蘑菇摘要blazeiMurill抒发药用影响肿瘤,感染,过敏,先天免疫和炎症通过其调制和改进Th1 / Th2平衡和炎症

文摘

药用蘑菇摘要blazeiMurill从巴西的雨林被用于传统医学和健康食品的一系列预防疾病,包括感染、过敏、癌症。其他科学家和检查是否有这样的那么些背后的科学证据。摘要blazei米富含immunomodulating多糖,β葡聚糖,并已被证明有抗肿瘤、抗感染、抗过敏药/哮喘小鼠模型的属性,除了炎性肠道疾病患者的抗炎作用。这些影响是通过介导的蘑菇的先天免疫细胞的刺激,如单核细胞、NK细胞、树突状细胞,改善Th1 / Th2平衡和炎症。

1。介绍

可食用的担子菌蘑菇摘要blazeiMurill (AbM),也称为摘要subrufescens派克(1893年已经描述)就双取代巴西橡胶树瓦塞尔[1)(图1巴西雨林原产地),用于传统医学与癌症和各种疾病2,3]。它与食用香草(双孢蘑菇),显示富含immunomodulating物质,如高度支化β1、3 - 1 / 6-glucans [4和蛋白聚糖5]。这些被称为配体CD11b / 18(补体受体3、CR3) [6],dectin-1 [7),toll样受体2 (TLR2) [8在单核细胞,树突状细胞(DC),粒细胞,NK细胞(9的先天免疫系统。反弹道导弹也显示包含agaritine和麦角固醇(前维生素D2)发现诱导白血病细胞凋亡(10和抑制肿瘤导致血管生成11分别],以及isoflavonoids与有效的降糖作用,对糖尿病可能是有用的(12]。反弹道导弹据报道有抗癌特性在纤维肉瘤小鼠模型,骨髓瘤,卵巢,肺癌,前列腺癌,在人类研究对妇科癌症(NK细胞活性增加和生活质量)和白血病(13]。

图1

摘要blazei Murill。NutriCon照片。蘑菇种植商业健康食品市场在日本,中国和巴西。的AbM-based AndoSan提取在日本生产,开发和分布式ImmunoPharma认为,挪威奥斯陆。

2。对感染和过敏的影响

我们发现一个AbM-based提取(AndoSan,http://www.immunopharma.net/),还含有药用担子菌蘑菇猴头菌属erinaceum(15%)和猪苓frondosa(3%),口服提高细菌败血症小鼠接种存活率ip一天之后与肺炎双球菌(图2)[14[]或粪便细菌15]。混合蘑菇提取物也防止ige过敏小鼠模型在之前或之后卖方卵白蛋白南卡罗来纳州敏感的动物(图3)[16]。上层清液的培养从牺牲AbM-treated小鼠脾细胞,有增加辅助细胞1反应相对于allergy-inducing Th2反应。观察符合这些动物的特定血清IgE水平降低和也表明,适应性免疫的蘑菇。因为原来的Th1 / Th2二分法(17说,抗肿瘤和抗感染Th1反应逆相关Th2反应,脾脏细胞发现也有助于解释以上随之而来的抗过敏药,抗肿瘤,antiinfection反弹道导弹的影响。此外,这种同意非常有趣的报告发现,AbM提取物改善Th1 / Th2平衡在asthma-induced和肿瘤小鼠(18]。之前所知,晚期癌症患者有异常Th1细胞和一个Th2-skewed免疫系统(19]。然而,尚不清楚是否反弹道导弹导致纠正可能诱导Th1 / Th2平衡上述脓毒症小鼠模型(14,15]。

图2

μ 链球菌引起的肺炎 14 5-6-week-old女性天生的NIH / Ola老鼠给200L AndoSan反弹道导弹提取或磷酸盐(PBS) intragastrically前一天ip注入的100万菌落血清型6 b。有显著性差异()在治疗后生存之间AndoSan(红线)和PBS(黑线)。从[),许可授予Scand J Immunol再版,图最初发表的地方。

