衰减的致癌作用和机制及其代谢物3吲哚- 3 -甲醇的影响,3′-Diindolylmethane:治疗奇迹

文摘

上升提供了可靠的证据支持对生物活性产品的潜在作用来源于十字花科蔬菜,如西兰花、花椰菜、甘蓝、卷心菜、甘蓝、萝卜、甘蓝、白菜和萝卜。许多流行病学研究指出芸苔属植物植物保护人类免受癌症因为它们丰富的硫代葡萄糖酸盐的来源除了具有黄酮类化合物的含量高,维生素和矿物质营养。(I3C)属于吲哚- 3 -甲醇类化合物吲哚类芥子油苷,从十字花科蔬菜,盛产山雀抗癌特性。特别是,I3C及其二聚的产品,3、3′-diindolylmethane(暗),通常已经追究他们的价值与人类癌症在体外以及在活的有机体内。本文综述抗癌活性的深入研究和杂项机制anticarcinogenicity从而扩大治疗奇迹。

1。介绍

植物材料出现在人类饮食中含有大量的天然化合物可能有助于保护身体对抗癌症的发展。最近,许多候选人被化验确定抗癌药物的存在在他们的饮食1]。承认饮食作为主要诱发因素克服癌症风险已经指示许多研究关注向chemoprotective某些化合物在食品中的作用[2]。技术进步在操纵植物新陈代谢和代谢物,结合“功能食品”产业的爆炸式增长,导致许多试图提高这些有益健康的化合物的浓度在特定的植物性食物(2]。

十字花科蔬菜的抗癌特性主要是记录了罗马政治家,卡托和长者(公元前234 - 149),在他研究的药物写道:“如果一个恶性溃疡出现在胸部,施加一个碎卷心菜叶,它将使它3]。“现在好设置,十字花科蔬菜含有植物化学的前身公开芥子油苷,经历由植物芥子酶水解,产生具有生物活性的化合物称为I3C [3]。它正迅速转化为许多冷凝产品为在水化学平衡和胃的酸性环境。饮食吲哚,I3C昏暗,自然发生的芥子油苷的配合芸苔属植物蔬菜和释放在水解(3]。的cancer-protecting性质芸苔属植物(即。,broccoli, cauliflower, kale, cabbage, brussels sprouts, bok choy, radishes, turnips, and kohlrabi) utilization are most likely mediated through “bioactive compounds” that induce a variety of physiological process including direct or indirect antioxidant action, detoxifying enzymes, inducing apoptosis, and cell cycle regulation [4]。

昏暗的很容易检测到啮齿动物的肝脏和粪便美联储I3C,而父I3C复合组织中未发现了这些啮齿动物的5]。因此,自然影响I3C归因于昏暗,这表明抗癌活动在活的有机体内和在体外通过减少前列腺癌的增长、结肠癌和乳腺癌细胞(6,7]。I3C及其衍生物抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡在结肠癌细胞(8),以及其他类型的癌症细胞包括前列腺癌(9],乳腺癌[7),膀胱(10),胰腺(11),和肝癌12]。本文主要关注的角色I3C和昏暗的各种类型的恶性肿瘤和潜在机制。

2。十字花科蔬菜及其衍生品

硫配糖体是一类有机化合物,刺鼻的气味和辛辣的味道在十字花科蔬菜和一些调味品,如芥末酱和芥末。植物中硫代葡萄糖酸盐的主要功能是,它充当天然杀虫剂和加速抵抗食草动物(13]。

中央碳硫代葡萄糖酸盐的绑定6硫酸硫葡萄糖组一个组通过氮分子(22]。中央碳每个芥子油苷是绑定到一个组,这使得每个芥子油苷独特的(22]。分为脂肪族硫代葡萄糖甙(如烯基、烷基、hydroxyalkenyl或w-methylthioalkyl),芳香(如苄,取代苄基),或杂环r基团的脂肪族硫配糖体来自丙氨酸、甲硫氨酸、亮氨酸、缬氨酸和芳烃和杂环硫配糖体源自苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸(14)(图1(一))。尽管有关硫代葡萄糖甙抑制致癌作用,它实际上是他们的水解产物,而不是生物活性硫配糖体本身。水解酶是催化硫代葡萄糖甙的芥子酶,也被称为β-thioglucoside glucohydrolase [13]。在低pH值环境中,I3C转化成高分子产品和暗淡的是主要的一个。暗是一个主要的在活的有机体内酸催化缩合产物I3C [23)(图1 (b)和1 (c))。他们不再从昏暗的天然产物。Maciejewska等人合成了一系列的衍生品轴承氟、溴、碘、硝基取代基吲哚或苯环和测试后对人类黑色素瘤细胞系细胞毒性特征结构(23]。这些衍生品被发现导致50%的抑制ME18的可行性和ME18 / R细胞系在浓度介于9.7和17.3毫米(23]。这些发现清楚地表明,合成模拟昏暗的潜在作用在癌症治疗在不久的将来,一旦他们的系统性毒性研究已经确定(23]。

