文摘
尽管酒精滥用和依赖的流行在美国和欧洲,只有五个批准的几种酒精依赖。此外,这些pharmacotherapeutic选择临床效用有限。本文的目的是展示相关的文献表明酒精和GABA neurosteroids互动一个受体复杂,neurosteroid网站这种受体复杂可以作为发展的新目标酒精滥用的新疗法。本文还将介绍我们实验室收集的数据显示,一个neurosteroid特别是脱氢表雄酮(DHEA),减少酒精摄入量在各种条件下的老鼠。在这个过程中,我们还将提及相关研究文献表明特定亚型和GABA的子单元一个受体发挥重要作用在调解neurosteroids和乙醇之间的交互。
1。介绍
刺激神经组织的类固醇可能潜在的建议新的酒精滥用和依赖的几种药物后不久发现乙醇特定neurosteroids政府发布。这些相同的数据也直接涉及内生neurosteroids作为潜在贡献者的行为影响乙醇(1,2]。然而,阐明刺激神经组织的类固醇和乙醇之间的交互尤其困难,因为生产各种分子和行为影响和作用于多个受体(3,4]。也进一步复杂化,neurosteroids基因组和nongenomic效应(4)通常仅仅是不爱交际的课程的时间。因此,本文的目标是展示相关的文献对乙醇的交互和neurosteroids同时也强调我们实验室的研究表明一个neurosteroid特别是脱氢表雄酮(DHEA),可能是一个关键发现有前景的新疗法治疗酒精滥用和依赖。在这个过程中,我们也希望为GABA的参与提供令人信服的证据一个受体复杂,这种复杂的角色特定亚基可能在脱氢表雄酮在乙醇摄入的影响。
如果有任何疑问,需要新的治疗酒精滥用和依赖,一个只需要回顾一些最近的流行病学数据过量饮酒。在2009年,估计有1860万人12岁以上标准酒精依赖或滥用,占美国人口的7.4% (5]。尽管这个问题的普遍性,只有五个批准的几种酒精依赖美国和欧洲的(6]。此外,这些pharmacotherapeutic选项有限临床效用。例如,阿片类拮抗剂纳曲酮已被证明有有限的成功除了个人与酒精依赖的家族史,那些有一个增强阿片类药物摄入的酒精,那些自我增强的酒精的欲望,和个人与特定的μ阿片受体多态性(7- - - - - -9]。Acamprosate,合成homotaurine导数,据称已经被证明可以减少酒精摄入,通过调制的谷氨酸(9和甘氨酸10)受体。然而,acamprosate没有直接影响重组谷氨酸和甘氨酸受体表达非洲爪蟾蜍卵母细胞在低,临床相关的浓度(11),因此,acamprosate的机制调节乙醇消费仍是未定义的。实验涉及acamprosate表明只有充分有效高度自我激励对象的“禁欲”的目标12),结合经验acamprosate与乙醇对于减少酒精摄入量是必要的(13]。
2。GABA的重要性一个系统的行为影响乙醇
尽管各种神经递质和信号通路已经被证明参与行为的影响乙醇(例如,14- - - - - -16]),中央gaba ergic活动被广泛接受的是最重要的一个组成部分乙醇作为中枢神经系统抑制剂的影响(17,18]。支持行为,这种假设研究表明积极调节GABA的苯二氮卓类,巴比妥类药物一个受体复杂可以代替乙醇drug-discrimination程序(19,20.]。电生理和基因技术也帮助我们理解乙醇和GABA之间的交互一个受体表现复杂,既有直接和间接影响heteropentameric氯离子通道的构成。例如,在体外研究原生和GABA重组一个受体表明乙醇能够增强GABA-mediated电流在包含一个受体δ亚基(几乎只extrasynaptically发现在活的有机体内)和乙醇的剂量符合人类社交饮酒的典型事件中实现(18,21,22]。研究老鼠的δ亚基已经摧毁了显示的重要性δsubunit-containing GABA一个受体复合物在调停许多乙醇的影响。这些基因敲除小鼠对乙醇的抗惊厥的影响不敏感,在乙醇提取证明超兴奋性下降,表现出较低的偏爱乙醇比野生型控制。相比之下,δ亚基淘汰赛中没有不同于控制ethanol-induced anxiolysis,共济失调,催眠,或体温过低23]。
