组织,科学家们包相结合2用可降解的螯合配位体L-glutamic酸(N-diacetic酸)在上述说明200年]。有效的表面改性不仅提高金属过氧化物的稳定性,而且NPs的分散,使肿瘤定位成为可能。
莱顿弗罗斯特动态化学方法是另一个合成的选择。在这种方法中,NPs的形成和发展是分为以下两个部分:最初,纳米化学方面发生在加热区,和生成的NPs创建制备;其次,这些纳米束进入寒冷的区域,他们将继续增长200年,201年]。这种倾向可能用于控制NPs在未来的大小。醋酸锌的解决方案是结合过氧化氢和放在培养皿中,随后迅速暴露在过热盘(300 C),导致溶液颜色由无色改为乳白色,导致氧化锌的形成2NPs (200年,201年]。总的来说,通过调整醋酸锌的浓度,氧化锌的大小2NPs由这种方法可以控制。
文献报道采用的生产2nanosheets发表通过微乳液系统,环己烷和CO-520被添加到一个MgCl2解决方案(200年,202年- - - - - -204年]。后30分钟的搅拌、氢氧化铵很快引入生成毫克(哦)2和搅拌30分钟。生成分别2nanosheets,过氧化氢引入调节反应过程,和无水乙醇被用于打破反向微乳液系统[200年]。同样,曹反向微乳液合成方法2同时结合顺铂纳米颗粒,限制与带负电荷的磷脂报道(205年,206年]。
NPs的大小可以控制在微乳液过程中通过改变胶束的含水率和pH值(207年,208年]。微乳液法,有机溶剂层和表面活性剂层有效地分离沉淀粒子和粒子可分散性增加(209年,210年]。某些化疗药物可以直接引入到微乳液系统创建NPs同时实现药物加载(205年]。
理想的方法研究研究仿生碳酸钙(CaCO的生产3)矿物质是气体扩散技术,易于操作和监控的好处94年,211年]。邓和同事设计了一个新的曹2基于CaCO生产方法3化学气体扩散。与乙醇溶液CaCl烧杯中2和过氧化氢与一些漏洞通常覆盖着保鲜膜,然后另一个单独的烧杯控股氨是引入同样的干燥器。的曹2合成完成后2小时35°C(气体扩散过程212年]。
氧化锌2纳米粒子产生通过一种创新的声化学的方法(213年,214年]。ZnSO的方法是一个简单的反应4H2O是溶解在蒸馏水和氢氧化钠添加一滴一滴地调整pH值8.0 (213年]。之后,添加过氧化氢,混合与超声波用了半个小时,产生氧化锌2纳米粒子与非常统一的大小范围和一个球形213年]。然而,发现纳米粒子聚合。最好的方法来修改尺寸分布和优化NP从来都不是简单的(215年]。金属过氧化物已经被用作能造点儿氧气复合生产潜在的肿瘤开展nanoplatforms在过去的几年里,可以调节肿瘤微环境来生成一个新的工作环境疗法的有效性受到潜在的肿瘤微环境(44,46,213年,215年,216年]。
7所示。结论
即使仍有许多问题需要解决,金属过氧化物引入创新的治疗肿瘤的方法,及其在生物学价值进一步的研究和发展。金属氧化物纳米结构产生和应用的供应氧气和过氧化氢在癌症肿瘤微环境和有前景的结果(One hundred.]。在酸性环境下,产生的过氧化氢过氧化反应的金属与水的双重角色诱导氧化应激和生产过剩氧的分子如酶催化反应。这些缓解肿瘤缺氧从而扭转低氧水平观察到肿瘤微环境(29日,216年,217年]。此外,金属过氧化物的性质可能与其他分子的精确配对如敏化酶、金属纳米粒子、芬顿试剂,或化疗药物,实现联合疗法包括光动力治疗,chemodynamic疗法和化疗(170年,185年- - - - - -187年]。金属氧化物与其他疗法已被证明共同实现更好的抗增殖的结果(187年]。
虽然不是很详尽,本文访问研究最广泛的金属过氧化物纳米系统已应用于癌症研究。它涵盖了这些纳米材料合成过程和全面的概述应用在无细胞的癌症肿瘤微环境。
数据可用性
所有数据用于支持本研究包括在本文中。
信息披露
这个研究的一部分,作者基大学的就业。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。