人类诱导多能干细胞在牙科研究中的前景

摘要

摘要诱导多能干细胞治疗遗传疾病是近年来研究的热点。然而，关于诱导多能干细胞在牙科研究中的适用性还缺乏信息。诱导多能干细胞使用的最新进展有潜力开发疾病特异性iPSC系在体外从病人。事实上，这为疾病建模和更好地理解遗传畸变、致病性和药物筛选提供了一个完美的细胞来源。在这篇文章中，我们将总结针对各种人类疾病的疾病特异性诱导多能干细胞的最新进展，并试图评估诱导多能干细胞技术在牙科领域的应用可能性，包括其对某些遗传性东方疾病的重新编程能力。除了易于获得和适合牙科干细胞外，产生患者特异性多能干细胞的方法无疑将使患东方疾病的患者受益。

1.介绍

人类胚胎干细胞(hESCs)是一种多能细胞，具有显著的增殖能力，在特定的培养条件下可分化为所有三胚层的任何细胞类型。因此，胚胎干细胞被认为是实验研究、药物筛选和再生医学最有效的工具[1.]然而，关于人类胚胎的捐献或破坏以及人胚胎干细胞的免疫不相容性的伦理困境阻碍了其在细胞治疗中的应用[1.]为了克服这些问题，人们引入了重编程技术，使体细胞可以逆转为多能干细胞样状态。一般认为，诱导多能干细胞（iPSC）可能具有缓解不治之症和辅助器官移植的潜力[2.]．

研究表明，诱导多能干细胞可以有效地从各种人类细胞类型中提取[3.–8.]．一个有趣的观察是，据报道，诱导多能干细胞的转录和表观遗传特征与hESCs相似[9–11]．然而，进一步深入了解hESCs和iPSCs之间的内在异同，将有助于理解为什么hESCs在临床和翻译应用中受到阻碍的原因[12,13]．

2.诱导多能干细胞的产生

诱导多能干细胞可以通过强制表达某些基因，将其逆转为类似于胚胎干细胞（ESCs）的多能干状态而产生然而，产生iPSC需要极其安全和有效的方法或策略，以降低将未分化的iPSC引入患者体内可能导致的肿瘤风险。尽管存在这些限制，但产生患者特异性多能干细胞的方法无疑将有益于再生医学在许多方面[14]．Takahashi和Yamanaka报道了第一代iPSCs [152006年)。他们利用来自小鼠的细胞系同时过表达一组转录因子，从而生成ips细胞。一种类似的基因操作方法被用于从人类成纤维细胞生成多能干细胞[11,13,16]．除了这种方法，还设计了其他模式来生成ips，包括;单多顺反子矢量[17]，非整合型腺病毒APS方法[18,19， PiggyBac转座子系统，在诱导多能性后从已建立的iPSC系中去除转基因[20.,21]，即Cre/lox预组合系统[22和非整合的“附加体”载体，这些载体创造出不含载体和转基因DNA的诱导多能干细胞[23]。由于这些方法完全依赖于外源DNA转移到靶细胞，因此引入了基于蛋白质的方法来解决安全问题。在这些方法中，通过将各种重编程蛋白质与介导蛋白质转导的短肽（如HIV-tat和聚精氨酸）结合，将其传递到细胞中[24,25]．此外，已经描述了一种替代方法，使用合成mRNA诱导多能性和分化[26]．该方法具有较好的转换效率和动力学。这种细胞重编程模式是一种整体的方法，因为它将所有的调控成分从靶细胞转移到供体细胞。此外，细胞重编程是通过操纵整个基因组系统而不是一小组主基因来实现的。

因此，寻找一种安全高效的ips细胞生成模式需要更好地理解细胞重编程生物学。尽管活细胞是其基因组状态(基因调控、表观遗传修饰和细胞生理学)的表型表现，但它们并不具有稳定的分子状态[27]．因此，即使在分化状态下，细胞也有可能被转换或重新编程成多能状态。