因为δ子单元只有GABA中找到一个还包含一个受体α4、α6单元,这些的重要性α亚基亚型已被几个调查和辩论的话题。例如,Hanchar et al。24)发现小脑颗粒神经元从Sprague-Dawley老鼠extrasynaptic自然发生的突变α6亚基(精氨酸(R)谷氨酰胺(Q)的位置100)有增强反应乙醇。具体来说,他们报告主音电流振幅增加,主音当前噪声和自发的抑制性突触后电流。然而,使用类似的方法,博塔携手et al。25)发现,这种突变不会增加GABA的敏感性一个受体乙醇;相反,他们报告说,乙醇调制这些通道的电流间接通过突触前机制。的重要性α4在调节亚基乙醇的影响还有待确定,α4基因敲除小鼠有类似的抗焦虑药,体温过低的,混乱的,催眠反应乙醇比野生型的同胞(26]。
除了调节GABA一个受体直接乙醇也可以间接地调节它们通过改变的水平GABA-modulating neurosteroids,如3所示α,5α经过(allopregnanolone)和3α,5α-THDOC (allotetrahydrodeoxycorticosterone) [1,2,27- - - - - -29日]。这些neurosteroids目前认为乙醇导致的各种行为的影响,包括其镇静催眠药(30.,31日),抗焦虑药(32),和辨别刺激效应(33- - - - - -35]。例如,减少3的水平α,5α经过和3α,5α-THDOC由5α非那雄胺还原酶抑制剂阻止收购乙醇饮酒和乙醇的发展偏好在雄性C57BL / 6 j小鼠36]。据说在健康成人社交饮酒者,非那雄胺也减少乙醇的主观影响,导致有些研究人员推测,这些刺激神经组织的类固醇积分生产乙醇的主观影响37]。老鼠训练歧视乙醇从盐水,10毫克/公斤pregnanolone部分取代drug-lever回应(60% -70%)为1克/公斤的辨别刺激影响乙醇后慢性生理盐水或乙醇在青春期管理局(38]。同样,在老鼠训练从盐水pregnanolone歧视5.6毫克/公斤,1克/公斤的乙醇只是部分代替这neurosteroid [39]。总之,这些数据表明,对称的歧视neurosteroid pregnanolone重叠,但不完全相同,与乙醇辨别刺激的影响。
与部分替换与pregnanolone发现,Gurkovskaya和Winsauer38表明脱氢表雄酮的辨别刺激影响,来自一个共同的前体孕烯醇酮,与乙醇在老鼠训练歧视从盐1克/公斤的乙醇。此外,脱氢表雄酮仅略有改变了曲线ethanol-lever回复正确的时候前不久接种不同剂量的乙醇(0.18 - -1.8克/千克)。Bienkowski和Kostowski33)也报道了类似的发现在硫酸脱氢表雄酮的导数,脱氢表雄酮,在阻止无效的辨别刺激影响乙醇。因此,脱氢表雄酮在乙醇的辨别刺激效应的影响类似于ro15 - 4513,部分反兴奋剂的苯二氮受体部位,GABA的负调节一个受体复杂,只有被证明适度减弱的主观影响乙醇(审查,请参阅[14])。当这些数据被认为是在一起,似乎没有证据表明化合物负调节GABA一个受体改变乙醇的辨别刺激影响,尽管这些药物可以减弱乙醇的其他一些行为的影响。
另一种机制,通过这种机制乙醇增强GABA ergic活动间接地通过增加突触前释放GABA (40- - - - - -42]。罗伯特·et al。42)发现直接注入44毫米乙醇片老鼠从中央杏仁核神经元的减少paired-pulse便利化和自发的抑制性突触后电位和电流的频率增加(IPSP /万能)变化,研究人员得出结论表明增加突触前释放伽马氨基丁酸。此外,研究显示频率的增加与100毫米乙醇微型ispc高尔基细胞鼠小脑片和70毫米乙醇在脊髓运动神经元40,41]。
