DRESS症征与DRESS综合征一致的情况下，报告与近日市场上销售单克隆抗体治疗后

抽象

背景. 单克隆抗体是一种有效且广泛耐受的药物，在某些情况下代表了多年来首次新批准的治疗。因此，美国食品和药物管理局为许多患者提供了“快速通道”或“突破性治疗”的名称，从而在第三阶段临床试验报告之前获得了临时批准。虽然这些药物通常是安全的，但一些患者会出现危及生命的并发症肌炎和脑炎导致永久性或暂时性的召回。药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（DRESS）综合征是一种由于潜伏期长和非特异性表现而容易被忽略的过敏性疾病。这篇小评论主要是为那些可能正在使用这些强大的治疗方法的医生提供一个简短的指南。方法. 自2015年以来，我们使用了一系列符合DRESS综合征的症状和FDA批准的单克隆抗体对PubMed进行了搜索。然后，我们排除了报告非疱疹性感染复发、免疫缺陷相关感染或注射部位或输液反应的皮肤病并发症的研究。我们通过PubMed、Mendeley和Google Scholar搜索并访问了之前的评论和背景研究。结果。两种情况DRESS综合征的文献中进行了鉴定，与达珠单抗治疗的两个结果。有脑炎的一个附加的情况下，不会因赛尼哌皮肤症状。药物诱导的超敏反应皮炎报道在用nivolumab治疗并用易普利姆玛组合治疗两例，要么nivolumab或durvalumab产生在所述第一和患者皮炎苔癣样水疱和在所述第二患者斑丘疹和大疱。结论。Daclizumab是最近唯一被批准的与DRESS综合征相关的单克隆抗体。作为一个临床实体，DRESS综合征诊断可靠性的局限性和缺乏负面临床试验报告表明，临床医生和监管机构可能需要提高警惕。

1.简介

单克隆抗体是治疗免疫系统功能障碍、皮肤病、癌症和其他疾病的特异性和有效的方法[1个]。它们可被合成为嵌合的，人源化的，或完全人的抗体，虽然完全人抗体传达至少免疫原性，阿达木单抗是能够在某些患者中抗药物挑起的抗体应答与类风湿性关节炎[2个]. 单克隆抗体治疗的典型过敏反应与其他药物的过敏反应大体相似。过敏反应的表现通常发生在给药后6小时内，包括皮肤、心血管、呼吸、胃肠和神经系统的变化[三]。

迟发性超敏反应包括DRESS综合征、Stevens-Johnson综合征、血管炎和黄斑丘疹等[4个]。一旦疾病进程已经开始，患者通常发展发热，皮疹扩散，瘙痒和丘疹，脓疱或水疱红斑。血液学表现包括淋巴结病，血小板减少症，和淋巴细胞，嗜酸性粒细胞，而不是普遍目前，已对多个命名实践的疾病，如“药物 - 诱导的超敏反应综合症” [贡献的裁断5个]。

遗传因素似乎发挥作用，既利尿药和抗惊厥药似乎特别容易造成DRESS综合征。治疗的主要是有问题的药物和全身糖皮质激素停药，尽管治疗可以通过多次复发停药后羞愧[6个]。DRESS综合征的潜伏期为2至8周，症状的出现被认为与潜伏的人类疱疹病毒6型的重新激活有关，尽管这种重新激活的确切机制尚不清楚[7个]。一种提出的病因是有问题的药物或代谢有助于T细胞激活和病毒再活化[八]。

在单克隆抗体中，少数已被报道引起DRESS综合征，包括最近批准的几种生物制剂。一个报告病例在vismodegib（2012年批准）治疗基底细胞癌54天后出现广泛的黄斑丘疹和淋巴结病变-淋巴结活检显示在没有癌细胞的情况下有明显的嗜酸性细胞浸润[9个]. BRAF抑制剂vemurafenib治疗的131例患者的回顾性队列研究，其中1例为DRESS综合征，导致治疗永久中断[10个]. 另一例DRESS综合征发生在一名接受sorafenib（2013年批准）治疗的肝细胞癌患者身上，作者报告了皮肤喷发、嗜酸性粒细胞增多以及肝脏和肾脏受累[11个]。

