小说引发的DNA氧化裂解肽衍生品的3 - (quinoxalin-6-yl)丙氨酸结合铜(II)或铁(II)离子

文摘

三个模型包含3 -二肽(2、新型双(pyridin-2-yl) quinoxalin-6-yl)丙氨酸,3 - (dipyrido [3 a: 2、3 c] phenazin-11-yl)丙氨酸,和3 - (2,3-diphenylquinoxalin-6-yl)研究了丙氨酸对他们绑定选择过渡金属离子的能力,如铜(II)、铁(II)、镍(II),公司(II)、锰(II)、铬(III)。只有铜(II)和铁(II)离子能形成稳定的化合物研究复杂的物种。能力形成配合物与DNA损伤相关实验。只有铁和铜配合物能够生成单-和双链断开。然而,双链破坏,似乎主要病变在过氧化氢的存在,尤其是对铜(II)包含系统。破损的数量的产品N- (3 - (dipyrido [3 2 -一个:2,3 -c]phenazine-11-yl)丙氨酰甘氨酸复合物最高比其余化合物的复合物。此外,这种配体是唯一一个DNA裂解在缺乏铜(II)或铁(II)离子。

1。介绍

小分子绑定到特定的网站在DNA分子被认为是潜在的化疗药物。许多这样的系统的例子包括铜(II)配合物含有杂环的基地。西格曼等。1- - - - - -4发现在H的存在₂O₂和还原剂(苯酚的)₂铜(II)复杂表现出一种有效的DNA分裂活动。为了增加选择性对核酸序列定义活跃复杂可能与互补的RNA序列(共轭5- - - - - -7),机构(8),或多肽9]显示关联定义的核酸序列。这种方法可以应用抗病毒药物设计(10]。

许多DNA互动的杂环化合物,包括某些喹喔啉衍生物,已经评估。其中2新型(pyridin-2-yl)喹喔啉(DPQ)和dipyrido [3 a: 2、3 c]吩嗪(DPPZ),与过渡金属,特别的兴趣视图绑定到的DNA。他们被称为“化学核酸酶”,有效地尼克DNA造成氧化裂解(11]。它也被发现,铜(II)复杂的DPPZ结合超螺旋DNA的DNA小沟导致水解乳沟在黑暗中,没有任何外部试剂(12]。

一系列的钌、铂配合物研究的DNA结合(13,14]。Pt (II)协调物种已经证明他们的潜在的治疗作用被宣称为矛盾intercalators DNA (14]。其他研究配合物的吡啶基喹喔啉衍生品与钯(15)、锰(16)、铜(17),或铂18)提出了这些化合物作为高效金属螯合剂,可能显示明显化疗活动。最近,DPPZ独自对抗癌症细胞系进行测试。这种化合物的细胞毒性活动通常是与顺铂的抗癌药物的广泛使用,然而在一些细胞系(例如,A2780R) DPPZ的活性明显高于[19]。

也许期望肽共轭喹喔啉类似物将有助于设计新的DNA针对代理。附件peptidic链的一个潜在的生物活性物质可能使其细胞识别和后续运输。文献提供了大量的示例针对通过添加配位基生物活性分子(例如,胶粘剂RGD序列(20.],LHR肽(21),或者就是肽(22)针对某些类型的结合位点。这种方法通常用于癌症治疗,因为它大大减少了细胞毒性影响健康的器官。

最近,我们已经开发出一种有效的固相合成方法包含quinoxaline-derived氨基酸侧链的肽(23]。合成二肽包含各种类似物3 -丙氨酸(quinoxalin-6-yl),包括喹喔啉衍生物的二(2-pyridyl)喹喔啉(DPQ) dipyrido [3 a: 2、3 c]吩嗪(DPPZ),和2,3 -二(2-phenyl)喹喔啉(DFQ)(图1)。

在这纸我们已经确定喹喔啉类似物是否直接共轭断裂模型肽侧链的DNA以类似的方式,相应的喹喔啉类似物(11,12]。可能保持化学核酸酶的属性后结合肽分子的杂环化合物的研究打开了新的视角定义的设计目标分子组织。

