基因-药物在脑卒中中的相互作用

摘要

中风是第三大死亡原因，也是长期神经功能障碍最常见的原因之一，也是一种由环境和遗传因素相互作用而导致的复杂疾病。对遗传学的关注产生了大量的研究，目的是揭示脑血管疾病的遗传基础。此外，药物遗传学研究还探讨了遗传变异与药物有效性/毒性之间的关系。这篇综述将探讨药物遗传学对中风的影响;抗高血压药物、他汀类药物、抗血小板药物、抗凝药物和重组组织纤溶酶原激活剂的数据将被阐明。一些多态性已经被研究过，其中一些与中风的药物-基因阳性相互作用有关，但基因型指导方法比临床方法的优越性尚未得到证实;由于这个原因，它不被常规推荐。

1.介绍

中风是第三大死亡原因，也是导致长期神经功能障碍的最常见原因之一。已知的中风风险因素包括年龄增长、高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、心脏病、房颤和久坐[1，2］．然而，相当多的患者在没有任何危险因素的情况下经历了中风;有一种假设是，许多危险因素还没有被认识到，包括遗传危险因素。基因的作用已经通过对双胞胎和家族史的研究得到了证实。双胞胎研究表明，同卵双胞胎在中风方面的一致性比异卵双胞胎高1.6 [3.］．卒中家族史是一个明确的危险因素(OR 1.76 95% CI 1.7-1.9) [3.］．

鉴于这些数据，遗传研究越来越多地进行了揭示脑血管疾病的遗传基础。已经提出了遗传学研究（1）揭示了卒中的致病基础，这可能成为新药的治疗目标，（2）优化风险评估，（3）识别需要更具侵略性的治疗策略的人群，（4）选择通过评估基于遗传特征的风险/效益比来最佳药物治疗[4］．后者的应用已在药物遗传学研究中得到广泛研究[5- - - - - -7］．最近，遗传学研究转向了“药物基因组学”，这涉及一种全基因组关联方法，通过扫描整个基因组，查看数千种遗传变异;这些没有假设的研究旨在发现与特定疾病相关的新基因。这篇综述的目的是报道关于药物遗传学和药物基因组学的最新进展，重点是在急性期最常用的药物，用于一级和二级预防。

2.方法

本综述计划使用“药物遗传学”或“药物基因组学”和“中风”等关键词来检索文献。这些词被合并为“降压药”、“他汀类”、“羟甲基戊二酰辅酶a还原酶抑制剂”、“组织纤溶酶原激活剂”、“抗凝剂”、“维生素K拮抗剂”、“抗血小板”、“环氧化酶抑制剂”、“阿司匹林”、“氯吡格雷”和“乙酰水杨酸/双嘧达莫”。

检索了以下电子数据库:MEDLINE (1995-June 11 2011)和EMBASE (1995-June 11 2011)。其中一名研究人员(SA)阅读了所有摘要，并选择了所有包括“卒中”作为一级预防研究的结果或急性卒中治疗或二级预防研究的目标人群的文章。如果对一篇文章的相关性有任何疑问，VC会提出第二种意见。

3.结果

在这一节，药物遗传学研究涉及目前用于缺血性中风(预防或急性期治疗)的药物。

３．１．降压药

高血压是最常见的卒中危险因素[41］．β1,β2肾上腺素能受体(AR)在心脏病中起重要作用;他们的编码基因与抗高血压药物的反应有关。β1-AR基因与β-阻滞剂（BB）治疗相互作用。卒中风险已被证明在BB（或：1.24,95％CI：1.03-1.50）处理的RS＃2429511载体中更高。相反，BB疗法没有与之互动β2-AR基因变异对缺血性中风风险的影响1) ［14］．一项针对治疗高血压患者的大型随机试验，加入了维拉帕米SR或氨多普利(国际维拉帕米SR-氨多普利研究，INVEST研究)，重点研究高血压的遗传成分(INVEST- genes)(见表)1) ［8，9，17，18，20.］．由这项研究衍生出来的一篇论文探讨了多态性α-Adducin.（ADD1）Gly460Trp和比赛。作者选择了这种多态性，因为α-Aducin，与敏感性和利尿剂有关的细胞骨架蛋白，与原发性高血压有关[42］．结果没有证据表明任何利尿剂基因型相互作用[20.］．相反，一项基于人群的病例对照研究发现，利尿剂对同一多态性有保护作用460年ADD1 Trp非致死性心肌梗死/非致死性卒中合并结果的携带者。其他降压药(如受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙通道阻滞剂)没有显示同样的效果[19］．

