热敏的壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶作为靶向药物输送系统:概述在准备和他们的应用程序

文摘

今天,科技的进步,需要更先进的药配方。其中一个新系统是一个智能水凝胶。这些系统受环境或条件,成为凝胶,在一定时期内的情况下,慢慢地释放药物。优势,只有较低剂量的药物是必需的,它为其他组织提供更少的毒性和轻微损坏。水凝胶的不同类型,包括热敏pH-sensitive,离子change-sensitive和磁field-sensitive。在这项研究中,我们研究了一种热敏智能水凝胶,液体在室温下,成为凝胶随着温度。壳聚糖-β甘油磷酸盐在许多研究水凝胶已经被研究和使用。本研究探讨影响凝胶机制的各种因素,如凝胶形成率、温度、pH值、时间和凝胶特性。水凝胶是用在许多药物输送系统和疾病,包括鼻药物输送、阴道给药,伤口愈合,腹膜粘连,眼科药物输送、组织工程、肽和蛋白质交付。总的来说,壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶是一种适合各种药物的药物载体。它对身体毫无毒性,生物降解,兼容其他器官。这个系统可以用在不同的条件和不同的药物治疗方法,如口腔、鼻腔,注入。

1。介绍

今天,科技的进步,新的药品配方进行了研究。的一个新类型系统是智能水凝胶,凝胶成为基于环境因素或特定条件下,在一定时期内,慢慢地释放药物。在这些系统中,一定量的药物传递到目标站点,和其他组织受损。水凝胶的不同类型,包括热敏pH-sensitive,离子change-sensitive和磁field-sensitive。在这项研究中,各种各样的温度敏感性水凝胶,壳聚糖-β甘油磷酸酯,研究和评估。它有一个液体在室温下而成凝胶温度的增加。这种水凝胶可以提供一个广泛的药物。在这项研究中,我们调查的各种因素影响凝胶机制(1,2]。

水凝胶是三维的亲水聚合物,能吸收大量的水(2自1960年以来)和用于治疗应用。水凝胶可以提供网络物理或化学。这个网络密度控制水凝胶的多孔结构。水凝胶可以用于药物输送和组织工程的目的,因为他们的生物相容性、高水分、低表面张力、和机械性能类似于水凝胶与身体组织。物理网络水凝胶都溶于水,这成为凝胶由于改变环境条件如温度、pH值、光、电场和离子强度。事实上,没有这些水凝胶聚合物链之间的共价键。相比之下,有一个聚合物链之间的共价键化学网络水凝胶。天然聚合物,通常被称为生物聚合物,长期以来一直用于开发水凝胶(3]。高度多孔结构的水凝胶可以调节的密度使交联凝胶和水凝胶的数量结合在水介质中。水凝胶结构的孔隙度允许药物加载到水凝胶,然后释放rate-dependent方式的渗透系数小或大分子进入凝胶网络(4]。

水凝胶具有亲水和疏水部分,防止聚合物溶解在水中5]。水凝胶可以欺骗水分子(≥90% )他们通过他们的亲水结构组,如胺(NH)₂)、羧酸(羧基),硫酸(₃H) (6]。水凝胶可以可逆地肿胀,和膨胀性能很大程度上取决于周围环境因素(7- - - - - -9]。温度影响之间的相互作用与水分子的亲水和疏水单元。因此,这些变化可以增加交联网络的溶解度。这个因素是固相变化的主要原因从液体到固体(10]。亲水性和疏水性之间的平衡的变化决定了交叉连接的溶解行为(11]。

2。Stimuli-Sensitive水凝胶

智能水凝胶用于释放体内的药物和蛋白质药物。药物释放的速度从这个系统可以修改变化的环境条件。智能水凝胶可以控制不同的溶胀行为的变化和机械强度,以应对各种刺激如pH值、温度、光、电场或磁场。肿胀或皱纹与小环境条件的变化。水分子与水凝胶亲水性组在水生环境中,形成定期安排在水凝胶链。当水凝胶膨胀时,它可以分散和溶解如果网络连接是可降解12]。

2.1。温度敏感性水凝胶

温度敏感性水凝胶在室温下是液化而成凝胶在生理温度以上的温度。Chenit和赵13)表明,磷酸chitosan-glycerol水凝胶凝胶的机理取决于几个因素,包括以下:(1)壳聚糖chains-electrostatic之间的氢键相互作用和疏水相互作用对凝胶形成的主要影响(2)壳聚糖的加入可以提高离子强度,降低了壳聚糖链之间的静电斥力(3)静电吸引发生在集团在壳聚糖的反对力量铵和磷酸基glycerolphosphate

此外,疏水基团glycerolphosphate改善壳聚糖分子之间的疏水相互作用[13]。

2.1.1。温度敏感性水凝胶的分类

在水凝胶中,chitosan-based水凝胶主要是考虑应用程序由于其生物相容性和生物降解性,亲水性和疏水性药物,pH值相对稳定,简单的配方(表1)[26]。在这方面,一些研究报道了应用程序。巴塔拉依et al。27]挂钩加载到壳聚糖形成不可逆凝胶绑定。他们开发了基于聚乙烯glycol-graft-chitosan水凝胶(PEG-g-chitosan)没有额外的绑定。聚(乙二醇)-graft-chitosan通过绑定一羟基的聚乙二醇壳聚糖支架。

通过优化的内容和分子量在PEG-g-chitosan聚合物挂钩,与温度有关的可逆相变实现在正常室温(22 - 25°C),它可以转化为凝胶的体温(37°C)。相变阶段直接关系到在聚乙二醇壳聚糖链和减少接头的高温流动。在一项研究中,牛血清白蛋白的释放PEG-chitosan水凝胶被评估。后观察到的突然释放药物的管理,和药物的残留量(70小时内被释放28]。壳聚糖属性可以修改通过加入羟基丁组在其主链,以改善其溶解性,温度敏感性,和可塑性,凝胶形成在体温29日]。壳聚糖和明胶的混合可以产生水凝胶外用药物输送和缓慢释放的蛋白质和肽(30.]。