Daclizumab是一种单克隆抗体，被批准为“一级”，表明了一种新的作用机制。2018年3月，由于多起脑炎报告(FDA)，该单克隆抗体被自愿和永久召回。Daclizumab最初设计用于预防急性器官排斥反应，但后来被用于治疗复发性多发性硬化症。它的肝毒性导致了FDA的“黑盒”警告标签。在上市后的药物警戒过程中，欧洲药物管理局(EMA)发现，多名患者出现嗜酸性粒细胞增多、皮疹、其他器官受累或多器官衰竭，怀疑是继发于免疫调节。这些个案只获追溯确认为穿著综合症[德意志北方银行]. 最近的报告描述了症状重叠的脑膜脑炎患者和DRESS综合征标准[13个]。

伊皮利木单抗是2011年批准的一种灭活细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）的模型药物，这一发现的重要性得到了2018年诺贝尔奖的认可。然而，检查点抑制剂的皮肤表现多种多样，有时甚至危及生命。裙综合征是与伊皮利木单抗相关的众多不良反应之一。Nivolumab和pembrolizumab靶向程序性细胞死亡-1（PD-1），并且已知在治疗过程中比CTLA-4皮肤反应迟发生皮肤不良反应。阿替唑仑单抗以PD-1配体（PD-L1）为靶点，引起与PD-1抑制剂相似的皮肤副作用，但联合治疗可显著增加严重并发症[14个]。

错过这一临床星座的风险是显著的——这一小型综述的目的是评估fda最近批准的用于皮肤症状与服饰综合征一致的单克隆抗体。案例研究提供了详细的临床图片，可以相对明确地排除穿衣服综合症的存在或不存在，而临床试验提供了总体数据，以评估出现与穿衣服综合症症状一致的患者的比例。

2.方法

研究包括使用以下字符串搜索PubMed:（衣服或红斑、瘙痒、皮疹、荨麻疹或疹）和（塞库单抗、地努西单抗、阿立洛库单抗、伊伏洛库单抗、伊达鲁单抗、美波利珠单抗、达拉图单抗、奈西图单抗、埃洛图祖单抗、奥比妥昔单抗、伊泽库单抗、瑞利珠单抗、阿替唑珠单抗或达利珠单抗，或奥拉图单抗、贝司洛托单抗、布洛达鲁单抗、阿维鲁单抗、奥克雷祖单抗、杜皮鲁单抗、杜瓦鲁单抗、萨里鲁单抗、古斯尔库单抗、伊诺图祖单抗、贝那利祖单抗、埃米祖单抗、伊巴利祖单抗、提尔德拉基祖单抗、burosumab、erenumab、莫加穆利祖单抗、拉纳德鲁单抗、莫塞肿瘤单抗、帕苏多克斯、弗雷曼尼祖单抗、伽拉尼祖单抗、cemiplimab或emapalumab或ravulizumab或caplacizumab）。如果研究不包括（a）最近批准的生物制剂的皮肤病副作用的病例研究或（b）发病率，则三位作者之间的协议将研究排除在外。报告以下皮肤病表现的研究：（a）疑似潜在感染的重新激活，（b）免疫缺陷相关感染，（c）仅注射部位或输液反应符合搜索标准，（d）被确定为史蒂文斯-约翰逊综合征或中毒性表皮坏死松解症的病例，或（e）仅报告合并不良反应的病例也排除在外。之前的评论和背景研究通过PubMed，Mendeley和Google Scholar进行搜索。