随机的INVEST-GENES研究也调查了亚基之间的关系β编码电导钙和电压依赖性钾通道的基因(KCNMB1)基因型和对钙拮抗剂的反应。结果表明，载体低浓缩铀110多态性在假设维拉帕米SR治疗高血压时，多态性具有减少的死亡，MI和中风的风险降低了[9］．此外，该研究小组还专注于g蛋白偶联受体激酶(GRKs)，即参与β -肾上腺素能信号传递的受体。GRK2单核苷酸多态性(rs1894111 G>一个),GRK5 Gln41Leu研究了阿替洛尔或氢氯噻嗪治疗患者的多态性。作者的结论是GRK 41低浓缩铀对于包括死亡、心肌梗死和中风在内的联合心血管结局，变异与任何研究治疗均无相互作用[8］．最后，Pacawnosky研究了一氧化氮合酶(号3)多态性18]、-肾上腺素能受体基因(ADRB1和ADRB2) ［17，以及对不同降压药物的反应。第一项研究集中在两个方面号3一氧化氮调节血管张力和与许多心脏病相关的多态性[43];没有结果或药物相互作用与基因型相关[18］．第二项研究也没有证据表明基因型与药物在中风中的相互作用[17］．

一种基于人口的未来队列研究，重点是受ACE抑制剂和BB影响的肾素 - 血管紧张素系统（表1) ［15，16］．两项研究都没有观察到药物使用和基因型之间的任何相互作用，当卒中被认为是结果时[15，16］．

高血压相关治疗遗传学(GenHAT)研究调查了ACE的插入/缺失(ACE I / D)多态性在具有一种或多种心血管危险因素的高血压患者的大人群中。这项随机研究没有报告治疗、基因型和主要或次要预后之间的任何关联[11］．

同样的结果在一项更明确的调查中得到了重复王牌基因及12个其他多态性(ADD1 Gly460Trp,β1 ar Gly389Arg,β2 ar Arg16Gly,β2 ar Gln27Glu,β3AR Trp64Arg、AGT Met235Thr、醛固酮合成酶启动子C-344T、1型血管紧张素原受体A1166C、缓激肽2受体I/D、 与 ， 与 G蛋白质β3-subunit C825T) ［10］．该研究是随机生命(氯沙坦干预降低高血压终点)研究试验的产物，其中包括使用氯沙坦和阿替洛尔治疗高血压和左室肥厚的患者。作者没有证据表明任何基因-药物相互作用在不同的结局，如血压和心率控制，复合不良心血管结局，心血管死亡，心肌梗死和中风;事实上，他们的结论是，与阿替洛尔相比，氯沙坦在中风减少25%方面的临床优势不能用这些易感基因来解释[10］．

心房利钠多肽前体的编码基因(NPPA基因)。该基因的多态性是由GenHAT研究[12］．目的是证明这个未成年人NPPA等位基因的T2238C或G664A如果用利尿剂处理，则变体与常见等位基因纯合子相比较低的主要结果事件率较低。在治疗相互作用分析的遗传学中包括随机接受氨氯氨脒，ChlorthalidOne，Lisinoplil或双子唑嗪的受试者。未成年人的载体C等位基因在采用利尿剂时具有更有利的卒中结果，而TT等位基因携带者在接受钙通道阻滞剂治疗时中风效果更好[12］．GenHAT [13]还表明，患有肝癌血症与氨氯地平的卒中风险较高GG纤维蛋白原纯合子(FGB)基因，它编码凝血因子纤维蛋白原的多肽。相反，变体一个赖诺普利基因携带者的中风风险略低。最后，培哚普利的药物遗传学研究未能证明ACE I/D多态性在中风中的作用[21］．

３．２．他汀类药物

目前治疗高胆固醇血症最常用的药物是他汀类药物;尽管非常有效，但它们引起了显著的不良事件发生率，如肌病和异常转氨酶水平。最近的药物遗传学数据有助于更好地理解他汀类药物的药代动力学和药效学变异性[44］．药物遗传学和动力学特性已经被广泛研究，但只有少数研究将中风作为结果(见表)2) ［22- - - - - -25］．