3所示。生物利用度I3C和暗淡

里德et al。24]在他广泛的药代动力学研究的文章报道,女性收到口服剂量的400,600,800,1000,1200毫克I3C这些串行血浆样品的高效液相色谱-光谱法分析了方法的检测和定量I3C昏暗,I3C本身并不是检测在等离子体24]。唯一可检测I3C-derived产品是昏暗的。初始值高,等离子体昏暗的所有主题,下降到接近或低于限制12 h内的定量采样周期(24]。基于生理药代动力学(PBPK)模型使用等离子体和组织(大脑、心脏、肝脏、肾脏和肺)浓度数据的比较药代动力学性质和biodistribution纯水晶和小说的配方(BioResponse-DIM (BR-DIM))的昏暗的小鼠口服后(25]。I3C很难开发作为药物,因为它是高度不稳定,可以转化为许多其他衍生品如昏暗的,5、6、11、12、17日18-hexahydrocyclonona [1、2 b: 4、5 b′: 7、8 b′′) triindole (CTr), indolo (3 2 b)咔唑(ICZ)、N-methoxyindole-3-carbinol (NI3C),两个四聚体,一个线性(LTET)和一个循环(CTET),和1 - (3-hydroxymethyl) indolylmethane(喂我)。安德顿等人报道口服剂量的I3C女性cd -老鼠,和研究I3C处置及其酸缩合产物暗,ICZ, LTr(1),和喂我血液、肝、肾、肺、心脏和大脑。I3C迅速吸收、分布和消除从血浆和组织,低于1 h[的检测极限5]。I3C的主要酸缩合产物,暗淡,已经被证明非常稳定在酸性环境下长时间暴露于高温和湿度(4]。另一份报告BR-DIM已被证明非常稳定和不转化为其他形式4]。基于这些结果作者建议可以利用昏暗的进一步发展为一个潜在的治疗的代理。

4所示。代谢和分布

在胃肠道的酸性条件下,I3C经历凝结形成几个低聚物的产品,特别是暗(23]。I3C已经决定在小鼠的组织分布由radio-labelled I3C [26]。I3C和昏暗的已发现肾脏、肺、心脏、肝脏、等离子体,和大脑的老鼠接受250毫克/公斤的样品I3C早在15分钟后管理(26]。这些结果表明,I3C迅速吸收和扩散到许多well-perfused组织转化为暗的地方来执行其抗癌作用[26]。

5。流行病学研究

超过25年,营养和发展之间的相互依存和癌症的进展已经认可(27]。关键的挑战是识别特定的组件负责导致这种关系(27]。在美国,癌症的肺、结肠、直肠癌,乳腺癌,前列腺癌占总数的近一半癌症发病率(27]。科恩et al。28)检查协会的水果和蔬菜摄入量与前列腺癌风险之间的新诊断男性居住在西雅图,佤邦,区域。每10 g的十字花科蔬菜每天消耗,有可能会发现结肠直肠癌的风险降低8%。

最近的一些病例对照研究在美国,瑞典,中国发现的十字花科蔬菜摄入量显著降低在癌症诊断出患有乳腺癌的妇女比对照组(29日]。高摄入十字花科蔬菜与降低肺癌和大肠癌的风险在一些流行病学研究,但有证据表明,遗传多态性可能影响的有效性十字花科蔬菜对人类癌症的风险(30.]。流行病学研究表明,食用大量水果和蔬菜,特别是十字花科蔬菜,与降低癌症的发生(30.]。

6。实验研究

各实验模型的研究表明I3C可以改变致癌物的代谢和提供保护对化学致癌(31日]。当管理之前或同时为致癌物,口服I3C一直是抑制癌症的扩散在各种动物模型和组织,包括乳腺癌症(乳房)7),结肠(8,胃31日)、肺(26),和肝脏(32])。然而,许多研究发现,I3C实际上提升或增强癌症的发展管理长期致癌物质后(32]。

的癌症促进效应I3C首次报道在鳟鱼的肝癌模型(32]。然而,I3C也可以促进甲状腺癌,肝癌、结肠癌、和子宫的老鼠33]。尽管长期I3C补充对癌症风险的影响在人类尚不可知,但矛盾的动物研究的结果使一些人警告I3C和昏暗的补充剂的广泛使用在人类身上,直到他们的潜在风险和收益更好的理解33]。