一个新的热敏壳聚糖水凝胶系统已由壳聚糖和聚(乙烯醇)(PVA)用于蛋白质转移。这种水凝胶是由壳聚糖和PVA链之间的氢键和疏水相互作用的壳聚糖链(31日]。羟磷灰石添加到chitosan-PVA水凝胶创建一个复合材料,具有较高的抗拉强度。壳聚糖水凝胶和正磷酸盐氢钾氢钾(正磷酸盐(壳聚糖/ DHO))可以被认为是非常有效的缓释系统在骨科疾病(32]。例如,阿霉素(阿霉素))下载壳聚糖/ DHO水凝胶是骨科临床评估其治疗效果使用骨肉瘤(OS)模型。显著减少在初级和二级骨肉瘤模型,观察和水凝胶体系在老鼠也减少Dox-induced心脏和皮肤毒性。此外,他们评估的效果颜料epithelium-derived交付与水凝胶在骨肉瘤的抑制因素。结果表明,质粒的结合治疗和化疗,结合壳聚糖/ DHO水凝胶的使用,导致显著的抑制肿瘤细胞生长没有不良反应(32]。

2.1.2。积极的和消极的温度敏感性水凝胶

积极的温度敏感性水凝胶的水溶性增加通过增加温度。相反,负温度敏感性水凝胶收缩增加温度。在低温下,氢键形成亲水聚合物链和群体间的水分子。随着温度的增加,疏水基团之间的疏水相互作用变得更加充满活力,而氢键变得较弱(33]。改变平衡亲水性和疏水性决定解散行为的交叉连接11]。下面的水凝胶是可溶性低临界溶解温度(LCST),当暴露在高LCST时,它就变成了疏水不溶性,形成凝胶。可以修改通过改变LCST亲水性/疏水性比。另一个水凝胶组织液化温度高于上临界溶解温度(UCST)和凝胶温度低于这个温度(34]。

2.2。壳聚糖

壳聚糖是一种生物高聚物,最近被广泛研究[35]。它是一个线性多糖甲壳素的脱乙酰作用形成的。甲壳素是一种重要的组件的外骨架螃蟹、昆虫和真菌墙(27]。壳聚糖是由D-glucosamine n-acetyl-D-glucosamine单位,是随机联系。壳聚糖是经美国食品和药物管理局(FDA) (36)无毒性,生物降解性、生物相容性和生物利用度,已广泛应用于工程和医学领域(26]。事实上,其独特的特性,如生物降解性、无毒性、抗菌效果,生物相容性,和粘附粘液,导致其广泛使用作为组织工程生物材料应用和药物输送37,38]。各种研究表明,壳聚糖的结果适当愈合效果和减少炎症。生物学性质如bio-adhesion,抗癌,抗菌,炎症和疼痛的,抗氧化剂,血液凝血剂,降胆固醇剂使它有别于其他生物聚合物(39,40]。已经使用了十多年作为一个安全的化合物在药物配方和同时,因为它的粘附性能,可以作为一种有效的材料结合软硬组织(34,41]。壳聚糖膜与低程度的脱乙酰作用非常适用于伤口愈合。他们附加的表面组织,增加角质细胞的数量,从而产生新的组织(42]。壳聚糖也有抗酸药活动,从而防止减少药物对胃的影响(43]。Chitosan-based聚合物系统也被用来提供和释放蛋白质/肽、生长因子、止痛药、抗生素,抗生素、抗癌药物、炎症,治疗基因缺陷。(44]。壳聚糖溶解在弱酸是最好的理由与甲壳素由于它的受欢迎程度的存在第一种胺组。几种酶的生物降解性和凝胶的形成在低pH值使其独特的生物聚合物(45]。

最近的一个壳聚糖应用于缓释药物输送系统的设计是使用磷酸chitosan-glycerol热敏解决方案作为一个可生物降解的gel-forming系统注射部位。Ohya et al。46)首次报道了使用壳聚糖纳米粒子在药物应用。他们准备水在油乳剂的壳聚糖,然后添加戊二醛乳液形成公民胺团体之间的交叉连接。最后,创建纳米颗粒和5 -氟尿嘧啶,一种抗癌药物,加载。由于研究者用衍生品有amine-terminal组配方,戊二醛的添加形式类似的联系,它们之间的壳聚糖链。因此,药物与高分子链结合变得完全固定。一项研究表明,它可以合成稳定能力和交付的壳聚糖纳米粒子药物(46]。

如前所述,壳聚糖溶于水,阳离子性质。该特性使壳聚糖与聚合物或高分子阴离子的性质和有一定的聚阴离子水环境。这些交互是用来使壳聚糖纳米粒子。形成凝胶的能力与阴离子组是一个有趣的特性称为离子凝胶化的壳聚糖(Ionotropic凝胶)。这种凝胶形成过程的形成是由于跨链和链内的交叉连接由阴离子组的存在引起的。最知名的反应是壳聚糖的反应与三磷酸集团(TPP) (47]。阴离子TPP作为交联剂制备壳聚糖nanohydrogels是其中一个最著名的方法制备壳聚糖nanohydrogels。在一项研究中,insulin-loaded壳聚糖纳米粒子是由混合胰岛素与TPP的解决方案,然后慢慢地将这种化合物添加到壳聚糖溶液,搅拌。通过这种方法,胰岛素加载率优化和效率达到55%48]。许多研究证明,多肽和蛋白质的生物利用度是提高口语的用这种方法交付。研究还称,壳聚糖的bio-stickiness提高了药物肠道的附着力。周et al。49)研究了不同配方的chitosan-TPP纳米粒子由离子凝胶法。TEM图像表明,粒子是球形的形状,和由此产生的颗粒的直径是20到200海里(50]。壳聚糖具有非凡的能力遵守体内粘膜表面。事实上,这个特性吸引了注意这聚合物在粘膜给药。这种独特的能力,壳聚糖被用来打开粘膜细胞之间的紧密连接(51,52]。