一项以人群为基础的队列研究聚焦于载脂蛋白E，这是一种与脂质清除率和转化以及甘油三酯和极低密度脂蛋白的产生有关的蛋白质。载脂蛋白E基因编码三个等位基因:E2, E3和E4 [45］．结果显示基因-他汀类药物与中风没有相互作用;他汀类药物使用者卒中风险的降低独立于载脂蛋白E基因型[24］．同一作者研究了ACE I / D使用Gen-HAT数据研究中风的多态性。没有结果证明ACE I/ d -普伐他汀相互作用显著[25］．随机心脏保护研究集中于kinein家族成员6 (麻醉品）基因，其变异与降低的冠状动脉事件相关[46］．作者没有发现研究的多态性之间有任何显著的交互作用麻醉品Trp719Arg和辛伐他汀用于任何结果，包括中风[23］．唯一产生阳性结果的研究是一项涉及心肌梗死和中风患者的病例对照研究。作者关注了与他汀类药物治疗反应相关的6个基因:atp结合盒亚家族B (ABCB1)编码参与他汀类药物代谢的药物转运体的基因;CETP，人肝脂肪酶基因(LIPC)及低密度脂蛋白受体(LDLR)，与脂质代谢有关的基因;HMGCR，他汀类药物的靶蛋白;NOS3.，是维持内皮细胞的关键基因，而内皮细胞反过来又调节他汀类药物的几种作用[22］．作者发现5个多态性(1个在CETP, 1个在LIPC)与他汀类药物在卒中预后方面存在显著交互作用[22]，在CETP snp (rs5883)中显著性水平最高，与辛伐他汀使用者的卒中风险相关。中风没有发现基因水平的相互作用[22］．

3．3．组织纤溶酶原激活物

重组组织纤溶酶原激活剂(rTPA)是唯一被批准用于治疗急性期缺血性卒中(发病3-4.5小时内)的药物。这种药用于治疗缺血性中风并恢复大脑的血液流动。47，48］．RTPA的临床益处因较高的出血性并发症的风险而平衡;2-10％的患者发育症状出血性转化和40％无症状出血事件[49- - - - - -51］．rt-PA的功能是将纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶具有纤溶活性。酶的活性较高会导致纤维蛋白溶解过多而出血，而酶的活性较低则会导致纤维蛋白溶解过少，从而导致血栓或栓塞[52］．遗传关联研究试图调查与临床和病理生理rt-PA反应相关的遗传谱(见表)3.)．Broderick等人[26，53]检查了这个角色ApoE在急性脑卒中患者中，rt-PA疗效更显著ApoE E2表型(OR: 6.4;95% CI: 2.7-15.3)，而服用或不服用安慰剂的患者的结果Apo E E2没有不同[26］．相反，一个西班牙小组没有报告与Apo E溶栓治疗后的基因型、出血性风险和再通率[27］．同一组研究了基质金属蛋白酶9基因(MMP-9)，它编码与血脑屏障破坏相关的蛋白质，与rtpa治疗患者的出血性转化有关。然而，作者没有发现两者之间的任何联系MMP-9 C-1562T常见多态性及出血性风险[32］．另一方面，作者报道了溶栓干预可使大脑中动脉(MCA)再通，并伴有ACE I/D多态性的DD纯合子;这与促凝因子有关，包括PAI-1、纤维蛋白原水平以及因子VII和X的活性[29］．同一组的另一项研究也证实了这一点第十二V34L因素多态性作为RTPA治疗的结果的预测因子;良好的结果与之有关VV基因型和低纤维蛋白原水平，而溶栓治疗无效和死亡率的风险较高吧基因型和高纤维蛋白原水平[31］．此外，Fernandez-Cadenas及其同事研究了两种编码纤维蛋白溶解抑制剂的基因的影响，这两种基因是凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)和纤溶酶原激活物抑制剂-1 (PAI-1)基因。他们证明了TAFI Thr325Ile多态性预测t-PA输注没有再通。相反,Pai-1 4 g /5 g多态不影响再通率。然而，这两种多态性的结合增加了治疗阴性反应的风险[30.］．最近的一项研究使用候选基因方法探索了263个SNPs与tpa治疗患者再通率的关系;聚类分化40 (CD40) 1C > T和基质Gla蛋白(MGP)-7一个>G多态性都与再闭塞有关，尽管只有后者与24小时神经系统恶化有关[28］．这可能是由于CD40在血栓和炎症中的作用[54]，而MGP基因可能在动脉粥样硬化中起保护作用[55］．迄今为止，GWAs尚未在人体实验对象上进行。