图3

μ μ 16 16 女性NIH / Ola老鼠给200l的AndoSan AbM-based提取或PBS intragastrically 1到10天克卵白蛋白南卡罗来纳州0天再一次20天,放血前血清26天。AbM - IgE antiovalbumin水平低于接受pbs组()。也发现类似的结果如果反弹道导弹提取或PBS过敏原免疫后3周(未显示,请参阅[])。IgG2a antiovalbumin水平(Th1反应)倾向于显示相反的结果(没有显示)。从[),以前发表的期刊BMC,允许重用。

相比之前我们有5种不同的生物效能反弹道导弹产品口头盲性肺炎球菌败血症模型和实验发现,只有AndoSan,口服前24小时细菌挑战,引起菌血症和更高的存活率显著低于生理盐水给prechallenge在控制老鼠(13]。这个实验的结果,实际上2003年了,但直到2008年才出版,是选择的基础AndoSan(当时称为反弹道导弹提取)在我们的进一步的研究。组件之间的协同效应的三个蘑菇说提取可以解释其对脓毒症的增强效果。肺结核是另一个严重感染虽然它实际上只发展成活动性疾病的10%的感染结核分枝杆菌细菌。因此,暴露但健康人相比,肺结核患者代表一组被选,不容易结节杆菌的能力强引起Th1-type细胞免疫反应,例如,卡介苗的正常反应。事实上,Th1 / Th2平衡在这些患者中显示的更高频率的过敏与健康对照组相比(20.,21]。虽然β从酵母葡聚糖具有保护作用牛分枝杆菌,卡介苗感染小鼠模型(22,AbM的效果没有我们的知识在肺结核检查。

3所示。抗炎效果

在人类的第一阶段研究15名健康志愿者,我们最近没有发现副作用摄入后AbM-based AndoSan提取(23,24]。特别是,没有明显的变化一般血液参数和没有负面影响肾,肝,胰腺或函数。这个同意两年内毒性研究在大鼠(25),而发现动物摄入反弹道导弹浓度最高的活的最长的,大概由于减少癌症的发展。在提到第一阶段的研究中,AbM提取物有抗炎效果如图所示,显著降低的促炎细胞因子水平。虽然这是违反我们的体外促炎细胞因子的生产增加了单核细胞的发现,monocyte-derived直流(MDDC),和人类脐静脉内皮细胞(HUVEC),作为第一阶段试验的结果,在我们医院进行临床试验研究患者的炎症性肠病、溃疡性结肠炎和克罗恩病。结果是显著降低血浆促炎细胞因子水平经过12天的AndoSan摄入口头也减少水平的溃疡性结肠炎患者的炎症标记calprotectin粪便(24]。图4表明MIP-1βil - 1、il - 6、引发MCP-1β、g - csf和gm - csf含量减少在溃疡性结肠炎患者的血液和MIP-1β,引发MCP-1 il - 1β,g - csf IL-17、gm - csf和血液中水平- 2克罗恩病的患者,分别。这个抗炎属性重要性的反弹道导弹也可能是蘑菇的治疗效果在过敏和哮喘小鼠模型(18,21),这两种炎症条件,它对自身免疫性疾病可能承担承诺使用。此外,它可以解释反弹道导弹的一些抗肿瘤作用下面讨论。

(一)

(b)

(c)

(d)

(一)
(b)
(c)
(d)

图4

β β ) 体外 β β β β β β 24 酒吧图表(平均值和标准误差均值(SEM))与水平的细胞因子(pg / mL) MIP-1il - 6,引发,MCP-1 (a)和il - 1、g - csf和gm - csf (b)在刺激(有限合伙人1 ng / mL全血从11个患者(除非另有说明)溃疡性结肠炎(0)天之前和之后AndoSan消费12天。0到12天刺激进行描述后从左边第一和第二条,分别。对于MIP-1和引发,测量十之八九患者可用。相应的测量从11克罗恩病的患者(除非另有说明)是细胞因子MIP-1显著降低,引发MCP-1和il - 1(c)和g - csf IL-17, gm - csf和(d) - 2。MIP-1和引发,测量10的11例。尽管remeasurement MIP-1等离子体1/10稀释后,高的范围值仍然发生。因此,真正的MIP-1浓度甚至更高。的值之间的酒吧图表与细胞因子水平第0天前AndoSan的摄入量。从[)数据在Scand J Immunol散点图的一部分。