7所示。吲哚硫配糖体的治疗作用

7.1。细胞凋亡

细胞凋亡或程序性细胞死亡是一个高度管制的过程,包括激活一系列分子事件,导致细胞死亡,特点是细胞形态改变,染色质凝聚和凋亡的身体与DNA裂解成梯子(34]。核因子(NF -κBκB)信号中扮演至关重要的角色在调节细胞增殖、生存,肿瘤侵犯、转移、耐药,应激反应(35]。我们证实了NF -κB活动显著调节多烯紫杉醇、吉西他滨或铂治疗和NF -κB细胞中诱导这些代理的活动完全废除使用暗(36]。我们发现昏暗,或者制定BR-DIM治疗,可能会限制其核本地化和灭活NF -κ前列腺B dna结合活动(14],乳腺癌[15),和胰腺癌细胞(36),以上几种差别产生的转录抑制的对这些NF -κB下游基因造成抑制细胞生长和诱导凋亡细胞死亡。总的来说,这些结果清楚地表明,昏暗的预处理、NF -这使其失去活性κB活动,连同其他的细胞的影响,可能有助于增强细胞生长抑制和凋亡与次优的细胞毒性化疗药物剂量最小副作用(图2)。

I3C触发应激MAP-kinases p38和C-jun氨基端激酶(物)在前列腺癌细胞抑制STAT3持续活跃,转录因子,在胰腺癌细胞18]。无论I3C抑制NF -细胞的类型κB激活引起的各种代理(18]。NF -κ抑制剂的抑制作用与抑制κB激酶(IKK)和我κBα与p65磷酸化,磷酸化、泛素化、退化核易位,乙酰化作用[20.]。I3C也下调NF -κBα监管报告基因转录和基因产品参与细胞增殖、antiapoptosis,入侵20.]。这导致了增强作用的细胞因子和化疗药物诱导细胞凋亡20.]。集体,共同影响那些proapoptotic组件构成的能力I3C /暗诱导线粒体相关的细胞凋亡在肿瘤细胞(20.]。

7.2。调节氧化还原状态

活性氧(ROS)包括H₂O₂可能导致的不同组合细胞凋亡,坏死,细胞自噬在依赖和stimulus-dependent方式(37]。I3C形成加合物的能力与亲电试剂或自由基似乎太自治在他们的化学反应因此I3C兼容的清除能力的加合物的形成38]。Arnao et al。38]调查I3C陷阱的能力一个亚稳态synthetic-free激进和抑制致癌作用。这可能产生感应I3C本身和/或I3C派生聚合产品,如暗和其他人(39]。

根据Benabadji et al。40),他们报告说,暗淡,6-methoxy-DIM在DPPH模型中,他们的集成电路₅₀,小于50%和40%的维生素E,由于他们hydrogen-donating能力与两个h组的存在作为一个必要H-donating集团与自由基反应和强有力的略低于标准的酚类抗氧化剂叔丁基羟基茴香醚β胡萝卜素模型与集成电路₅₀较小的昏暗和6-methoxy-DIM 4%和9%。

7.3。抗炎效果

昏暗的对炎症反应的影响及其分子机制的昏暗的检查用脂多糖(LPS)刺激RAW264.7小鼠巨噬细胞(16]。昏暗的抑制LPS-induced增加蛋白质含量的诱导一氧化氮合酶(间接宾语),这是伴随着减少伊诺mRNA水平和转录活动16]。此外,昏暗的抑制LPS-induced NF -κB转录和dna结合活性,易位p65 (RelA)核,和退化ακB(我的抑制剂κBα)[16]。rt - pcr分析的结果暴露,有限合伙人增强稳态水平的促炎细胞因子如TNF -α,il - 1β、PLA2和白细胞介素- 6 (il - 6)记录,由模糊处理显著抑制(16]。昏暗的预处理明显压抑LPS-induced磷酸化SAPK /物,而其他MAPK家族蛋白的磷酸化(p38或ERK-1/2)是不变的,昏暗的预处理(41]。

7.4。细胞周期阻滞

细胞周期阻滞被定义为细胞周期的停止。I3C据报道,抑制细胞周期蛋白依赖激酶2 (CDK2)激酶活动MCF-7细胞通过选择性改变细胞周期素E成分,粒度分布,CDK2蛋白质的亚细胞定位复杂(42]。细胞循环逮捕涉及的upregulation CDK抑制剂p21 WAF1的差别和p27 KIP1并发对这些基因的细胞周期蛋白D1,细胞周期素E,和CDKs 2, 4, 6的影响归因于I3C和昏暗的调节SP1-promoter绑定活动19]。CDK4/6抑制细胞周期蛋白D1和CDK2细胞周期素E活动导致减少Rb磷酸化,导致Rb蛋白绑定到E2F转录因子(43]。这E2F封存街区S期基因的转录导致被捕;p53的参与和细胞周期阻滞I3C-mediated效应研究在各种肿瘤细胞(44]。