3．4．抗凝血剂

抗凝是心源性卒中的一线治疗方法。尽管这些药物对近60%的病例有效，但在治疗的第一阶段，出血性风险是原来的两倍，甚至更高[1］．最近获得的华法林药物遗传学研究表明，可以使用基因型指导方法预测华法林的最佳初始剂量(见表)4)．这种方法有望充分预防中风并将出血性风险降至最低。一些候选基因研究主要集中在细胞色素P450 (CYP)和维生素K环氧化还原酶复合物亚基1 (VKORC1) [56，57］．CYP2C9代谢s -华法林，CYP1A1、1a2和3a4代谢r -华法林;这些酶影响华法林动力学，CYP450的几个单核苷酸多态性与其敏感性相关[58］．VKORC1酶将环氧化物转化为还原的维生素K;然而华法林抑制了这种反应。因此，维生素K的生理作用，产生γ- 抑制若干凝血因子（凝血酶原，因子VII，IX和X）的羧化。

一些研究小组已经研究了VKORC1在与这些药物相关的华法林/acenocoumarol剂量发现、剂量维持和出血风险中的作用[33，34，59- - - - - -61］．只有两项研究都集中在患有维生素K拮抗剂后的患者后的心脏栓塞中风。人发现，实现目标2-3个INR比所需的诸如诸如目标2-3个INR比的时间和累积剂量与存在Vkorc1 c283 + c837t（rs2359612)多态性。航空公司的TT与...相比，基因型需要更短的时间来实现目标INR比率（3.2天）CC承运人(6.5天)[33］．第二篇论文评价了VKORC1、-谷氨酰基羧化酶(GGCX), calumenin (CALU)和细胞色素P450 2C9 (CYP2C9)的华法林维持剂量。在分析的12个snp中，作者发现1639g > a, 3730g > a vkorc1基因型;的8016g>一个ggcx基因型,42613a > c cyp2c9基因型与剂量维持相关。因此，年龄、性别、体重和3个基因多态性解释了华法林剂量的差异(Vkorc1-1639g > a, cyp2c9 42613a > c, GGCX 8016g > a)．这些基因座的重要性最近已通过对acenocoumarol治疗患者的全基因组关联研究得到证实[62，63］．这些研究发现，显著性水平最高的单核苷酸多态性位于连接VKORC1的染色体(cr.) 16 (rs10871454和rs9923231)和连接CYP2C9基因的染色体(cr. 10, rs4086116和rs105791)。在对这两个snp进行调整后，另外两个多态性与acenocoumarol显著相关:cr.19上CYP4F2基因中的rs2108622和cr. 10上CYP2C18基因中的rs1995891 [62，63］．

3．5.抗血小板

抗血小板药物通常用于缺血性非必须脓栓卒中的治疗方法[1］．

3.5.1。阿斯匹林

阿司匹林是这类药物中最常用的，其疗效在13%到25%之间。其生理作用是将环氧化酶-1 (COX-1)活性位点的530丝氨酸残基乙酰化，立体抑制花生四烯酸的代谢，从而降低血栓烷A2 (TxB2)，从而激活血小板。许多研究调查了阿司匹林治疗患者缺血性事件复发的遗传基础(如阿司匹林失败)(见表)4)．

COX-1 C50T等位基因与阿司匹林前后较高水平的11-脱氢txb2相关;然而，研究的单倍型并没有证实阿司匹林失败的遗传基础[64，65］．此外，这种多态性与中风的高风险无关[39］．

一项有趣的研究比较了阿司匹林对复发性中风(至少两次发作)患者和健康受试者的cox -基因序列。这项研究发现了14个snp，其中一半会导致氨基酸替换;然而，这些变异中没有一个位于COX催化位点附近，因此这种基因多态性不能解释在这一中风患者群体中对阿司匹林没有反应[40］．

3.5.2。氯吡格雷

氯吡格雷是一种口服噻吩吡啶抗血小板药物，可不可逆地抑制ADP受体P2Y12亚型，该亚型在血小板聚集中起主要作用。氯吡格雷已被证明对cyp2c19功能减少等位基因携带者效果较差[37，38，66］．这些数据在最近的荟萃分析中得到了证实，该荟萃分析汇集了9项急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉干预的随机试验;无论是纯合子携带者还是杂合子携带者都有更高的中风风险(表)4) ［35］．这可能是由于药物活性代谢物相对减少，或血小板聚集抑制不足造成的。在临床水平上，CYP2C19等位基因携带者有主要的不良心血管事件，包括中风[35］．TRITON TIMI 38研究对急性冠脉综合征患者在氯吡格雷和另一种硫代吡啶“普拉格雷”后接受PCI治疗，探讨了ABCB1的作用，一种可能影响氯吡格雷运输和代谢的糖蛋白。ABCB1 3435C→T基因多态性与心血管死亡、心肌梗死或中风等不良结局显著增加相关()．具体来说，TT纯合子患者与CT/CC患者相比，主要终点风险增加了72% [36］．这一结果可能是在同一研究中纳入的健康受试者中证实的最大血小板聚集绝对减少的结果[36］．此外，PLATO研究还探索了非冠状动脉搭桥术患者使用氯吡格雷和替格瑞洛(一种新型ADP受体阻滞剂，不需要肝激活，因此不受CYP2C19等位基因影响)的相同多态性。替格瑞洛患者发生独立于CYP2C19或ABCB1基因型的卒中的可能性较小。此外，没有特定的基因型-药物相互作用与任何重大出血风险相关[37］．最后，一项重要的GWA研究对健康的阿米什人群进行了研究，发现ADP血小板聚集百分比和10q24区域与氯吡格雷反应呈正相关(表)4)．这个区域包含基因型，其占氯吡格雷反应变异的约12％[38］．此外，本研究还发现了两者之间的相关联系227例经皮冠状动脉介入治疗的独立人群中不良心血管结局的变异和无事件生存[38］．