正如gaba ergic活动有利于乙醇的中枢神经系统抑制剂和辨别刺激效果,它也被认为是整体参与调解乙醇的加固效果。这一概念一直强烈支持的研究表明,在GABA减少一个受体的活动可以减少酒精摄入量。更具体地说,伽马氨基丁酸一个受体拮抗剂以及逆受体激动剂的苯二氮受体部位都证明可以降低乙醇的偏好和操作性反应乙醇(43- - - - - -47]。例如,注射2 ng GABA的竞争力一个受体拮抗剂SR 95531直接进入中央杏仁核的核操作响应降低乙醇在雄性老鼠,展示GABA之间的直接联系一个受体调制和乙醇的加固效果48]。这些结果与ro15 - 4513 (49),已被证明能够降低乙醇摄入和对抗乙醇的醉人的影响(45,50- - - - - -52)当食物——一个操作计划管理和ethanol-reinforced响应。此外,ro15 - 4513可以扭转memory-impairing乙醇的影响(53- - - - - -55),这种逆转是归因于两个化合物的相互作用在GABA与乙醇一个受体。
虽然酒精对大脑的影响无处不在,GABA和多巴胺的作用在中脑边缘多巴胺系统的部分,如腹侧被盖区、中央杏仁核的核,和伏隔核,是特别感兴趣的关于加强乙醇的影响。Ikemoto et al。56)发现,多巴胺神经元的前部和后部部分腹侧被盖区由GABA差别监管一个受体调节剂,通过一系列的研究中,老鼠GABA的浸润一个受体拮抗剂苦味毒前,但不是后,腹侧被盖区。相反,老鼠GABA的浸润一个受体激动剂muscimol进入后,但不是前腹侧被盖区(56,57]。这是进一步研究阐明在微量透析可把时程延长丁et al。58),他们发现,前腹侧被盖区是主要GABA-mediated主音抑制性控制,而后面盖的面积是主要的控制下介导的抑制。因此,这些数据表明,后腹侧被盖区可能比前更重要的腹侧被盖区边缘增强效果的乙醇。腹侧被盖区直接预测了伏隔核,大脑的这一区域与翻译相关的经典的“动机采取行动,”或与奖赏有关的大脑区域之间的联系和那些与药物相关的寻求59]。此外,酒精消费在老鼠身上实验被证明能增加细胞外伏隔核中多巴胺含量(60]。
3所示。脱氢表雄酮对GABA的影响一个受体
类固醇合成的发现在大脑中迅速导致许多研究的生理角色这些“neurosteroids”,重点是他们明显nongenomic效应(29日,61年- - - - - -64年]。1990年,Majewska et al。65年)表明,硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)绑定到伽马氨基丁酸一个在鼠neurosynaptosomes受体。进一步,他们表明,DHEAS绑定使用全细胞电压钳技术GABA-mediated电流下降。Le Foll et al。66年]证实这些发现使用全细胞电压钳技术在青蛙垂体细胞并确定10μM脱氢表雄酮和脱氢表雄酮在减少GABA-induced电流同样有效。第二年,导演和普拉萨德调查脱氢表雄酮和脱氢表雄酮的影响氯化GABA-mediated涌入neurosynaptosomes来源于鼠皮质,海马和小脑。这些研究者确定多个脱氢表雄酮和脱氢表雄酮浓度的影响氯化GABA-mediated涌入和得出结论,与效力大于脱氢表雄酮(DHEAS改变氯涌入67年]。Park-Chung et al。68年]还发现脱氢表雄酮和脱氢表雄酮之间的能力差异,100μM DHEAS几乎是两倍有效地减少GABA-induced电流作为平等的脱氢表雄酮的浓度非洲爪蟾蜍胚胎表达α1β2γ2 GABA一个受体。
因为多个研究表明脱氢表雄酮比脱氢表雄酮更有效,伽马氨基丁酸脱氢表雄酮的约束力的特点一个受体已被广泛研究和特征。研究调查了假定的结合位点的DHEAS表明neurosteroids - GABA的调节器一个受体复杂行为在网站不同于那些积极的调节器。等一些neurosteroids pregnanolone,添加硫酸负电集团改变了GABA-modulating neurosteroid从正到负的能力。替代硫酸的hemisuccinate集团调制器活动给予同样的效果,表明复合影响其活性的负电荷(68年]。这些数据支持硫酸和unsulfated类固醇调节GABA的建议一个通过不同的网站(受体活动68年,69年]。不幸的是,相似性脱氢表雄酮和脱氢表雄酮绑定是未知的,进一步的研究将需要澄清这些问题。