2.3。热敏壳聚糖水凝胶

壳聚糖溶解在稀有机酸的解决方案,但不溶于高浓度的氢离子在pH值6.5和沉淀为凝胶状化合物。壳聚糖是由胺组带正电,使它适合绑定到带负电荷的分子。然而,它也有缺点,如低的机械强度和低温反应率;它必须结合其他胶凝剂来改善其属性(38,53]。使用glycerolphosphate盐(拥有一个单一的阴离子头)没有化学改性和交联,pH-dependent凝胶性质可以转化成热敏凝胶性质(54]。在2000年,Chenite是第一个设计热敏使用壳聚糖和壳聚糖水凝胶药物输送系统β甘油磷酸(17]。这个新系统可以保持在室温液态,而成为凝胶随着温度高于生理温度(37°C)。磷酸盐导致壳聚糖特定行为的解决方案,从而使这些解决方案保持溶于生理pH值范围(pH值7),他们将只在体温凝胶。chitosan-glycerol磷酸盐的液体溶液时,包含药物,进入人体通过注射器注入,它变成了一种水不溶性凝胶在37°C。水凝胶之间的裹入药物粒子链将逐步发布(38,53]。

2.4。β甘油磷酸酯

β(β)甘油磷酸是一种有机化合物在体内自然存在。通常用作磷酸磷酸源治疗代谢失衡,已通过美国食品和药物管理局对静脉管理。β甘油磷酸盐被认为是一种成骨的因素人类骨髓干细胞培养基,导致骨髓细胞,骨细胞的分化55]。它也用作serine-threonine磷酸酶抑制剂。这种化合物通常一起使用与其他抑制剂抑制范围广泛的磷酸酯酶和蛋白酶。此外,β甘油磷酸盐作为催化剂用于壳聚糖热敏水凝胶和流体在壳聚糖凝胶阶段转换解决方案在pH值和生理温度。壳聚糖水凝胶已准备各种配方,包括液体凝胶颗粒,电影、片剂、胶囊、微球、微粒子,纳米纤维(47,56]。在每一个准备,用共价聚合物键执行辅助债券,如氢离子,疏水性和物理债券,或者通过共价化学交联(41]。相关物理关节通常可以通过在适当的条件下混合凝胶的成分。此外,凝胶发生不需要有毒分子绑定到身体。通过这种方式,它将永远拥有健康的临床应用49]。的α/β甘油磷酸盐的混合物α甘油磷酸盐和β甘油磷酸盐。α甘油磷酸盐有一个线性链结构,壳聚糖分子之间轻松地插入,而壳聚糖分子之间的疏水的力量是更容易形成。这种疏水性导致水分子躺在壳聚糖链的烟囱和周围开发常规安排,导致壳聚糖溶解在水中。因此,α/β甘油磷酸盐可能有类似的凝胶能力相比β甘油磷酸盐(57]。在这方面,吴等人表明,通过壳聚糖和α/β甘油磷酸盐和壳聚糖β甘油磷酸盐,温度敏感性水凝胶可以做好准备(57]。

2.5。壳聚糖-机制β甘油磷酸盐水凝胶,凝胶化影响因素

多元醇的壳聚糖和壳聚糖提供保护和hydro-resistant层链通过氢键等弱分子间的相互作用。提高温度可以消除这个多元醇层和聚合物可以通过更强的疏水键处于平衡状态,从而产生凝胶(图1)[1]。凝胶的分子机制可能是由于多种壳聚糖之间的相互作用,β甘油磷酸盐和水(58]。负责有效的交互将液体转化为凝胶是:(1)的一个重要的角色β甘油磷酸酯盐作为减少静电斥力剂是提高壳聚糖链之间的氢键;(2)静电吸引力的壳聚糖-β通过团体和铵磷酸基甘油磷酸酯;(3)Chitosan-chitosan疏水相互作用是增强了结构的作用β-glycerolphosphate在水上,壳聚糖的浓度β甘油磷酸盐影响壳聚糖的溶解行为β甘油磷酸盐水凝胶。

由于磷酸基的中和效果,增加β甘油磷酸盐浓度略有增加壳聚糖溶液的博士pH值和聚合物浓度的提高消费H⁺离子溶液中通过胺组。凝胶化温度逐渐降低而增加β甘油磷酸盐浓度和壳聚糖浓度。然而,在高协同效应β甘油磷酸盐和高导致壳聚糖浓度骤降凝胶温度和相变由于凝胶的浓度和热边界。增加温度并不影响chitosan-glycerophosphate水凝胶体系的pH值和电导率。结果表明,离子相互作用是减少在高温下通过减少氨离子组比壳聚糖和磷酸基βglycerolphosphate [59]。事实上,β甘油磷酸盐系统中的三个主要的角色扮演:(1)增加了pH值在生理范围内(从7到7.4);(2)防止突然沉积或快速凝胶化;(3)造成了一些控制凝胶的形成通过增加温度。

liquid-to-gel转换的温度敏感凝胶对环境的pH值和时间依赖于温度。根据材料的凝胶行为,水凝胶的流变特性遵循三种类型:(1)低温液状物的行为;(2)快速凝胶化过程在凝胶点附近的温度;(3)缓慢高温凝胶化过程。当温度增加时,水分子从壳聚糖链,退出和热加速的质子转移使质子化氨基酸甘油磷酸盐。因此,壳聚糖链之间的疏水相互作用是促进的形成。在流变行为的研究,系统显示的最低水平的联系通过奥斯特瓦尔德成熟过程。此外,分子量和公民蒸馏的程度影响螯合过程(54,59]。已经观察到的凝胶化点33°C低分子量壳聚糖样品,这是2°C高于高分子量壳聚糖样品。这意味着疏水相互作用发生在低分子量壳聚糖样品在更高的温度。它可以更多的交叉连接和更短的疏水基团的结果。这样的观察可以归因于样品的低分子量、低粘度,从而增加疏水基团的积累和渗透的可能性。低分子量促进疏水基团的积累和渗透。因此,凝胶发生在较低的温度。