4.结论

卒中的药物遗传学是一种很有前途的方法来优化治疗策略，旨在降低卒中的发病率和复发。许多候选基因研究已经检查了多态性在中风治疗中的作用，其中一些在GWA研究中得到了复制。然而，很少有研究认为中风是一个独立的结果，这可能是因为在试验中发生的事件相对较少。

抗高血压药物是研究最广泛的药物类别。一些多态性已被一致确定，但结果仍存在争议，可能是由于研究设计和方法的差异、样本量小和随访时间短[67］．

他汀类药物与中风的相互作用与大多数研究的多态性均未发现。此外，将卒中作为预后指标的GWAs是不可用的。

组织纤溶酶原激活剂仅在急性静脉溶栓的小型研究中进行过研究;因此，药物遗传学数据需要在更大的试验中复制，为了在这一领域取得进展，应该对人类进行GWAs计划。有趣的是，GWA对缺血大鼠的研究表明，rTPA治疗所调节的基因与缺血性中风相关的基因不同。此外，当达到或未达到再灌注时，基因表达谱也不同[68］．如果这些结果在人类身上得到证实，血浆可以用来监测基因表达谱，这与中风和rtPA血管再通有不同的关联。

在添加临床信息时，CYP2C9和VKORC1对抗凝剂剂量变异性的解释一直被报道为33%，高达58% [69］．因此，美国食品和药物管理局建议对这两种多态性进行检测，以获得稳定的剂量并避免重大出血事件。尽管华法林的药物遗传学方法在临床实践中是可行的[70];与经典的临床方法相比，其用于改善预后(即更短的时间达到范围INR，更稳定的剂量，更大的治疗范围内时间百分比，更小的大出血事件)的应用仅在小样本中得到证实[71，72];为此，正在进行更大规模的研究(GIFT、COAG和EU-PACT)，以证明遗传方法和临床算法的有效性(见下文)http://www.clinicaltrials.gov/)，以改善结果。不幸的是，基因型指导的华法林给药尚未被证明具有成本效益[73］．最后，在不久的将来，维生素K拮抗剂可以在许多适应症中逐渐被更新的抗凝药物(如达比加群、阿哌沙班和利伐沙班)取代，不需要监测和剂量调整[74- - - - - -76］．

抗聚集:关于阿司匹林在复发性中风患者中的失败的遗传学研究没有找到它们的遗传决定因素。一些基因多态性与氯吡格雷的临床不良反应有关，但迄今为止，没有研究证明氯吡格雷的药物遗传学方法在改善预后方面的有效性。因此，ACCF/AHA [77]不同意FDA在氯吡格雷标签上添加警告的决定，建议首次开氯吡格雷时进行基因检测。然而，一些专注于冠心病而非中风的研究正在进行:GeCCO、RAPID GENE、TARGET PCI和GIANT(见下文)http://www.clinicaltrials.gov/)．

未来技术的可用性和低成本将使筛选大量遗传决定因素成为可能。这将导致对影响每个给定患者的药代动力学和动力学的多态性的描述。此外，这一信息将优化药效/毒性比率。尽管药物遗传学研究的结果很有希望，但在应用于临床环境之前，还需要对经典临床方法和基因型指导方法进行比较，并在具有比较有效性的前瞻性随机试验中加以证实。此外，还没有研究探索遗传方法在减少不良事件的临床有用性。由于这些原因，尽管基因型指导的药物处方方法很有前景，但并不经常推荐使用[56］．

致谢

作者要感谢Stephanie Anne-Carine Debette博士和一位不知名的审稿人对手稿的关键修订，以及Thomas Kilcline的写作协助。

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