neurosteroids,积极调节GABA的结合位点一个复杂的受体,如3所示α,5α经过THDOC,更彻底调查(62年,70年,71年]。这些研究的结果表明,这些类固醇在两种假定的neurosteroid结合位点。第一个站点被认为存在跨膜域内的α和β亚基接口,而第二个站点驻留在α亚基(审查,请参阅[70年])。脱氢表雄酮未能减弱pregnanolone-induced中断的行为保持differential-reinforcement-of-low-rate时间表(下72年]表明脱氢表雄酮对GABA绑定到一个网站一个受体pregnanolone分开。因此,脱氢表雄酮被怀疑在GABA网站采取行动一个受体结合位点的不同硫酸neurosteroids如脱氢表雄酮和从正面neurosteroids GABA的调节器一个pregnanolone等受体。
尽管脱氢表雄酮和脱氢表雄酮之间的能力差异,脱氢表雄酮可能有更大的临床效用,因为它穿过血脑屏障的能力。硫酸的DHEAS给予更大的亲水性化合物,很大程度上限制其能力先扩散到中枢神经系统没有被水解自由类固醇(73年]。越亲脂性的脱氢表雄酮在大量穿过血脑屏障,在这个实验室最近的工作就证明了这一点。在这个实验中,成年男性Long-Evans老鼠管理56个毫克/公斤的脱氢表雄酮,然后牺牲连同vehicle-treated控制老鼠时间点从15分钟到6小时后注射类固醇大脑分析。类固醇使用固相提取技术建立和验证了纽曼et al。74年),然后使用商业化ELISA分析(脱氢表雄酮唾液酶联免疫试剂盒,IBL国际,汉堡,德国)。如图1脱氢表雄酮水平在海马、下丘脑和大脑的额叶皮层是超过二十倍的大于vehicle-treated控制。事实上,十五分钟后腹腔内(i.p)注入,脱氢表雄酮浓度出席Majewska所示(61年负调节GABA的一个受体。
一般支持脱氢表雄酮是一种消极的行为影响GABA的调制器一个阿马托的受体复杂来自一个研究et al。72年),表明脱氢表雄酮的急性影响管理行为类似于其他负面或中立的伽马氨基丁酸一个调节器在differential-reinforcement-of-low-rates (DRL)安排在老鼠身上。本研究比较各种积极的调节器脱氢表雄酮和消极的调制器βccm和中性调制器flumazenil跨多个相关的措施。有趣的是,脱氢表雄酮是相似的βccm和flumazenil生产很少或根本没有影响反应速率和反应的时间模式。这些结果直接与积极的影响调节器乙醇,pregnanolone,氯羟去甲安定,和戊巴比妥的行为保持在同样的时间表,因为这些药物增加反应率和中断响应的时间模式。
消极的GABA的调节器一个受体复杂也与积极的调节器对焦虑的影响。例如,积极调节GABA的苯二氮卓类,巴比妥类药物一个受体复杂通常减少焦虑动物模型的增加抑制行为(78年- - - - - -80年),时间在张开双臂的高架+迷宫81年,82年],探索开放的现场试验(83年]。在人类中,苯二氮卓类和抗焦虑药临床处方。与这些药物不同,消极的调节器,如逆的β-咔啉苯二氮受体激动剂的结合位点是anxiogenic [82年]。当一个期望所有负面GABA的调节器一个受体anxiogenic复杂,似乎并不是这样脱氢表雄酮的一些研究已经表明,脱氢表雄酮是抗焦虑的情况下涉及慢性压力(84年- - - - - -86年]。据推测,脱氢表雄酮的抗焦虑效果可以归因于其antiglucocorticoid属性,特别是考虑到大多数科目下慢性压力增加的皮质醇水平。脱氢表雄酮和皮质醇比具有特别的意义,随着antiglucocorticoid脱氢表雄酮的影响被假定的手段脱氢表雄酮能减少人类抑郁症(87年,88年]。恰尼(84年)也表明脱氢表雄酮可能是有价值的减少对压力的反应,尤其是在创伤后应激障碍患者。