甲壳素的脱乙酰作用链来获得更多的壳聚糖发生在无定形的网站。因此,疏水性和亲水性关节的类型是主要的脱乙酰作用的结果。因此,脱乙酰作用影响凝胶化过程模拟壳聚糖的疏水性能。壳聚糖可以被认为是两个脱去乙酰基的聚合物组成的债券和乙酰化单位。此外,这种凝胶可能发生取决于程度的壳聚糖脱乙酰作用在较低温度(60]。通过这种方式,更高程度的壳聚糖脱乙酰作用导致凝胶速度加速。这可能是由于增加的债券之间的密度和cross-linkages磷酸基甘油磷酸盐分子和铵壳聚糖组。

凝胶时间是减少与增加β甘油磷酸盐含量,凝胶发生在较低的温度和较低的时候。通过增加壳聚糖浓度、凝胶率增加,但凝胶(2%发生在更高的温度 是最好的浓度)。然而,通过降低壳聚糖的分子量,凝胶时间增加。另一方面,凝胶化温度可以降低和多样的37-32°C通过增加壳聚糖脱乙酰作用程度,增加β甘油磷酸盐浓度、pH值增加(6.8 - -6.8),或减少壳聚糖分子量(61年,62年]。

准备热敏水凝胶是依赖于hydrophobic-hydrophilic连锁反应的分子。结果表明,凝胶化时间、结构、膨胀率、降解率在体内和体外环境依赖于交叉连接和水凝胶结构。已经观察到,凝胶和肿胀时间取决于绑定,重叠,吸附的聚合物链在不同pH值和温度。最后,可以说,在chitosan-glycerol磷酸水溶液,(1)静电吸引子胺和磷酸基稳定溶解度在环境温度和(2)随着chitosan-chitosan疏水链之间的氢键相互作用导致凝胶形成在体温(图1)[63年]。表2展示了几个影响因素凝胶化时间。

2.6。Chitosan-Glycerophosphate水凝胶衍生品

壳聚糖及其衍生物通过添加甘油磷酸盐2%变得热敏感 壳聚糖溶液(图2)[69年,70年]。chitosan-based水凝胶的降解速度很大程度上取决于另一类gel-forming化合物的交联明胶和genipine等(71年,72年]。壳聚糖水凝胶的药物释放影响的程度的疏水性药物。latanoprost和阿魏酸等化合物,水溶性较低(≤1毫克/毫升),正在慢慢地释放水凝胶(28%在第一个24小时)。但是,水溶性化合物如timolol马来酸(2.74毫克/毫升)释放率很高(几乎80%的药物在第一个24小时)。壳聚糖水凝胶与100%明胶或交联与第二个链接器,如genipine或羟磷灰石,不会有100%释放从长远来看。这些次要的交叉连接导致药物释放缓慢,由于创建小毛孔内的水凝胶网络(70年,73年]。

壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶对一些药物输送系统没有足够的力学性能,包括细胞加载。属性由于其生物相容性、降解性和支持细胞生长的能力,胶原蛋白及其衍生物,包括明胶,被选为第一个修改聚合物水凝胶的性质。在一项研究中,添加2%的明胶壳聚糖/甘油磷酸盐解决方案减少了凝胶化温度从36°C到31°C和减少了凝胶化时间从10分钟37°C到2.3秒(1]。水凝胶的机械强度也提高提高明胶浓度。此外,壳聚糖/明胶/甘油磷酸盐水凝胶的生物相容性和生物降解性属性中发现壳聚糖/甘油磷酸盐水凝胶。然而,明胶的加入降低了溶液在室温下的溶解度。即使在室温下,凝胶配方是可以做到的,但是这可以减少降低了明胶浓度(74年]。碳酸氢钠(NaHCO₃)是应用于生产高强度壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶。包含大量NaHCO水凝胶₃凝胶化时间短,更耐压缩。这些水凝胶创建一个高度多孔结构,为细胞的生长提供合适的条件,具有良好的生物相容性低β甘油磷酸盐浓度。因此,添加适量NaHCO₃的壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶可以改善其属性(75年]。吴和他的同事们开发了一种温度,pH-sensitive从结合壳聚糖水凝胶,分成四份壳聚糖(HTCC)包含α,βGP (CS-HTCC / GP)研究了阿霉素的释放行为在不同的模式(57,76年]。Chitosan-HTICC-GP水凝胶也用于鼻腔给药。将胰岛素在水凝胶和使用它通过鼻子血糖降低了50 - 50% 4 - 5小时。此外,这种水凝胶具有高度生物相容性和容易退化和排泄的身体38]。

3所示。与温度有关的壳聚糖-的优点β甘油磷酸盐水凝胶

3.1。生物相容性和生物降解性

壳聚糖水凝胶系统的主要优势之一,与其他药物输送系统,如植入物,是降解系统,消除了一段时间后,不需要手术切除。壳聚糖是由身体的袭击并摧毁了溶菌酶等水解酶(27,77年]。溶菌酶在人体中各种体液和组织发现,浓度从4到13毫克/ l。结果表明,壳聚糖水凝胶的降解率与壳聚糖脱乙酰作用的程度。如果壳聚糖脱乙酰作用程度高,水凝胶降解率较低(78年]。通过增加壳聚糖的浓度,降解率却降低了。水凝胶降解溶菌酶从表面开始,逐步渗透。连续降解水凝胶发生通过乙酰基的水解。水凝胶网络的多孔结构维持七天在体外而显著减少和退化在活的有机体内。类似的研究表明,肌内注射后水凝胶,它开始降解后8周和12周后完全降解79年]。水凝胶在体内的破坏应考虑药物的药物动力学,因为它可能改变长期的药物释放率(1]。

3.2。多孔结构和异构形态

艾哈迈迪,Borujen透露,chitosan-glycerolphosphate水凝胶能促进间充质干细胞(MSC)扩散在特定浓度,表明这将是一个合适的载体细胞封装和组织工程80年]。壳聚糖glycerolphosphate的形态学检查激光扫描共聚焦显微镜(LSCM),结果表明,水凝胶有完全异构形态(81年]。