3.iPSC线的特征

iPSC系的生成总是在后续的特性之后进行，以确保生成的细胞的纯度和质量及其多能潜能。最方便和直接的检测和分离iPSC的方法之一是活免疫细胞化学[28]．使用这项技术，多能性的表征可以通过细胞内和细胞表面的生物标志物实现，如SSEA-3, SSEA-4, Tra-1-60和Tra-1-81 [29]．此外，流式细胞仪分析有助于量化这些标志物在单个细胞水平上的表达。

除了活染色外，还使用碱性磷酸酶(AP)重编程因子染色进行辅助鉴定，因为AP是iPSCs鉴定的通用标记[29]．多能性的进一步评估是通过半定量和定量聚合酶链反应(pcr)通过内源性基因和转基因的表达进行的[30.]．随后通过对CpG岛的亚硫酸氢盐测序分析多能基因启动子区域的甲基化状态[29]．采用标准g显带染色体分析进行核型分析，以确定iPS细胞系的染色体稳定性[29].此外，在体外多能干细胞分化的特征是形成胚胎体，然后进行畸胎瘤化验[30.]．该试验用于确认所有三个胚胎胚层的形成[30.]．

4.疾病特异性iPSCs及其应用的研究进展

虽然大多数与人类相关的疾病研究是使用啮齿动物模型进行的，但人类产生的遗传缺陷或紊乱不一定会在啮齿动物中引起同样的症状。因此，从人体组织中提取的细胞培养被认为是对动物模型最合适的补充。iPSC技术使携带供体基因组的疾病特异性干细胞的生产成为可能，它比动物模型更可靠地模拟人类疾病。除了生成在体外来自不同个体的疾病特异性iPS细胞系也有助于更好地理解疾病的本质和复杂性。目前这种人类疾病模型最迫切的需求是探索一种疾病在人体不同组织中的进展，并比较患者之间的变异性[2.]．

5.现有的疾病特异性iPSC系类型

对疾病特异性iPSC株系进行了大量研究，其中一些研究提供了对疾病机制的理解1.总结了人类疾病特异性iPSC系产生的最新文献。使用iPSC技术开始这些研究的最令人信服的事实是，疾病特异性多能细胞系可以成功地从各种遗传疾病患者中生成，其中iPSC细胞系具有类似的特征能力，相当于来自正常个体的那些[11]此外，这些iPSC细胞系能够分化为相关疾病所需的细胞类型，并重现疾病特异性效应在体外在动物模型中可能无法检测到[31,32]．

6.iPS技术在牙科研究中的应用前景

最初，利用iPSCs技术建立疾病模型的概念主要强调神经退行性疾病，然后扩展到其他遗传疾病，包括免疫系统、肌肉、血液、胰腺、皮肤、骨髓、肝脏、肺、视网膜、早衰以及其他身体和智力疾病，利用iPSCs技术治疗口腔疾病的概念仍处于初级阶段。慢性退化性口腔疾病在人群中广泛存在，是公共卫生的一个重大问题。iPS技术及其在口腔疾病治疗中的应用可能是牙科医生的一个强大治疗工具里。

大多数疾病和障碍都有一个主要的遗传成分。人类疾病和障碍可能由单基因突变引起，但更常见的是，由于多基因或基因-环境相互作用，它们是复杂的[60]。如果不考虑感染和创伤的影响，大多数口腔疾病的病因可能与基因有关。这些疾病的特征性体征和症状表明了基因起源[61–63，尽管并不是所有的都被清楚地确认了。

在全球范围内，平均每年有7%的婴儿患有某种精神或身体缺陷，其中75%与颅面缺陷或畸形有关[64]．同样，牙齿异常是这些遗传疾病的一个组成部分，通常代表了真正潜在疾病的重要临床线索。详细的例子包括:(1)外胚层发育不良[65]牙科表现为少齿、圆锥形牙及(2)锁骨颅发育不良伴多生及未萌牙[66,67]．因此，牙医有必要了解遗传综合征的临床特征和可能的变化，以便他们能够为患者提供多学科和最好的治疗。表中列出了这些直接或间接基因改变导致牙齿缺陷的例子2..