治疗I3C长辈p53的表达(Ser 15)和CDKIs p21和p27等,在细胞周期蛋白D1表达式是抑制和细胞周期素E(不会被改变45]。总的来说,细胞周期的数据分析,Plk-1化验,p53免疫印迹和CDKIs解释I3C增强p53的表达和CDKIs I3C诱导细胞周期阻滞/在A549细胞(45]。此外,cotreatment I3C和渥曼青霉素预防p53在Ser 15的磷酸化和p21的表达。因此很明显,A549细胞被I3C参与逮捕PI3 K和p53的信号通路45]。

7.5。血管生成

血管生成是新血管形成的生理过程从先前存在的血管。这是不同于血管生成,新创内皮细胞的形成中胚层细胞前体(46]。血管生成,由特异表达支持和抗血管新生因子的不平衡生产与许多病理情况下(21]。例如,过度的血管生成因素,包括血管内皮生长因子(VEGF)、il - 6,基质金属蛋白酶(MMP-9)与癌症和转移的发展密切相关21]。I3C的影响在LPS-activated macrophage-induced管形成内皮EAhy926细胞及其相关因素调查(21]。有限合伙人显著增强内皮细胞(ECs)的capillary-like结构cocultured巨噬细胞,但没有这样的效果在single-cultured ECs (21]。I3C,另一方面,抑制这种增强在演唱会与降低VEGF的分泌,不,il - 6,基质金属蛋白酶(21]。获得的结果与条件培养基培养ECs (CM)从巨噬细胞收集建议,ECs和巨噬细胞被I3C(灭活21]。

7.6。解毒

解毒是有毒物质的生理或药用切除从生物体47]。第一阶段和第二阶段解毒中心在肝脏和肠道上皮细胞可以通过一些小的外生加速剂像I3C47]。许多研究人员表明十字花科蔬菜的能力激励期和二期解毒,特别是他们I3C内容,这些营养素的主要因素是降低癌症风险有关的人类(48]。动物暴露或注射的致癌物质;动物收到十字花科蔬菜或他们的食物供应的I3C显著降低肿瘤发病率比动物,吃同样的食物但是没有十字花科蔬菜或I3C强化48]。表1显示的基因调节I3C和昏暗的在上面的机制。

8。I3C抗癌效果和渺茫

昏暗的抑制人类乳腺癌细胞扩散浓度可以实现通过口服补充I3C (10 - 50μ米)(49]。最近的一份报告,风扇等。50)表明,昏暗的保护癌细胞和正常上皮细胞ROS 1型乳腺癌易感性蛋白(BRCA1)相关的方式。此外I3C抑制DMBA发起和TPA促进小鼠皮肤肿瘤的形成51]。I3C也表现出抑制和预防对小鼠前列腺肿瘤的影响(9]。其他研究人员报告说,这个活动I3C与行动相关联的非特异性诱导物的细胞色素酶负责“第一阶段”解毒代谢,I3C抑制前列腺肿瘤生长[的效率52]。I3C的抗癌功效证明包括减少宫颈上皮内瘤(CIN)及其发展为宫颈癌(53]。认为,减少磷酸酶和tensin同族体蛋白(PTEN)表达式是观察在发展从低档到高档宫颈发育异常在人类和小鼠模型为宫颈癌,K14HPV16转基因小鼠推广与雌激素(53]。PTEN可能阻碍肿瘤恶化通过抑制增殖和通过增加肿瘤细胞凋亡(53]。这是先前的调查结果,I3C支持的减少增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞,增加TdT-mediated dUTP缺口末端标记(TUNEL)阳性细胞在正常宫颈上皮HPV16老鼠的54]。

9。耐药性

而许多可供选择的治疗各种癌症的治疗,主要的临床问题是耐药性的发展(55]。内在和获得性耐抗性的两大分类是抗癌药物。天然化合物,如吲哚,诱导细胞凋亡在人类癌症细胞没有导致正常细胞的毒性,可用于结合传统化疗药物用于治疗人类恶性肿瘤减少毒性和高功效[55]。

10。结论

可以看到整个审查,十字花科蔬菜传授几种机制的行动发展巨大数量的函数。如上所述的实验研究表明,I3C昏暗,十字花科蔬菜的组件,有治疗潜力对预防和治疗癌症。而且未来的研究可以关注I3C的有利影响,各临床研究克服昏暗的癌症流行人口多样化的应用技术之一。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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