3.3。控释和持续释放

肯普等人发现,胰岛素在水介质原来spin-labeled水凝胶,并自然地释放配方(10]。除此之外,他们声称胰岛素释放到壳聚糖水凝胶基质的扩散和释放药物增加而增加glycerolphosphate比率。观测表明,药物释放的速度会更慢,当添加到壳聚糖溶液仅比药物时是直接添加到壳聚糖的解决方案结合glycerol-phosphate,磷酸,chitosan-glycerol水凝胶可以把药物好几天了。它也观察到疏水性药物,如阿霉素的释放®迅速出现低于亲水性药物,如6-mercaptopurin从壳聚糖glycerolphosphate水凝胶(82年]。

3.4。药物的靶向

疏水性药物首先插入到脂质体,然后转移到壳聚糖甘油水凝胶达到缓慢释放。这是观察到的管理原位含有紫杉醇壳聚糖glycerolphosphate水凝胶预防肿瘤的复发83年]。壳聚糖glycerolphosphate水凝胶也被用于运输细胞软骨组织的修复(65年]。在一项研究中,鞣花酸首先加载到PLGA和随后嵌入chitosan-glycerolphosphate水凝胶,以改善其生物利用度和减缓其排泄。作为结果,它是发现,鞣花酸缓慢释放和更合适的生物利用度84年]。此外,汉等人报道,水凝胶壳聚糖glycerolphosphate结合化疗药物有协同抗肿瘤和病毒疫苗对肿瘤的影响(85年]。在体外研究水凝胶壳聚糖glycerolphosphate含有鞣花酸对脑癌研究[26]。最近,使用壳聚糖水凝胶聚合物相似glycerolphosphate和弹性蛋白在骨组织工程已经扩大和改善组织在生理条件下的力学性能8]。

4所示。方法制备热敏凝胶Chitosan-Glycerophosphate

水凝胶能吸收多少水是一种有效的药物输送系统,创建了一个多孔结构(27,86年]。壳聚糖粉末脱乙酰作用程度显著高于85%和超过650 kD的分子量是常用的水凝胶(图做准备2)。该方法描述如下(66年]。首先,我们一定数量的壳聚糖溶解在0.1醋酸溶液和大力搅拌1 h。我们必须去除沉淀过滤壳聚糖,然后冷却,并将其存储在4°C。规定数量的活性成分是分散在1毫升蒸馏水超声破碎法和治疗的1 h。300毫克的溶解glycerolphosphate 1毫升蒸馏水和由此产生的解决方案通过一个0.22μm过滤器。在第二步中,1毫升的活性成分被添加到壳聚糖溶液,搅拌1小时,直到分散。如果必须无菌水凝胶,高压釜所有解决方案分别在121°C 15分钟,冷却至室温并存储在4°C,并执行其他步骤在一个无菌的地方(像一个层流罩)。最后,添加甘油磷酸盐溶液是一滴一滴地有效成分/壳聚糖在恒低温搅拌混合解决方案。作为对照组,活性成分/壳聚糖水凝胶制备上述相同的步骤后,除了活性成分分散取代1毫升蒸馏水。储存在冰箱里。研究水凝胶的形态,我们使用扫描电镜显微镜。把水凝胶配方在37°C 3小时,然后冻结。lyophilised粉在所需的位置和表面涂一层薄薄的金(66年]。

5。冲销

注射药物必须无菌和无病原体之前使用。最后的消毒过程需要高温、蒸汽或高温等不能使用由于水凝胶的热敏的财产和chitosan-glycerophosphate水凝胶是受损的不可逆性87年]。因此,γ辐照是一种终极冲销,减少了水凝胶配方的粘度在温度低于80°C由于聚合物链的降解88年]。另一方面,使用0.2 -冲销产品μm过滤器可以复杂取决于溶液的粘度也可能不可能,如果药物或细胞分散在解决方案(1]。在一般情况下,壳聚糖和β甘油磷酸盐买断单独和混合在无菌条件下的解决方案。冲销壳聚糖溶液与蒸汽添加甘油磷酸盐是常用方法之一。然而,这种方法直接破坏聚合物和减少其孔隙度和影响其粘度(89年]。壳聚糖粉末或解决方案可以通过紫外线杀菌处理,伽马射线,或β辐射,但这些方法可能会破坏聚合物结构和通常不被认为是合适的。最好的办法冲销壳聚糖粉末使用水蒸气似乎保持了壳聚糖的分子量,然后溶解壳聚糖在酸性溶剂在无菌条件下90年]。

6。热敏Chitosan-Glycerophosphate水凝胶的应用程序

水凝胶被广泛用于控制和减缓释放和延长药物输送。现在,有几个在组织工程中的应用和伤口修复(表2和图3)[82年]。皮下或肌肉注射配方可以增加释放时间从一天到一个月,根据壳聚糖的浓度和甘油磷酸盐,装载药物的属性。几种药物研究了使用此方法,如阿斯匹林(62年),利培酮(91年)、胰岛素(53),甲基强的松龙(92年),多西他赛(67年,文拉法辛66年,93年),阿霉素(66年,94年,95年),姜黄素(66年),和一些抗生素,如丝裂霉素(65年),作为组织工程载体和细胞封装(96年和蛋白质和肽97年),如促红细胞生成素(64年,98年)和神经生长因子(71年]。

6.1。药物输送系统

但是。鼻交付

温度敏感性水凝胶鼻药物传输是一个很好的选择。他们在室温下是液体,容易分散在鼻腔使用,然后转化为凝胶在体温,保持现场很长一段时间,提高生物利用度和药物吸收(99年,One hundred.]。壳聚糖是一种生物相容性、生物可降解和无毒的聚合物被广泛使用作为一个有效的载体通过鼻腔提高药物吸收。壳聚糖结合弱的唾液酸存在于鼻粘膜,从而创建一个差距紧上皮连接开放给药途径,并增加药物的吸收。此外,壳聚糖还充当粘膜胶复合,增加黏膜药物保留时间,提高其生物利用度和吸收101年,102年]。进一步的化合物,如聚乙二醇和羟丙甲纤维素,被添加到配方改善热敏和胶壳聚糖水凝胶的性质76年]。然而,这些辅助交互会刺激鼻粘膜(103年]。另一方面,药物和载体相互作用导致药物结晶抑制和提高药物溶解度(104年]。分子相互作用,特别是聚合物链之间的氢键和药物分子,在药物疗效发挥重要作用[103年]。