3.综合征的皮肤反应

通过病例报告总计结果被安排表1个. 我们在文献中发现两例DRESS综合征，均为达克珠单抗治疗复发性多发性硬化的结果。两例患者均采用大剂量皮质类固醇治疗，随后进行血浆置换，但1例病情恶化，采用环磷酰胺和利妥昔单抗治疗[15个]。还有以下治疗nivolumab肺化生的鳞状细胞癌的药物诱导的超敏反应皮炎的一种情况。该患者出现水疱和大疱了他的皮肤，活检确定为表皮大疱性皮炎与嗜酸性粒细胞的30​​％。在相同的情况下系列，易普利姆玛和nivolumab联合治疗之前斑丘疹和瘙痒，尾随其后一个月减无大疱粘膜受累。与易普利姆玛和durvalumab治疗的第三个病人制定苔藓样皮炎和她的脚痒，充满液体的水泡，和中央痒疹[16个]。有瘙痒和红斑斑的另一种情况下，并用丘疹和durvalumab tremelimumab，组合检查点抑制剂方案[以下治疗2个月17岁]。

4.Nonsyndromic皮肤反应

在使用少量其他最近批准的单克隆抗体治疗后，也发现了非综合征皮肤反应的报告。在新的银屑病爆发之前，使用ixekizumab(一种用于治疗银屑病的IL-17阻滞剂)进行治疗[18岁]在一个病人，光敏性皮肤喷发[19个在另一个，和雀斑样痣喷发[20个在第三个患者。治疗与苏金单抗，一种IL-17A阻断剂用于治疗银屑病和强直性脊柱炎，天疱疮之前一例[21岁]和严重另一种情况下，溃疡性粘膜炎苔癣[22个]. 在三例红斑、瘙痒和皮肤广泛脱皮之前，使用一种用于治疗湿疹的IL-4受体阻滞剂dupilumab进行治疗[23个]. 最后，在银屑病样增生和脓疱性病变之前用布洛达鲁单抗治疗[24个]。

5.讨论

DRESS综合征是一种独特的、严重的、特异性的药物反应，由于新型生物制剂的迅速发展及其在风湿性、免疫性和肿瘤性疾病治疗中的广泛应用，其相关性比以往任何时候都强。幸运的是，衣服综合症是一种罕见的疾病，但诊断上的困难导致识别率和报告率更低。临床试验中报告的任何类型的严重皮肤反应都是非常罕见的，而仅有报道的DRESS综合征病例是在daclizumab的临床试验中[25个]. DRESS综合征具有慢性后遗症甚至死亡的风险，并且由于潜伏期延长而进一步复杂化。主要的挑战是要认识到病理是什么，因为大多数临床医生对这种情况不太熟悉，因为它的发病率很低，种族间的变异性很高，而且临床表现的变异性仅次于器官受到影响[26个,27个]。虽然发热，皮疹，嗜酸性粒细胞和对于该综合征的诊断基本特征，一些非典型特征是吞咽困难，粒细胞缺乏症，和乳糜腹水。重度皮肤不良反应的药物和生物样品（RegiSCAR）标准系列的欧洲注册机构广泛用于做出诊断。潜在DRESS综合征例RegiSCAR纳入标准需要至少3出下列体征4：发热超过38℃，在至少两个站点的肿大的淋巴结，至少一个内部器官的参与，或血球计数异常[28个]. 治疗该综合征主要需要早期清除病原体，并用轻度抗组胺药和润肤剂、中度皮质类固醇和重度血浆置换治疗[29个]。

当存在特异性循环抗体和/或特异性致敏淋巴细胞时，临床表现被认为是对药物的超敏反应。另一方面，当在缺乏免疫特异性的情况下观察到类似于过敏反应的表现时，就会发生假过敏反应[30个,31个]. 虽然这种病理生理学分类通常是有用的，但它不能充分根据临床症状推断出与免疫机制有关的疾病，如中毒性表皮坏死松解症、史蒂文斯-约翰逊综合征和连衣裙综合征[32个]. 解释药物超敏反应中小分子药物抗原与HLA和T细胞受体（TCR）分子相互作用的现有药物呈现模型包括半抗原理论、p-i概念、改变的肽库模型和改变的TCR库模型。药物过敏的广泛临床表现，不论涉及何种药物，以及涉及的多种病理机制，使诊断和治疗更具挑战性[33个]。