4所示。机制:刺激免疫细胞

有力的原因和迅速参与先天免疫,当遇到一个可食用的和无害的蘑菇,比如反弹道导弹,是其共享其分子模式与其他高度有毒的物种(PAMP时)。这种蘑菇和真菌通常是健康的威胁由于毒素的作用,例如,muscimol陈放和血管收缩剂麦角胺麦角菌属紫竹或入侵免疫缺陷病人(例如,来自烟曲霉属真菌)或正常的个体(例如,葡萄穗霉属chartarum)。

PAMP时,如β葡聚糖,形成主要的蘑菇和真菌细胞壁的骨架,是他们的标志性分子,立即认出了所谓的模式识别受体(PRR) [26),如TLR2 dectin-1、CR3。人们可以利用这个免疫反应通过使用一个无辜的蘑菇等摘要blazei米来增强身体抵御严重的疾病。尽管反弹道导弹诱导NF -κ通过刺激激活B细胞TLR2的体外(27),AbM-based蘑菇提取AndoSan在炎症性肠病病人体内抗炎效应(24]。除了单核细胞、粒细胞和直流NK细胞忍受这样PRR [9)和由反弹道导弹体外刺激,例如,细胞因子诱导增加生产、粘附分子的表达CD11b单核细胞和粒细胞和ROS和没有⁻生产在后者细胞(28]。反弹道导弹提取也给了剂量依赖性增加释放促炎细胞因子(HUVEC的文化29日]。自从人类皮肤内皮细胞可以表达所有10个TLR基因(30.),TLR-binding反弹道导弹可能是HUVEC上面发现背后的机制之一。这表明反弹道导弹也会影响电子商务的重要parttakers先天免疫反应。在人类研究中,反弹道导弹已被证明在癌症患者提高NK细胞活性(31日]。的另一个重要组巨噬细胞和其他先天免疫细胞胞质受体点头(nucleotide-binding和寡聚化域)与受体(NLR)。这些受体检测守恒的细菌宿主细胞内的分子特征,类似于承认β葡聚糖通过表面受体或所谓的“危险信号”,提醒免疫系统危险环境(32),和“相声”TLR在直流33]。

也知道反弹道导弹的替代途径激活补充(34),给CR3配体的结合,iC3b,微粒反弹道导弹,从而导致吞噬CR3反弹道导弹订婚。此外,补体激活的形成分产品和chemotaxins-C3a激活补体和C5a-when终端将会导致他们的绑定C3a ca5 (CD88)受体,分别和免疫细胞的趋化性向C3a ca5的梯度,因此向反弹道导弹来源。

动物研究表明,虽然β葡聚糖可以进入近端小肠,具体β1,3-glucan骨干是难消化的35]。体内,反弹道导弹很可能在肠道派尔集合淋巴结补丁都通过他们的丰富β葡聚糖和蛋白聚糖等其他immunomodulating物质,这可能是运输后巨噬细胞和直流被M细胞从胃肠腔。另一种可能性是这些物质吸收或直接刺激的直流通过他们的流程进入胃肠腔或肠巨噬细胞可能片段葡聚糖为运输到骨髓和网状内皮系统的进一步释放,刺激其他免疫细胞(35]。此前,反弹道导弹实际上被证明刺激内皮细胞体外(29日]。Sorimachi et al。36)表明,乙醇(50%)沉淀的水提取物的反弹道导弹子实体或其浮在表面的,而不是菌丝体,诱导肿瘤坏死因子α,引发,也没有⁻在从老鼠巨噬细胞分泌。由于复杂的β1、3 - 1 / 6-glucansfrom反弹道导弹比主要glucose-containing诱导不同的细胞活动β1,从其nonmedicinal 4-glucan表亲答:孢(食用香草)(37),这两个不同的内容、结构和分支的β葡聚糖对蘑菇必须高度重要的生物学性质。特别是,β1,3-glucans似乎必不可少的免疫活动(37]。有趣的是,一个低分子量多糖分离反弹道导弹据报道体内抑制肿瘤生长和血管生成(38]。Pyroglutamate发现另一个这么小的物质(39]。自反弹道导弹提取物的抗过敏效应似乎是由于低分子量物质(Hetland G,未发表的结果)在小鼠模型中,比其他更小、更简单的物质β葡聚糖的反弹道导弹很可能成为重要的蘑菇的生物效应。