2。实验部分

2.1。材料

CuCl₂,FeCl₂ 4 h₂O, KH₂阿宝₄K₂HPO₄、乙腈、乙酸铵H₂O₂、抗坏血酸、溴酚蓝、甘油、琼脂糖和其他简单的化学物质都是购自Sigma-Aldrich化学。肽衍生品解决方案都是净化redox-active微量的金属离子通过添加chelex - 100树脂。

2.2。合成肽衍生品

多肽合成在固体支持根据最近[描述的方法23]。

2.3。DNA的制备

pBluescriptSK +质粒DNA分离出细菌细胞使用Nucleobond AX100墨盒和缓冲区(Macherey-Nagel Duren,德国,猫。不。740 573)。菌株培养了剧烈的震动(197 rpm) 37°C 100毫升的磅中等(1%酵母提取物),bactotryptone 1%, 0.5%氯化钠,100g / mL氨苄青霉素,直到mid-logarithmic增长阶段。细胞被离心收获(5000×g, 10分钟,4°C)和resuspended 4毫升的S1缓冲区(50毫米Tris-HCl, pH值8.0;10毫米EDTA;100毫克/毫升核糖核酸酶A)。然后4毫升的S2缓冲区(200毫米氢氧化钠;1% SDS)补充道,轻轻和细胞悬液在室温下混合并孵化5分钟。细胞溶解产物当时混合4毫升的S3缓冲区(2.8醋酸钠,pH值5.1),孵化5分钟在冰和澄清过滤。最后,细胞溶解产物被加载到一个Nucleobond AX100列平衡与N2 Tris-H缓冲区(100毫米₃阿宝₄,pH值6.3;15%的乙醇,900毫米氯化钾)。洗后用8毫升的N3 Tris-H缓冲区(100毫米₃阿宝₄,pH值6.3;15%乙醇,1150毫米氯化钾)质粒DNA筛选了从它们的列使用4毫升缓冲区Tris-H(100毫米₃阿宝₄,pH值8.5;15%乙醇,1米氯化钾)。最后,DNA是由异丙醇沉淀从缓冲它们,并在100年重新溶解L(10毫米Tris-HCl, pH值8.0。

2.4。dna链断裂分析

能够诱导链断裂的研究配体与金属离子及其配合物的存在和缺乏H₂O₂或抗坏血酸盐测试pBluescriptSK +质粒。类似的方法之前已经应用于DNA乳沟的调查范围的铜(II)和镍(II)配合物(24- - - - - -26]。缓冲样本(磷酸盐缓冲剂,pH值7.4)包含的DNA组合(25g / mL),调查系统的组件(金属离子、配体和H₂O₂或抗坏血酸盐)在50的浓度MnCl m的初步实验₂有限公司(没有₃)₂,CrCl₃,NiCl₂盐是另外应用也在50的浓度M。

1 h孵化后37°C(动能测量除外),反应混合物(20L)和4L加载缓冲区(溴酚蓝30%甘油)和加载1%琼脂糖凝胶,含有溴化乙锭,在此种缓冲(90毫米Tris-borate, pH值8.0;20毫米EDTA)。只有在实验旨在比较DNA的制动能力研究了凝胶物质与溴化乙锭染色后分离。凝胶电泳是在恒定电压60分钟的4 V /厘米。质粒作为双链断裂的控制,参考样本线性化生态RI核酸内切酶。凝胶拍摄和处理数字成像系统(种群生物技术、Wrocław、波兰)。

2.5。谱分析复合物

高分辨率质谱得到的力量MicrOTOF-Q光谱仪(力量Daltonik,不来梅,德国),配备了一个阿波罗二世与离子通道电喷雾电离源。质谱仪是在正离子模式下操作。仪器参数如下:扫描范围m / z 400 - 1600,干gas-nitrogen,温度200°C,离子源能源5电动汽车碰撞能量10 eV。0.5或1当量的二肽重组铜(II)或铁(II)离子,分别在10毫米醋酸铵溶解在水/乙腈(1:1)。虽然也获得了类似的光谱女士在水和水/乙腈溶液中,峰值强度明显降低。这个不允许获得光谱与足够的信噪比。因此,我们决定在水/乙腈溶液中存在光谱(1:1)。在对肽(0.1毫米)的解决方案融合的流量是在室温下3毫升/分钟。在每次运行仪器校准在外部Tunemix混合物(力量Daltonik,德国)的二次回归模式。质量校准精度是5 ppm或更好,这与真正的同位素模式(使用SigmaFit)启用一个明确确认获得的元素组成的复合物。