在非临床毒性研究中，一型超敏反应通常在给药后观察到[34个]。I型反应通过与肥大细胞和嗜碱性粒细胞相关的特异性IgE抗体介导的，它们的临床表现可以包括过敏性反应或荨麻疹/血管性水肿。怀疑是由生物制剂的免疫刺激的潜在后果另一种机制是通过更频繁的过敏反应的发生无关的过敏原[35岁]。嗜酸性粒细胞活化以及在DRESS综合症炎症级联的激活可以由白细胞介素-5释放从药物特异性T细胞被诱导[36个]。如何在剂量、效益和副作用之间找到最佳平衡仍是一个挑战，有时这些副作用可能比治疗过的疾病更严重。在易感人群中潜在的超敏反应和病毒再激活应该对罪魁祸首生物制剂的安全性进行彻底的修订。

与临床试验中的总体低发病率相比，有大量的严重皮肤反应的记录病例，这些病例模仿了DRESS综合征的临床图像，是用各种生物制剂治疗的结果。在文献复习中发现，一些生物制剂引起的过敏反应与治疗剂量和疗程无关。其他生物制剂引起的超敏反应似乎与剂量、总周期数和/或周期间隔有关（例如，丁妥昔单抗、奈西妥单抗和艾昔单抗）。有趣的是，莫加穆利珠单抗kpkc给药引起的超敏反应都属于急性输液反应。在96周内，每4周接受150mg皮下注射达克珠单抗的患者中，仅有0.1%的患者报告了DRESS。报告的necitumumab的总体皮肤不良事件显著偏高。分子水平上，necitumumab巨大的副孔空腔被推测通过EGFR表位突变使其不易抵抗[37个]，这一特性在理论上可能是潜在皮肤不良反应的一个促成因素。在达克珠单抗治疗中，观察到的皮肤不良反应可能与它对固有淋巴细胞（包括自然杀伤细胞）的免疫调节作用有关[38个]。确定每种生物制剂产生这些严重副作用的机制对于制定适当的对策至关重要，包括过敏预选、预防方案、药物警戒、早期反应药物和支持性护理措施。

虽然多项研究估计DRESS综合征的死亡率约为10%，但皮肤受累的严重程度和程度并不总是与内脏受累的程度相关[39个,40个]. 报道不足的DRESS综合征并发症可能是由于未能识别其综合征外观并将其与生物给药相关，特别是在生物给药已停止的情况下。考虑到在尝试诊断DRESS综合征时遇到的困难，有理由怀疑是否所有临床回顾中一致的病例都被正确地确定为DRESS综合征。这是一个有效的假设，一组相关的皮肤症状单独报告相当于一个可接受的诊断礼服综合征。最值得注意的是，表现的时机对正确诊断至关重要[41个]。尽管如此，所有超敏反应的确诊病例都应详细报告，因为生物制剂的上市后监测和风险最小化要求已到位，以确保收集长期、真实世界的安全数据来评估临床应用的生物制剂[42个]。

包括皮肤测试和体外测试在内的诊断工具仍不足以评估即刻的过敏反应[43个]. 圣地亚哥等人。旨在评价斑贴试验治疗DRESS综合征的安全性和有效性，试图确定药物依赖性迟发型超敏反应的机制，但其应用仍局限于抗癫痫药物诱发的DRESS综合征[44个]。基因分型为HLA标记可以用作筛选工具规定这些有效的药物之前，因此可以防止或在特定人群至少减轻DRESS综合征45岁]。

六，结论

这样的着装综合症是非常罕见的，但由于其复杂的表现，可能被严重低估。鉴于没有缺乏生物制剂引起的过敏反应和免疫失调的证据，过敏科、免疫科和皮肤科医生应参与管理这些患者，以实现最佳护理。某些遗传标记具有很高的敏感性和特异性，为今后开展鉴定有生物超敏危险个体的试验提供了可信的依据。

利益冲突

作者宣称，他们没有利益冲突。

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