此外,热敏的水凝胶配方的壳聚糖用于运输生物基因和蛋白质等物质。然而,还有限制因素;例如,壳聚糖是可溶性,只能在一个酸性环境中释放氢气105年]。替代氯化三甲基壳聚糖衍生品而不是在壳聚糖,壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶保留主要的聚合物的关键属性但提高其溶解度,粘合度,和热敏特性,并激活产品在更广泛的pH值(57,106年]。鼻配方应制定液体在室温和也通过喷雾使用。它变成凝胶在32 - 35°C从液态和具有良好的流变和胶粘剂性能剩余的鼻粘膜很长一段时间。在一项研究中,水凝胶配方是由聚乙二醇和甘油磷酸盐n-tri-methyl壳聚糖,是稠化32.5°C 7分钟。这种水凝胶提供了良好的流变特性粘膜和放置在粘膜表面。看来,这个公式可以为鼻腔给药(是一个不错的选择107年]。

温度敏感性水凝胶是一种理想的系统提供疫苗通过鼻子。这些系统用于运输分散H5N1和埃博拉病毒抗原。这个系统分散疫苗鼻腔粘膜,保持鼻腔粘膜上的抗原很长一段时间,并打开鼻腔上皮细胞紧密连接,从而增加疫苗的接受。因此,壳聚糖,β甘油磷酸盐水凝胶可以用于疫苗交付(108年]。

6.1.2。眼交付

在2015年的一项研究中,壳聚糖水凝胶的影响含阿魏酸在角膜烧伤损伤评估。局部使用chitosan-ferulic酸水凝胶滴改善角膜愈合率与对照组相比。也观察到低增生组中的角膜表面处理低增生也在水凝胶角膜表面含有阿魏酸组(pH = 7.4)76年]。此外,2016年的一项研究表示,含有latanoprost chitosan-gelatine-glycerolphosphate水凝胶会显著降低眼压后去炎松acetone-induced青光眼兔模型。在这项研究中,设计了温度敏感性水凝胶中凝胶的形成发生在34.18°C和提供了一个稳定版本配置文件。由于胶粘膜特性,壳聚糖一直连接到眼睛的粘膜,并提供更长的版本概要文件。一个星期后,眼压对照组相比显著降低(每周一个下降)。最后,它是观察到眼睛的压力在正常范围内。这个配方是转化为胶凝为34.18°C,最初认为是眼睛以下的温度,但观察到大约70秒的制定成为凝胶。在这项研究中,壳聚糖的脱乙酰作用速度超过95% (109年]。

6.1.3。肺交付

壳聚糖-β研究了甘油磷酸盐水凝胶治疗肺气肿。在肺气肿,肺泡弹性和结构的丢失,导致气道崩溃。目前还没有明确的治疗,只能减缓其进展和治疗症状。严重的肺气肿患者,手术或肺移植。利用水凝胶,我们可以使用它作为一个因素受损区域。在这种情况下使用壳聚糖水凝胶由于其生物相容性和降解性。我们可以很容易的凝胶转移到目标站点在肺部,并通过注入,它填补了受灾地区。水凝胶的三维网络结构及其物理性质,如稳定性和粘聚性,凝胶率高,提供有益的特点。在一项研究中,壳聚糖β甘油磷酸盐使用水凝胶作为狗的肺密封胶与生物肺减容(BLVR)。水凝胶在室温下液化。它很容易注入损伤和成为一个凝胶的网站,在网站上,几分钟后。三个星期后,发现壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶创建低稳定性和机械强度。因此,添加一定比例的genipine无毒交联,与优秀的结果(110年]。

6.1.4。经阴道分娩

假塑性半固体制剂被认为更适合阴道政府因为他们提供流量增加,这有助于避免在挤压器,使泄漏的政府网站。壳聚糖可以联系,把阴道表面由于其粘稠的粘液性质。我们面临的一个挑战是壳聚糖水凝胶突然初始释放的药物。在一项研究中,药物被放置在一个微球并加载到水凝胶。这个过程大大降低了初始和突然的释放率。粘膜水凝胶改善药物的靶向阴道腔由于长时间暴露于感染或炎症的药物在现场。影响阴道的水凝胶性质的参数管理(111年)如下:(1)凝聚力:水凝胶的内聚性越高,越好,因为它更新速度更快,形成凝胶,提高产品性能。(2)硬度:如果硬度很低,水凝胶很容易从处方中删除网站,但是如果它很高,它呆在地方长,药物释放了很长一段时间。(3)通货膨胀:这个属性取决于环境的pH值,内部的离子环境,积极组的聚合物,聚合物债券,影响药物释放的速度。(4)粘膜粘附性质:粘膜粘附属性是水凝胶链和粘膜表面之间的债券。壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶胶是由于壳聚糖在粘膜属性的存在111年]。

壳聚糖水凝胶的一个方便的特性是壳聚糖的粘膜粘附性能和anticandidiasis效果。阴道分娩系统最重要的特性之一是,运营商应稳定在这一领域的pH值,不应改变生理pH值,导致真菌和细菌感染。壳聚糖水凝胶提供了一个统一的释放的药物进入阴道,但它会增加网站的pH值。这个统一的释放是由高吸水和无数毛孔。在一般情况下,壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶经阴道分娩(可以是一个合适的选择111年]。

6.2。糖尿病(胰岛素)