除了antiglucocorticoid脱氢表雄酮、脱氢表雄酮的能力调节释放其他GABA-modulating neurosteroids也可能参与其抗焦虑作用。脱氢表雄酮政府提高外围水平3α,5α经过在绝经后妇女接受25毫克/天(三个月89年)外周和中枢神经系统的3个水平α,5α经过在雌性老鼠连续14天收到2毫克/公斤(90年]。一起发现两周的硫酸脱氢表雄酮政府减少中央孕烯醇酮水平(91年),另一个负面的neurosteroid调节GABA一个受体(64年,66年长期脱氢表雄酮),这些数据表明,政府可能会增加整体GABA ergic语气尽管它的负调节GABA的能力一个受体复杂严重。是否这是一个直接影响慢性脱氢表雄酮脱氢表雄酮或补偿性反应仍然是一个重要的问题,需要进一步调查。
如前所述,GABA的五个单元组成一个受体复杂影响这些受体的反应各种内源性和外源性物质如neurosteroids和苯二氮卓类(71年,92年,93年]。此外,GABA的重复刺激一个受体亚型可以诱导子单元组成这些受体的变化。的α4单元,例如,已被证明是特别敏感的变化水平的neurosteroids [93年),调节后慢性孕酮(3的前兆α,5αthp)和撤军后孕激素治疗。这一特定亚基也是感兴趣的,因为它是调节慢性苯二氮平类药物治疗后,GABA的敏感性下降及其表达式一个苯二氮卓类受体复杂(94年]。出于这个原因,伽马氨基丁酸一个包含一个受体α4亚基通常被称为“苯二氮卓类药物不敏感受体。GABA的能力一个配体修改GABA一个因此,受体亚基表达另一个假定的机制脱氢表雄酮治疗可能会改变乙醇摄入和偏好。
这个概念让我们调查脱氢表雄酮的影响政府的表达式α4 GABA的亚基一个受体复杂。在这项研究中,男性24 drug-naive Long-Evans连帽老鼠收到56个毫克/公斤的脱氢表雄酮()或车辆(每日十天时间。在治疗的最后一天,受试者被牺牲和大脑收集进行分析。定量分析的mRNA转录表明DHEA-treated老鼠有一个大约三倍的表达增加α4单元mRNA在下丘脑vehicle-treated控制相比,如图2。有趣的是,的表达α4单元mRNA在额叶皮层治疗组没有差异。在一起,这些数据表明脱氢表雄酮改变的能力α4亚基表达是依赖于大脑区域,这进一步支持了免疫印迹分析显示α4亚基蛋白表达增加相比,脱氢表雄酮治疗后下丘脑控制(见图3)。此外,的表达δ亚基,几乎只在受体复合物与表达α4、α脱氢表雄酮治疗6单元,并没有改变。更多的研究当然是必要的,以确定这些研究结果的含义。
(一)
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4所示。脱氢表雄酮减少酒精摄入量
下工作的假设- GABA的调节器一个受体复杂一般减少酒精摄入量,我们发起的一系列研究来确定脱氢表雄酮能产生同样的效果。使用一个相对标准的乙醇优先程序,我们的第一个研究相比脱氢表雄酮和pregnanolone笼子酒精摄入量的影响,发现脱氢表雄酮是更有效地减少摄入18% (v / v)乙醇溶液比pregnanolone [95年),积极调节GABA一个受体复杂。这些结果是重要的有几个原因。首先,他们表明neurosteroids仍然是一个相对未知的类药物与巨大的治疗潜力。其次,他们表明neurosteroids负调节GABA的能力一个受体复杂可能是有价值的,或更有价值,为治疗酒精滥用和依赖比积极的调节器,可以推定地作为替代治疗酒精。在这项研究中一个重要的方法论的细节是neurosteroid注射管理日常直到实现稳定的乙醇摄入标准;即,每个剂量的neurosteroid管理直到乙醇摄入不超过±20%不同的3天或共有8天,在这种情况下,过去3 8天是用于比较的目的。这一标准在很大程度上是建立,因为(1)的摄入低浓度的乙醇(或低剂量的其他自行药物)本质上是变量,(2)急性管理潜在的治疗并不总是代表药物减少自治的能力,和(3)治疗药物依赖一般管理长期而严重。然而,使用这一标准提出了若干关键问题脱氢表雄酮的作用机制。首先,是多个注射必要的实现对乙醇摄入的影响,其次,是减少摄入乙醇脱氢表雄酮的作用或代谢产物之一包括性激素睾酮和雌二醇?