2.6。电子吸收光谱

电子吸收光谱(紫外)记录在一个50瓦里安卡里生物(瓦里安,帕洛阿尔托,CA)分光光度计在光谱范围300 - 800纳米,在1厘米细胞25°C。对络合实验中,水和样品1:1和1:2 metal-to-ligand摩尔比率,与1毫米的铜(II)浓度。由于存在残留大量的铜(II)的氢氧化物的克分子数相等的系统,只有系统的光谱,其中M / L = 1: 2进行分析。铁(II)配合物研究化合物研究的铁(II)的浓度1毫米和M / L比值1:3但未发现可衡量的转换。样品的pH值调整到7.4了少量的浓氢氧化钠。

2.7。循环和磁圆二色性光谱

CD和MCD光谱被记录在25°C Jasco j - 715分光偏振计(日本Jasco光谱有限公司广岛,日本),在200 - 800海里的光谱范围,使用1.0和0.1厘米细胞。样本准备在1:使用蒸馏,去除矿物质水2 metal-to-ligand铜(II)配合物和摩尔比率为1:3铁(II)的物种,与1毫米的金属浓度。FeCl的解决方案₂是防止空气和铁复合物的制备是在氩气氛杂物箱。样本的pH值调整到7.4,少量的浓氢氧化钠。中使用的磁场力测量为1.47 T。

3所示。结果与讨论

3.1。复杂地层

以下的组合肽:DPQa-Gly、DFQa-Gly DPPZa-Gly,和金属离子:铜(II)或铁(II)、电喷雾质谱研究了,这就是所谓的奖励方法调查共价相互作用[27]。许多最近的软电离技术的应用表明,气相数据反映出,在某种程度上,在溶液中发生的交互(28]。该方法的研究还建立了metal-protein metal-peptide交互,提供信息复合物的化学计量学29日),在某种程度上,结合位点的本地化30.,31日]。

电喷雾质谱的实验(表1),分析了复合物的化学计量学不显著依赖于ligand-to-metal摩尔比在溶液中(范围1:1 - 1:2)。然而,在1:1的比例,我们获得略大信号复合物的DPPZa-Gly和DPQa-Gly铁(II)和/或铜(II)比1:2的比例。实验中带正电的复合物的同位素模式与模拟完美协议同位素分布(图模式2)。最高的丰富复杂的离子检测DPPZa-Gly肽。的主要类型与铜(II)配合物是[L₂铜₂2 h]^{2 +},而铁(II)离子的主要形式是(L₃菲)^{2 +}。然而,仔细分析侧峰的同位素模式显示的存在一些大量的(L₃菲₂2 h]^{2 +}和[L₄菲₂2 h]^{2 +}配合物(图2)。的主要类型的复杂与铜(II)离子DPQa-Gly [LCu-H]⁺;而[L₂铜₂2 h]^{2 +}观察作为一个小物种(数据没有显示)。在相同的条件下,没有观察到信号对应于DFQa-Gly复合物,这可能表明,要么肽DFQa-Gly没有形成复合物与铜(II)和铁(II)离子,或者没有充分形成的复合物在电离作用条件下稳定。这些结果可能表明,杂环分子的一部分的结构对形成复合物的稳定性是至关重要的。只有这些配体含有两个相邻氮原子的位置适合螯合金属离子表现出很强的亲和力的铜(II)和铁(II)离子。亲和力是观察DPPZa-Gly最高,包含子结构的化合物1,10-phenanthroline。杂环氮原子的方向最好刚性配体对金属离子的络合作用。1,10-phenanthroline及相关化合物是众所周知的金属离子螯合剂,包括铜(II)和铁(II) (32]。DPQa-Gly亲和力的增加和DPPZa-Gly为DFQa-Gly铜(II)和铁(II)离子表明负责两个杂环氮原子配位。的组成和结构(L₃菲)^{2 +}复杂的情况是一样的铁(II)邻二氮杂菲复杂有六个氮原子分布在八面体的方法。