iPSC可能具有治疗此类遗传性口腔疾病的潜力，限制了患者获得合适的疾病特异性iPSC，这些iPSC能够繁殖、合作和改造缺失或患病的部分。尽管如此，已经根据其修复口腔疾病的能力确定了多种类型的干/祖细胞ir/再生并部分恢复人体器官功能，越来越多的证据表明，干细胞主要存在于壁龛中，某些组织比其他组织含有更多的干细胞[94]．

7.牙科干细胞龛作为人类诱导多能干细胞产生的潜在来源

个性化医疗的基础在于获取最合适的细胞来源。在人体中，各种细胞源已被证明重新编程进入iPSC。其中包括真皮成纤维细胞，这是第一个被重编程成iPSC的细胞类型，其次是其他来源，如羊水来源的细胞、皮肤角质形成细胞、胚胎干细胞来源的成纤维细胞(ESFs)、CD34血细胞、间充质干细胞(MSCs)和牙髓[7.]然而，研究表明，与体细胞相比，对更多未成熟细胞进行重新编程更容易。因此，在技术、效率和细胞类型选择方面开展了大量研究，以改进iPS技术的方法。据报道，人成纤维细胞的重编程效率相对较低，而角质形成细胞的重编程过程产生iPSC菌落的效率比人成纤维细胞高100倍，速度快2倍[95]．造成这种疗效差异的可能原因是角质形成细胞的干细胞相关基因表达水平比成纤维细胞更类似于ESC [95]．

一项类似的可比研究表明，与其他来自人体的成熟体细胞（如新生儿包皮成纤维细胞、成人骨髓间充质干细胞和成人真皮成纤维细胞）相比，牙组织来源的间充质样干细胞可以更有效地重编程为IPSC[7.]这可能是因为将体细胞重新编程为iPS所需的时间和其他因素因细胞环境的不同而有很大差异。例如，从上述体细胞来源重新编程MSC需要添加hTERT（端粒酶反向转移酶）SV40大T细胞转化为iPSCs，而牙组织来源的细胞则不限于此[7.]．也许这强调了牙髓作为再生治疗中最可行和最丰富的间充质干细胞来源的使用，因为与其他体细胞的繁琐收集程序相比，它们很容易获得。

牙齿干细胞可以很容易地从脱落的乳牙(SHED)或拔除的初级(SCD)和永久(DPSC)、根尖乳头(SCAP)、牙胚和人牙周韧带中获得。事实上，所有这些细胞都可以成功地重新编程成为iPS细胞[94]．最近的一份报告进一步增强了牙源性干细胞的潜力，与人成纤维细胞、SHED和DPSC相比，人类未成熟牙髓干细胞(hIDPSCs)的重编程在短时间内获得了成功。此外，即使在无饲喂条件下，消除了来自异种环境污染的可能性，也很容易获得初级hIDPSC-iPSC菌落[95]．生理上完整的牙髓干细胞可以成功分化为所有三个初级胚芽层(成牙细胞、成骨细胞、软骨细胞、肌细胞、神经细胞、脂肪细胞、角膜上皮细胞、黑色素瘤细胞、iPSC)的高级衍生物(参考综述，[94])。总的来说，它的多能性、高增殖率和可获得性使牙科干细胞成为诱导多能干细胞产生的吸引人的间充质干细胞来源。因此，牙源性干细胞应该被认为是未来再生治疗的一个策略。由牙科干细胞产生的人诱导多能干细胞及其在各种治疗方法中的应用如图所示1..