最有可能蘑菇提取物也会影响肠道菌群,包括10倍比细菌细胞在我们的整个身体。细菌在肠道产生基本的维生素等等,例如,细菌可以发酵大豆和生产维生素K2,对钙代谢很重要(49]。它也可能肠道细菌产生代谢物在消化的反弹道导弹提取或自己被反弹道导弹刺激后产生分析物。这样的分子可能是生物活性从肠道吸收后,可能影响到主机。

PAMP时或者点头signature-bearing病原体巡逻立即湮灭的先天免疫细胞。一些免疫系统的单核细胞和DC-directors编排先天和适应性的连杆immunity-process抗原从蘑菇/真菌和礼物一起与第二自我HLA分子CD4 T辅助细胞,因此参与适应性免疫对抗入侵者。

最近,我们调查了AbM-stimulated MDCC并发现了一个显著增加生产各种细胞因子(50]。这个同意微阵列研究体外promonocytic THP-1细胞孵化反弹道导弹提取显示upregulation对于大多数的基因与免疫功能有关,包括IL-23的基因αsubunit-a Th1细胞因子白介素家族(10]。事实上,AbM提取物诱导更高的细胞因子TNF的生产α,il - 1βMCP-1, g - csf比细胞刺激一个适当的浓度为0.5μ克/毫升的有限合伙人(50]。因此,MDDC可能在某些方面更加准备防御蘑菇比针对革兰氏阴性细菌/真菌。细胞治疗在我们部门,我们构造自体DC疫苗临床试验对各种人类癌症,癌症mRNA electroporating孤立到树突细胞收获同样的病人。Benko et al。33]提出的新兴新辅助配体的识别系统的候选疫苗的设计。符合这所学校的想法,我们正在检查是否可以使用上面的反弹道导弹提取抗癌DC疫苗等免疫佐剂,类似于鼠标DNA疫苗研究与乙型肝炎病毒和嘴和脚疾病(51,52]。在这些疫苗,反弹道导弹被发现增加抗原抗体水平以及促进T细胞增殖,说明参与适应性免疫。图5显示了一个卡通的反弹道导弹在免疫系统中的作用调制和由此产生的疾病控制。

图5

摘要blazei β 蘑菇的作用Murill免疫系统调制和疾病控制。假设除了葡聚糖也其他未知物质的蘑菇,低分子量的可能,做parttake的行动。白介素是单核细胞/树突细胞的细胞因子刺激Th0。

在图6,平衡不同的反应被描述为适应性免疫的阴阳。提交的细胞具有特定的转录因子的表达;T-bet Th1、Th2 GATA-3, FoxP3亚群,和RORγt对Th17细胞(53]。漫画显示,而Th1、Th2细胞抑制Th17 Treg细胞,Th1抑制Th2, Th17抑制Treg细胞。但值得一提的是,在克罗恩氏病,提出了Th1 / Th17-type自身免疫性疾病,我们发现显著减少等离子体- 2水平(Th1细胞因子)和IL-17摄入后AbM-based AndoSan提取的患者(24]。在其他患者溃疡性结肠炎,th2型自身免疫性发病机理,提出了我们发现il - 4和IL-13水平倾向于减少,虽然不显著,AndoSan摄入后(24]。

图6

就双 适应性免疫的阴阳。之间有一个平衡Th Th1抑制Th2反应在这种方式,它可以抑制Th17再次抑制Treg响应。“Over-shoot Th1和Th17反应敏感个人可以导致自身免疫性疾病。监管的T reg细胞导致免疫抑制和宽容。的蘑菇转变Th1 / Th2平衡朝着增加Th1反应,也除了胞内病原体对抗癌症。