壳聚糖-β甘油磷酸盐溶液pH值提供了一个常数范围在生理范围内(6.6 - -6.8)在凝胶没有改变。在一项研究中,从壳聚糖-胰岛素释放β甘油磷酸盐水凝胶进行了研究。这是两周内观察到胰岛素释放水凝胶。的浓度β甘油磷酸盐增加,胰岛素分泌和释放率的数量也增加了。这个配方包含壳聚糖2.5%和8.16%β甘油磷酸盐。在这项研究中,观察到至少6%β甘油磷酸盐必须出现在制定实施的凝胶化过程。在这项研究调查热敏的壳聚糖水凝胶含有胰岛素壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶保持胰岛素在生理条件下的稳定性,可以作为配方的肽和蛋白质药物。他们把不同浓度的胰岛素在含有不同浓度的两种解决方案chitosan-glycerophosphate并检查药物释放在活的有机体内在三个星期。结果表明,药物释放减少和增加β甘油磷酸盐浓度的配方。8-amino-1-naphthalene磺酸盐调查评估的稳定释放胰岛素。结果表明,其自然结构释放胰岛素。最后,研究表明壳聚糖水凝胶含有β-甘油磷酸盐可以用来转移对身体胰岛素(10,53]。

6.3。癌症

在一项研究中,它已经表明,政府的热敏的壳聚糖水凝胶含有紫杉醇在EMT-6小鼠乳腺癌细胞,相当于四个静脉注射这种药物,抑制细胞生长。结果表明,壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶可以控制癌细胞的增长,即使是在没有药物。其中一个原因可能是由于壳聚糖的抗肿瘤作用及其衍生物抑制癌细胞的增长(15]。在一项研究中,壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶含紫杉醇的准备。在这项研究中,增加药物的溶解度,药物在首次加载在环糊精,然后为了提高水凝胶的物理化学性质,聚乙烯醇(PVA)添加到水凝胶。研究表明,紫杉醇®配方在24小时内完全释放药物,而水凝胶配方可以释放82%的药物在13天。发现紫杉醇intratumour管理水凝胶有大约三倍更重要的抗肿瘤效果比紫杉醇的商业配方(紫杉醇®)[112年]。

6.4。包虫囊肿

有几个包虫囊肿的治疗方法,从手术化疗。最重要的问题是对损伤囊肿手术。如果囊肿破裂手术期间,出来的材料可以在网站上造成新的囊肿的形成,导致过敏性休克,甚至死亡。如果我们能以某种方式固化囊肿内的流体,可能减少的风险。注射,温度敏感性水凝胶可以作为胶凝剂是一个不错的选择。在一项研究中,壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶被用来控制囊肿沉降在愿望。他们在水生环境中膨胀,高吸收水或生理网络结构的解决方案。沉浸在水凝胶的液体量取决于配方,杂质和盐含量。的原因选择这种类型的胶凝强度水凝胶是统一的内部网络。水凝胶溶液与胰岛素注射器注入囊肿,在某个特定的时间后,它变成了一个凝胶。凝胶时间是与囊肿液的物理化学性质有关。盐的浓度和盐离子的类型可以减少凝胶化时间。凝胶后,囊肿可以更容易地从它的地方因为破裂的可能性降低113年]。

6.5。脊髓损伤

壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶可以作为载体传递细胞的损伤。在一项研究中,间充质干细胞被加载到水凝胶。间充质干细胞旁分泌功能的提高,维修,减少脊髓中细胞死亡。由于其较高的生物相容性和抗炎和抗氧化作用,壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶是一个很好的选择为间充质干细胞细胞生存。间充质干细胞分泌多种生长因子,细胞因子,细胞外囊泡,调节细胞间和cell-to-extracellular矩阵函数。壳聚糖β甘油磷酸盐水凝胶含有大量的水和粘弹性表面接近活组织,可以模拟脊髓的机械性能。在这项研究中,观察到,间充质干细胞转移到受损的脊髓可以减少损伤的体积,改善脊髓功能。然而,研究发现,间充质干细胞的数量仍在复苏后降低了由于在受伤部位恶劣的环境条件。壳聚糖基质诱导皮层和脊髓祖细胞的分化皮质神经元和运动神经元和突触网络推广活动的重排(114年]。

6.6。伤口愈合

许多因素,如分子量、灵活性、交联密度、和氢键能力,影响壳聚糖水凝胶的粘附特性。高分子量的壳聚糖(∼340 kDa)和明胶可以提高氢粘合剂的粘合性能。水凝胶和明胶分子都有许多亲水集团,它们之间形成氢键,增加他们的粘膜粘附性能和增加药物释放时间(103年]。壳聚糖是一种阳离子聚合物,可以绑定到和附加粘蛋白的负电荷,从而提供优秀的粘膜粘附特性(115年]。我们面临的一个挑战与壳聚糖水凝胶药物的突然的最初版本(116年]。在壳聚糖膜的研究用于伤口愈合,它已被观察到的烧伤疤痕形成兔角膜碱烧伤模型由于减少了(One hundred.]。

在另一项研究中,盐酸万古霉素微粒子首先加载到HPMC的喷雾干燥器的方法。这些粒子被发现平均直径1.5 - -6.4μ米,有一个很好的分散,由粒子大约均匀。该药物是封装在72.6%左右。这种药物被添加到壳聚糖-β甘油磷酸盐溶液缓释配方。的在体外结果显示良好的释放动力学,药物以合理的速度发布很长一段时间的水凝胶(25]。一般来说,这种配方可以适当释放药物,防止伤口感染。研究表明,水凝胶是一个非常合适的配方治疗慢性感染的伤口。但是,它有问题,如高的初始释放药物。在另一项研究中,他开发了一个新配方的头孢呋辛,缓慢释放,延长药物的释放是由壳聚糖水凝胶矩阵。在这项研究中,不同浓度的头孢呋辛被装载在水凝胶。人们已经发现,磷酸盐缓冲剂(pH值7.4)发布比中含有硬脂酸和碱性药物(pH = 10)。研究L929成纤维细胞和mg - 63骨肉瘤细胞系表明,这种水凝胶生物相容性,可用于长期给药在慢性伤口117年]。