这三个研究配体伴随着铜(II)离子给吸收光谱与转换在620海里(表2)。以来最大的铜(II) aqua复杂吸收位于ca。800海里,这种独特的乐队最大转变,增加其强度证明铜(II)离子之间的协调和肽是青睐。铜(II)与DFQa-Gly没有观察到复杂的电喷雾质谱光谱获得的。然而,它的光谱被记录在溶液用紫外可见光谱。低摩尔系数值的铜(II) -DFQa-Gly复杂(48 M⁻¹厘米⁻¹)相比,剩下的两个系统可能表明其较低的稳定。CD光谱也被应用于验证铜(II)离子之间的相互作用,研究化合物。尽管在紫外区域相对相似之处,可见范围的不同课程的d d过渡乐队,这说明不同的协调环境在所有三个案例;参见图在网上补充材料http://dx.doi.org/10.1155/2009/906836。

系统的紫外可见光谱进行铁(II),研究了肽显示一个非常弱的乐队在930到960纳米之间。这种转变是典型的高自旋八面体的铁(II)物种;然而其定量分析是不可能由于非常低的吸收。确认复杂的形成在这些情况下,MCD光谱应用。只有铁(II) -DPPZa-Gly系统做了一个清晰的光谱转换为324,380,425,510,530 nm(见图在补充材料)。与复杂,非复杂铁(II)离子和自由配体给非常贫穷MCD光谱。乐队在324年和380 nm源自intraligand过渡,在425纳米是一个最可能的电荷转移跃迁,而510和530海里的乐队都是典型的铁(II)配合物(33]。铁(II)的频谱获得-DPQa-Gly系统的信息量是很少的,而铁(II) -DFQa-Gly复杂没有MCD光谱,可能由于其较低的稳定。

3.2。DNA乳沟

DNA断裂研究构成一个有用的工具来评估潜在procarcinogenic或promutagenic分子的性质,特别是那些被怀疑揭示治疗活动。喹喔啉衍生物、DPQa-Gly DPPZa-Gly, DFQa-Gly,及其铜(II)和铁(II)配合物的筛选DNA裂开属性使用凝胶电泳。两种类型的DNA分离可以观察到在这些系统提供的质粒DNA分子被用作参考。它允许容易识别单-和双链损伤导致形成割进/放松的质粒DNA (II)和线性(III)。这两个产品也可以有效地与基体分离,也就是说,超螺旋质粒(我)。

初步实验的目标是选择金属离子可能影响研究分子的反应活性。六离子选择考虑能力与配体形成稳定复合物富含氮捐助者,以及进行氧化反应的能力。图3(一个)呈现研究结果,铜(II)、镍(II)、铁(II)、公司(II)、铬(III),离子和锰(II)被用于过氧化氢的存在,这是一种内源性物质。可以清楚地看到,只有铜(II)和铁(II)可能大大引起的DNA损伤DPQa-Gly的存在。这是支持的相对大量的质粒形成II,单链损伤(图的结果3 (b))。此外,在这两种情况下质粒形式三世。这是观察到过氧化氢或抗坏血酸的存在。在缺乏任何red-ox特工几乎没有观察DNA降解(数据没有显示)。这表明研究反应是伴随着活性氧。最可能的活性基质可能生成的氢氧自由基Fenton-like存在已经被我们之前确认的过程和在类似系统24,25,34]。一个类似的建议提出了托马斯et al .,他证实了羟基自由基的存在使用DMSO在铜(II) -DPQ系统(35,36]。

在铜(II)、复杂的乳沟收益率似乎平等无论H的存在₂O₂或抗坏血酸盐(图3 (b))。这也是在铁(II)的系统复杂的(车道4和10,图3(一个))。然而,样品含有镍(II),有限公司(II)、锰(II)配合物伴随着抗坏血酸盐表现出稍微不同的DNA损伤模式(车道9,11,13,图3(一个)),类似系统相比,H₂O₂(车道3、5、7,图3(一个))。抗坏血酸盐提高收益率的乳沟在这些系统比过氧化氢在更大程度上,这是确认表单II浓度的增加在所有这些情况下(图3 (b))。只有样品铬(III)不包含任何大量的DNA损伤产品。这是一个可能的结果的铬(III)氧化铬(VI)的物种,证实了样本的变化颜色从浅蓝色、淡黄色。