8.针对遗传性口腔疾病/紊乱的疾病特异性IPSC的治疗潜力

如表所示，突变已被证明在大多数东方疾病中起主导作用2.这些由基因引起的疾病是iPS技术的最大受益者。目前干细胞治疗的主要焦点之一是基因矫正，这将是一个永久性的解决方案。例如，iPSCs已经显示出通过纠正潜在的遗传缺陷来治疗疾病的治疗能力，这在镰状细胞贫血的小鼠模型中得到了成功的证明[96]．有缺陷的基因被野生型所取代β-珠蛋白的同源重组。令人惊讶的是，基因矫正的ipsc来源的造血祖细胞在改善和恢复患病动物的生理功能方面是有效的。这一原理的证明也被引入到患有范可尼贫血的人类个体中，这种疾病的特征是严重的遗传不稳定性[54]．因此，这种方法可以应用于人体的任何遗传疾病。最近的研究也显示了发展人类内胚层组织来源的iPSC系的可能性。这与其他已建立的人类iPSCs系一起，为阐明细胞重编程机制以及研究不同来源的人类iPSCs的安全性和有效性提供了基础[27]。利用iPSCs技术对肝脏发病机制进行的研究提供了一个更适合的系统来生成肝脏疾病特异性细胞系。开发此类疾病特异性干细胞模型的能力可用于疾病建模，这有助于研究复杂的发病机制和药物筛选目的[27]．同样，还对神经退行性疾病，如帕金森病和视网膜疾病(视网膜色素变性;旋转萎缩)(表1.）.

大多数临床治疗和神经、视网膜、肝脏、糖尿病、骨骼和组织畸变的治疗大多集中在人体特定的组织方面。然而，其中一些疾病有东方表现。此外，大多数已查明的遗传性东方疾病也会遇到与其他疾病类似的问题。在这种情况下，使用iPSC治疗这些早期应用的疾病也可以考虑用于东方疾病。干细胞治疗在口腔医学中的应用前景进一步增强了再生医学在口腔疾病中的应用前景，为解决某些普遍存在的问题提供了一种理想的方法。例如，一个未成熟的牙齿有广泛的冠和髓损伤，可以通过再生牙齿组织可逆。同样，被吸收的根、颈或根尖牙本质的再生、牙周再生、全牙再生、颅面缺损骨的修复和替换，都有助于恢复生理结构的完整性[97]．例如，利用自体牙周韧带间充质干细胞(self - ologous periodontal ligament mesenchymal stem cells, PDL-MSCs)成功实现牙周组织、牙槽骨、牙骨质、牙周韧带的再生，移植时无不良影响[98]．考虑到使用组织工程技术的这些尝试的成功，通过应用先进的iPS细胞技术，可以预期它们在细胞移植治疗和东方疾病的基因校正方面的应用将有更丰硕的优势。

口腔组织的再生依赖于四个基本组成部分：适当的信号、细胞、血液供应和支架，这些都是在缺损部位靶向组织所需要的[99]。这四种元素在丢失组织的重建和愈合中起着基础作用。细胞为新组织的生长和分化提供了机制，而生长因子调节细胞活性，刺激细胞分化并产生组织基质[99]．新的血管组织为组织生长提供营养基础，支架引导并创建三维模板结构，促进组织再生过程[99]．使用这种基础细胞移植方法的组织工程策略可以成功地应用于各种口腔结构，如骨、牙周韧带、口腔黏膜、皮肤和牙齿。此外，这些细胞也可以进行基因改造体外通过iPS技术，将干细胞技术和精密基因治疗相结合，可能成为治疗口腔遗传疾病的新方法。这推动了iPS技术应用的可能性，因为它们不仅可以用于治疗牙齿相关的问题，而且可能促进骨骼和神经等非牙齿组织的修复[61,100,101]．

因此，如果我们能尝试真正的可能性体外通过基因调控，诱导多能干细胞将成为各种尚未被研究的牙科疾病的最强大的治疗工具。在这方面，建立具有疾病特异性的iPSC系是有价值的，最好是对遗传性牙科疾病综合评估其疾病建模潜力。因此，为了确定诱导多能干细胞技术在遗传性牙病中的应用，需要开展广泛的研究项目，针对牙病及其遗传原因的各个方面进行研究。

9.结论

尽管有研究报告成功地从患有不同疾病的个体中产生了疾病特异性iPSC株系，但只有少数研究证明了有效的疾病建模。口腔疾病iPSC模型的开发仍然是一个新概念。此类iPSC模型的可用性将导致更好的理解口腔疾病的性质和行为。可能探索iPS技术治疗口腔疾病的机会将为广大人口带来重大利益。

承认

这项工作是马来西亚高等教育部马来亚大学高影响研究项目(UM.C/HIR/MOHE/DENT/01)的一部分。

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