6.7。细胞疗法/组织工程

可注射水凝胶会引起不规则的形状,长时间生存的组织,而不刺激免疫系统,使他们能够适当的候选细胞疗法(118年]。水凝胶的多孔结构提高了药物释放到环境中不改变药物的物理和化学结构(119年]。细胞封装在水凝胶可以很容易地交换材料与周围环境,收到各种因素,划分和成长120年]。许多水凝胶创建使用有机化合物或有机粘结剂,影响细胞活动(96年]。水凝胶可以支持细胞在组织再生和药物输送系统由于水凝胶的物理和化学性质类似于人体的天然细胞外基质。组织工程(TE)是一种有前途的方法,修复受损骨组织。可注射水凝胶是通过单一注射使用范围广泛的材料作为填充物不干预和手术和使用应用程序,如骨缺陷改进。壳聚糖水凝胶有几个好处,包括相似的细胞外基质(ECM),并提供一个独特的细胞生长微环境,可以用于细胞培养的121年]。水凝胶具有高粘度、高喷射注射器注射时的能力。弹射后针和存在的环境问题,其粘度迅速增加,成为凝胶和硬化。这些水凝胶的最佳特性是高阻内应力,使它们适合细胞治疗和组织工程。

以下是一些细胞疗法的局限性:‏(a)很难生产足够的凝胶动力学和cytocompatibility, (b)他们的机械性能低劣凝胶后,(c)可怜的生存和弱细胞增殖(d) beta-glycerophosphate毒性浓度高于0.12米的细胞也会造成hyperosmolarity水凝胶。消除这些限制,我们可以添加其他化合物如磷酸二氢铵、磷酸二氢或碳酸氢钠水凝胶结构或取代它β甘油磷酸盐。由于人体的生理pH值和凝胶的同渗重摩,细胞生存是保存完好。足够的研究在凝胶孔隙的存在及其与细胞存活率的关系或氧气扩散到没有使用水凝胶,并需要进一步的研究。研究表明,增加壳聚糖的细胞生存能力和销售能力封装成纤维细胞在血清和等离子体环境。水凝胶吸收水的能力使细胞所需的营养物质交换和离子与周围的环境。因此,它是一个合适的细胞和组织的生长环境。水凝胶可以创建一个类似于身体组织弹性的环境。创建这个弹性和抗压强度通过使用生物可降解水凝胶没有创造新的化学键是壳聚糖的优势。各种研究表明,这些水凝胶可以再生软骨等软组织甚至组织在高压(122年]。

6.8。腹膜粘连

腹膜粘连是腹腔手术后发生的一个重要问题。在三分之一的手术,结缔组织之间创建受伤的地区,这可能会导致很多问题,包括肠阻塞。偶尔,手术后,如分娩,非常大的粘连可以开发完整,他们还可以包括卵巢和导致不孕(123年,124年]。在2006年进行的一项研究中,chitosan-containing凝胶有防粘效果腹膜组织损伤,但并不影响外部附着力因素,如滑石。中创建的壳聚糖膜受伤部位仍在两个多星期,从而加剧其附着力。添加的明胶壳聚糖在较短的时间内使电影更可降解,减少粘连概率(104年,105年]。在另一项研究中,萘普生(疏水性药物)纳米粒子嵌入在壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶。在这项研究中,一只老鼠模型被用来诱导粘附并测试配方。在研究结束时,水凝胶很容易分离腹膜壁。已经观察到第七天手术后,伤口中创建手术完全是由一层上皮细胞;然而,病变是连接并提供严重负对照组粘连。此外,壳聚糖水凝胶含有萘普生有更少的有毒影响中央组织和器官,包括肝、脾、心、肺、肾(106年]。

7所示。结论

壳聚糖-β甘油磷酸盐水凝胶是一种智能药物系统广泛用于提供亲水和疏水性药物身体的不同部位。它可以存储大量的药物在其三维网络和释放对环境的速度控制在一个特定的位置。这个系统组件的变化,如壳聚糖浓度的变化,壳聚糖的分子量,乙酰化度,甘油磷酸盐浓度,以及其他试剂,可以控制形成凝胶的时间,温度,和博士此外,通过增加甘油磷酸酯盐浓度、壳聚糖的浓度的解决方案,和银两或环境温度、壳聚糖胶凝时间可以减少解决方案。因其良好的特性,比如可生物降解和生物相容性与人体和能力在很长一段时间和药物控制释放,药物输送系统可以是一个很好的选择更换其他药物的植入形式。同时,由于其三维的和高度多孔结构,该系统可以提供一个合适的环境多种细胞的生长和增殖,将在组织工程领域的一个适当的选项。此外,通过添加其他化合物,如明胶、聚乙烯醇,氧化石墨烯,以Chitosan-b甘油磷酸盐水凝胶,药物释放速率和凝胶形成时间的变化。这些新系统的效率比壳聚糖beta-glycerophosphate水凝胶。由于这种药物输送系统的理想特性,科汉解释说,据预测,含药配方从这种药物系统在未来将进入全球市场。

缩写

LCST:	低临界溶解温度
UCST:	上临界溶解温度
PEO:	聚(环氧乙烷)
PPO:	聚苯醚(PPO)
挂钩:	聚(乙二醇)
PVA:	聚(乙烯醇)
DHO:	氢钾正磷酸盐
操作系统:	骨肉瘤
食品药品监督管理局:	食品和药物管理局
泛太平洋伙伴关系:	三磷酸阴离子组
透射电镜:	透射电子显微镜法
医生:	甘油磷酸酯
谈判:	程度的脱乙酰作用
NaHCO3:	碳酸氢钠
Chitosan-HTICC:	氯化N - [(2-hydroxy-3-trimethylammonium)丙基]壳聚糖
硕士:	间充质干细胞
LSCM:	激光扫描共焦显微镜
PLGA:	保利(lactic-co-glycolic酸)
kD:	公斤道尔顿
兆瓦:	分子量
扫描电镜:	扫描电子显微镜
CS:	壳聚糖
TE:	组织工程
ECM:	细胞外基质
β医生:	β甘油磷酸酯
HPMC:	羟丙甲纤维素
研究者用:	5 -氟尿嘧啶。

数据可用性

数据可以在请求相应的作者。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

确认

本研究在经济上支持非特异性格兰特马什哈德大学医学科学研究委员会。

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