图4提出了一个详细的分析的质粒损伤研究分子,以及他们的铜(II)配合物伴随着H₂O₂。车道5、8、11代表包含复合物的样本,可以清楚地看到,在这些特定情况下DNA降解是最高的。这是证实高浓度的质粒形式二世和缺乏底物形式。值得注意的是,DPPZa-Gly复合物和DPQa-Gly(8车道和11)产生大量的分离的复杂DFQa-Gly(巷5)。这也是有趣,乳沟产品的浓度的铜(II) -DFQa-Gly系统甚至低于非复杂的情况下铜(II)离子(巷12)。的氧化活性配体的H₂O₂也揭示了一定的不同。无论是DFQa-Gly还是DPQa-Gly产生可衡量的乳沟产品数量(车道3和9,图4),然而,DPPZa-Gly的存在会导致50%的转换超螺旋质粒(我)带切口的导数(形成II,巷6)。这种行为似乎是独一无二的,其他配体相比,这可能是其结构的结果。平面和半刚性的侧链DPPZa-Gly类似于1,10-phenantroline,这是众所周知的DNA结合亲和力。

有趣的是,质粒裂产生的铜(II) -DPQa-Gly复杂的相同的非复杂铜(II)离子(车道11和12)。然而,在情况下剩余的复合物收益率略有差异。DFQa-Gly可明显降低铜(II)的活动- h₂O₂系统(巷5),而DPPZa-Gly提高这一过程(巷8)。这一观点让我们安排研究复合物反对自由铜(II)按照以下顺序的活动:铜(II) -DPPZa-Gly >铜(II) -DPQa-Gly =铜(II) >铜(II) -DFQa-Gly。

为了调查是否双链断开,在配合物的存在,同时发生在DNA链,动力学实验进行。图5礼物的时间模式的乳沟的铜(II) -DPPZa-Gly复杂(复合物DPQa-Gly DFQa-Gly看到数字和在补充材料),而数字6和7讨论了过程的定量描述。很明显,每个系统的动力学过程是相似的。在每个实验中,测量大量的表单二世参加反应的初始步骤。增加表单的第三集中发生在逐步的方式和形式三世的最高金额可以检测到在示例包含铜(II) -DPPZa-Gly(图6(一))。同样的行为观察的形式。(图7)。的增加速度系统包含铜(II) -DFQa-Gly复杂略高。然而,在大约20分钟。的实验中,形成二世达到的浓度高原后60分钟。它下降到第三形式集中的优势。双链损伤的产生在这种情况下是相同的对于铜(II) -DPQa-Gly系统(图6(一))。减少我量的形式在所有研究系统(图相似6 (b))。

后,从图中给出的实验结果3外,我们还进行了比较试验对铜(II)和铁(II)配合物在抗坏血酸盐的存在。铜(II)复杂dipyridoquinoxaline已经证明给核酸酶活性的抗坏血酸盐(11]。这是证实了实验的结果呈现在图8。很明显,铜配合物更活跃的一代比他们的同行亚铁DNA损伤。涂片上伴随样品的凝胶含有铜(II)配合物可以归因于缺乏选择性的研究系统(车道6、9和12,图8)。它导致随机DNA分离成各种长度的片段。类似的效应也观察到铁(II) -DPPZa-Gly(巷10,图8),与铁(II) -DFQa-Gly和铁(II) -DPQa-Gly治疗系统(车道7和13,图8)。这是另一个证据包含DPPZa-Gly更高的DNA损伤的系统。

有更重要的区别在铜(II) aqua复杂的活动(图3巷8)和铜(II)配合物与DPPZa-Gly或DPQa-Gly(车道9和12,resp)伴随着比通过实验观察到抗坏血酸盐与H₂O₂。只有铜(II) -DFQa-Gly劈开的质粒类似的模式,以类似的收益率为铜(II) aqua复杂(车道3和6,图8)。