5。抗肿瘤效果和提议背后的机制

正如前面提到的,据报道,双孢蘑菇抑制多种肿瘤(10),包括骨髓瘤等血液肿瘤在最近的一次小鼠模型(43和在人类白血病的研究42]。反弹道导弹提出了抗肿瘤效应背后的机制之一是诱导肿瘤细胞凋亡,这是证明体外(40]。这是由微阵列确认发现基因的表达增加的诱导细胞凋亡和抑制细胞分裂(46]在丙型肝炎病毒感染患者PBMC喝反弹道导弹提取1星期。其他贡献机制是(我)麦角固醇的已知的抗肿瘤作用11,54反弹道导弹中提取,(ii)的抗炎作用反弹道导弹(23,24),这可能会降低水平的“tumor-friendly”neoangiogenic和granulocyte-chemoattractant因素引发,因此可能会减少intratumor活性氮和氧物种的形成,可能会妨碍细胞毒性T细胞的渗透55),(iv)提出的改进的Th1 / Th2平衡在晚期癌症18]。有一个完善的炎症与肿瘤发生之间的联系(56,众所周知,器官与慢性炎症容易癌症,例如,结肠炎性肠道疾病,慢性胰腺炎胰腺后,继发于慢性病毒性肝炎和肝。自估计多达1/4的癌症是由于潜在的感染和炎症(57),最近有一部小说对使用抗炎治疗在癌症治疗45]。因此,抗炎(23,24和抗感染14,15]属性的反弹道导弹披露可能导致蘑菇的抗肿瘤活性。有趣的是,有个小,而无意义的丙肝病毒负荷减少血清中提到的临床试验4慢性干扰素患者α防丙肝病毒感染,干扰素的基因αβ受体明显调节的反弹道导弹治疗(7天46]。

目前我们的血液,我们正在进行一项安慰剂对照,双盲二期试验对多发性骨髓瘤患者,一直喝AbM-based AndoSan提取作为辅助治疗。这些患者接受标准高剂量化疗和自体造血干细胞移植后的收获细胞细胞治疗在我们部门。多发性骨髓瘤患者选择这样一个临床试验,因为没有治疗治疗这种癌症今天只有延长生命的治疗。在其他已知的临床研究反弹道导弹,据报道,蘑菇对nonlymphocytic白血病(有积极作用42)和提高生活质量和天然杀伤细胞活动妇科癌症患者的血在大剂量化疗31日]。在一个小反弹道导弹研究前列腺癌根治性前列腺切除术后病人登记,没有减少前列腺特异性抗原(PSA)水平(58]。然而,没有安慰剂控制,研究包括许多与PSA值低于0.2 ng / mL的PSA的指导方针。的研究与调查结果相比AbM-induced前列腺癌细胞凋亡,抑制肿瘤生长和抗血管新生作用在一个小鼠模型(44]。有趣的是,最近的一篇论文报道的证据抑制人类乳腺癌细胞体外生长和侵袭性治疗后混合的反弹道导弹和其他药用蘑菇(59]。表1概述了报道的体内抗肿瘤作用就双bM蘑菇和表2临床研究显示这种蘑菇。

6。结论

药用蘑菇就双bM已被证明有好处在一系列疾病,包括癌症、感染、过敏、哮喘和炎症性疾病。先天免疫的解释是蘑菇的订婚,这是“broad-spectered。“当适应性免疫是通过直流的刺激,它导致一个增强的Th1抗肿瘤和抗感染反应相对于proallergic Th2反应。因此,AbM改善晚期癌症中的Th2-skewed平衡,分枝杆菌感染和过敏和哮喘。此外,可能存在一种普遍的反弹道导弹的抗炎作用,这可能是治疗炎性肠道疾病和增强蘑菇的抗肿瘤和antiallergy / antiasthma属性。因此,AbM提取可能显示承诺作为prophylacticum和添加剂治疗完全不同的和一些严重的疾病。

信息披露

t . Lyberg和g . Kvalheim没有关系要申报的东西。g . Hetland和e·约翰逊是在ImmunoPharma期权和股票持有者。

确认

研究经费来自挪威公共卫生研究所和奥斯陆大学医院,挪威奥斯陆。作者感谢Rafal Biedron (http://www.ishf.org/)说明的帮助。

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