为了解决这些问题,Worrel et al。96年)管理7-keto脱氢表雄酮脱氢表雄酮的代谢产物,不是睾酮或雌二醇代谢97年),受试者从Gurkovskaya et al。95年)偏好的研究,发现这种化合物产生影响和脱氢表雄酮一样大。事实上,虽然10毫克/公斤7-keto脱氢表雄酮与脱氢表雄酮产生了影响,56个毫克/公斤7-keto脱氢表雄酮产生更大的下降比脱氢表雄酮乙醇摄入。这项研究的另一个重要方面是,7-keto脱氢表雄酮乙醇摄入减少初始注射后,发生15分钟前30分钟的偏好会话时,乙醇和水。在一起,这些数据表明脱氢表雄酮的主要代谢物可能负责脱氢表雄酮的影响,脱氢表雄酮的代谢性激素是没有必要对乙醇摄入产生影响,反复政府没有必要产生效果7-keto脱氢表雄酮。鉴于出现的影响7-keto脱氢表雄酮在乙醇摄入,这些数据也表明,非甾体类,而非甾体,作用机理可能是负责脱氢表雄酮的观察效果。
在最近的研究在我们的实验室中,我们建立了乙醇自治制度在操作强化时间表为了比较的影响脱氢表雄酮(DHEA和7-keto)自愿与schedule-controlled乙醇摄入。建立ethanol-maintained行为,老鼠训练反应固定比率下10计划中每10反应杆分发0.1毫升的18%乙醇的凹槽位于前壁操作。乙醇摄入稳定在这种突发事件后,替换不同的乙醇浓度进行比较FR-10安排下的乙醇浓度效应曲线与曲线建立了笼子下程序的偏好。有趣的是,尽管摄入低浓度的乙醇是更健壮的笼子下偏好比操作过程过程,两者之间的摄入量和剂量乙醇过程更加相似的乙醇浓度越高。特别是,替代32%的乙醇浓度为18%的乙醇浓度产生类似的摄入量毫升和剂量(见图4)。更重要的是,减少乙醇摄入剂量的脱氢表雄酮在笼子偏好减少乙醇摄入过程还在操作过程(例如,56个毫克/公斤;图5)。
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作为一种显示脱氢表雄酮在乙醇的潜力发展影响偏好,我们管理脱氢表雄酮,氯羟去甲安定,或车辆三组雄性老鼠在青春期,然后评估偏好和摄入乙醇在成年期(98年]。氯羟去甲安定包括专门为脱氢表雄酮相比,因为它是众所周知的一个积极的变构GABA的调制器一个受体复杂。短暂,每一群青少年老鼠注射了总共15(12的剂量和高剂量的3)在产后的日子(PND) 35 - 64,然后经过一段时间的不治疗收到23小时供水,糖精,或乙醇/糖精的解决方案在几天两次(在患产后抑郁症患产后抑郁症的88年和111年)。最后一次,乙醇/糖精溶液中乙醇的浓度也增加到确定青少年治疗改变了每组的浓度效应曲线。总的来说,这项研究表明,氯羟去甲安定管理在青春期增加成人偏爱乙醇与车辆或脱氢表雄酮管理相比,而乙醇脱氢表雄酮减少成人偏爱和糖精相比,车辆管理。这些数据是非凡的,不仅因为他们积极的变构调节GABA的长期影响一个受体后,成人乙醇摄入,但他们认为潜在的内生的脱氢表雄酮水平发挥不可或缺的作用在塑造成人偏好和摄入量通过其公认的对GABA的影响一个受体复杂未知或通过其他机制(98年]。
5。摘要和结论