分析凝胶呈现在图8显示抗坏血酸盐是更有效的代理在促进DNA损伤比H₂O₂可能是因为过氧化氢可以产生抗坏血酸盐和铜(II)在氧气的存在37]。这个合作过程可能是一个额外的活性氧的来源。类似的效果也在研究DNA乳沟sinefungin[的铜(II)配合物34和阿泊拉霉素38]。

尽管铁(II)配合物显示出较低的倾向比铜的DNA损伤,更详细的分析其影响是合理的,更高的体内发生游离铁离子比铜(II) (2) (39]。图9提出了DNA裂解实验的结果对系统包含所有三个配体和H₂O₂在铁(II)离子的存在与否。对比效果与获得的铜(II)离子在一个类似的实验(图4)表明,铁(II) -DFQa-Gly比铜更积极地生成断开(巷4,图4和9)。这些变化增加H后变得不那么明显₂O₂的样本。更明显的差异是观察到的铁(II) -DPPZa-Gly系统没有H₂O₂(巷7,数字4和9)。铜(II) -DPPZa-Gly复杂不分裂质粒;然而,亚铁模拟是有效的在单一裂纹的生成以及可测量的量的双链断开(图7巷9)。添加H₂O₂这个系统不影响流程的收益率(图8巷9),与铜(II) -DPPZa-Gly-H₂O₂被证明是最强大的DNA裂开代理所有的系统测试(图8巷4)。类似的结果DPQa-Gly与金属离子配合物。亚铁物种DNA裂解不管H的存在₂O₂(车道10和11,图9),而对于铜(II)复杂,H₂O₂决定了它的活动。

考虑铁(II)和H的影响₂O₂DNA在配体的存在与否,应该强调,所有三个二肽减少铁(II)引发的乳沟- h₂O₂系统。质粒的形式出现在车道5和8(图9)清楚地表明,DFQa-Gly和DPPZa-Gly抑制自由基的生成率的金属相似。然而,质粒的减少损伤的存在DPQa-Gly明显不如前的情况下,是什么支持的低浓度的形式我相反巷11车道5和8。

总结上面的结果,这似乎是重要的,在金属离子的存在,或H₂O₂、抗坏血酸盐DPPZa-Gly诱发DNA乳沟在最有效的方式在所有的配体进行了研究。机械的调查使用distamycin透露一个小,一个大槽绑定的铜(II) -DPQ和铜(II) -DPPZ复合物,分别显示不同的效果发挥的喹喔啉衍生品DNA (29日]。在此基础上我们的影响相比DPPZa-Gly(通道1 - 6,见图补充材料)和DPQa-Gly(7 - 12车道)电泳淌度的质粒。不同浓度的两个人都添加到DNA样本。延迟的DNA通过观察凝胶迁移通道1 - 6。这意味着更强的交互的DPPZa-Gly DNA与DPQa-Gly相比。考虑到两配体结构,夹层似乎是最有可能与DNA相互作用。平面,杂环残渣DPPZa-Gly,类似于1,10-phenantroline,允许分子插入到DNA从而紧密结合核酸。旋转环DPQa-Gly或DFQa-Gly减少夹层的亲和力。

4所示。结论

上面给出的结果表明,DPPZa-Gly的化合物表现出DNA乳沟化验,最高的活动也是一种很好的配体对铜(II)和铁(II)电喷雾质谱离子根据和光谱数据。它表明的重要性研究肽修饰的活动应用金属离子对双链断开的感应。平面喹喔啉残留以及肽基负责细胞识别和后续运输使得研究喹喔啉衍生物的DNA代理进行交互。结果显示的必要性,进一步探索其他quinoxaline-containing肽的稳定性、生物运输,和潜在的插层属性。

缩写

DFQa-Gly:	N- (3 - (2,3-diphenylquinoxalin-6-yl)丙氨酰甘氨酸
DPPZa-Gly:	N- (3 - (dipyrido [3 2 -一个:2,3 -c]phenazine-11-yl)丙氨酰甘氨酸
DPQa-Gly:	N-(3 -(2,新型双(pyridin-2-yl) quinoxalin-6-yl)丙氨酰)甘氨酸。

承认

这项工作是财务支持的波兰国家科学研究委员会(KBN),批准号N N204 1616 33 2007年- 2010年。

补充材料

引用

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