尽管脱氢表雄酮减少酒精摄入量的确切机制仍在调查,研究文献和我们实验室强烈表明,它能直接或间接地与GABA交互一个受体复杂,其行为影响非常类似于其他几个-伽马氨基丁酸一个受体调节器。在过去的几年中(生成的数据一致21,22),我们的数据也强调extrasynaptic GABA的潜在作用一个受体的相互作用neurosteroid脱氢表雄酮和酒精。例如,最近的电生理和生化数据显示GABA一个包含一个受体δ亚基都强有力地影响乙醇和neurosteroids和这些“extrasynaptic”受体可能导致紧张性IPSP和在许多大脑区域细胞则。此外,伽马氨基丁酸一个受体与δ子单元被认为只与相关联α4和α6单元在活的有机体内。如果是这种情况,那么upregulationα4亚基可以影响的响应性δ包含伽马氨基丁酸一个受体,最终,乙醇或neurosteroids行为的影响。
类似于我们的分子数据指向DHEA-ethanol互动,我们的行为研究表明,乙醇脱氢表雄酮可以剂量依赖性减少摄入量远系繁殖的老鼠。有趣的是,其中的一些数据收集前明确知道周边地管理脱氢表雄酮穿过血脑屏障,是否脱氢表雄酮的激素代谢产物影响负责。从那时起,然而,我们进行的研究显示,脱氢表雄酮很容易穿过血脑屏障后外围政府数据(如上所示),脱氢表雄酮代谢性激素(即之一。睾酮或雌二醇)没有必要获得乙醇摄入的减少(96年]。此外,我们已经表明脱氢表雄酮可以减少酒精摄入量,是自愿的95年]或强化的操作进度控制。
不幸的是,脱氢表雄酮在乙醇摄入的影响不能完全归因于它的负调节GABA的能力一个受体虽然有大量的数据显示,这种能力可能是其最突出的nongenomic效果(65年,67年]。毫无疑问,难以识别的结合位点在伽马氨基丁酸脱氢表雄酮一个受体复杂使得调查脱氢表雄酮的作用机制更多的问题。表明本文的结合位点脱氢表雄酮硫酸盐似乎是不同的网站neurosteroids [68年,69年),从积极的GABA的网站一个调节器(70年]。从行为的角度来看,然而,脱氢表雄酮产生的效果类似于老鼠回应其他负面调节器在至少一个操作钢筋明细表(即。DRL时间表)。最显著的例外脱氢表雄酮的形象似乎是一种消极调制器产生抗焦虑的能力,而不是axiogenic效应(84年- - - - - -86年]。这可能被视为一种疗效的药物用于治疗酒精滥用和依赖。此外,与消极调节器如ro15 - 4513,很少有证据表明脱氢表雄酮或7-keto脱氢表雄酮(有proconvulsant影响49,99年]。相比之下,许多小和脱氢表雄酮的临床试验显示相关的不良反应主要是脱氢表雄酮的雄激素的影响(One hundred.,101年]。例如,常见的副作用每天服用200毫克的脱氢表雄酮的女性包括痤疮,多毛症。这些影响可以避免,但是,通过管理7-keto脱氢表雄酮,不转化为性激素(97年),降低乙醇摄入同样脱氢表雄酮(96年]。
确认
这项工作是支持USPHS AA09803 (p . j . Winsauer)和AA019848 (m·e·w·Hulin)从美国国家酒精滥用与酒精中毒研究所。特别感谢女士Conni Corll专家协助量化α4单元信使rna。