过氧化物酶体增殖物激活受体（ppar）与糖尿病视网膜病变的关系

摘要

糖尿病性视网膜病变（Diabetic retinopathy，DR）是一种在长期糖尿病和处理不当的糖尿病后发展起来的疾病，目前是老年人和青年人失明的主要原因。过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）是参与碳水化合物和脂肪酸代谢的核受体，也与DR相关。已知三种PPAR亚型：PPARG，PPARA，和PPARD。在本研究中，我们检索文章从报告Pubmed数据库PPARs的和DR之间的关联，并在两个目录汇编的数据，为人类和动物模型。然后提取数据与相关的其他基因组信息补充。七检索文献报道的测试之间的关联PPARs的在人类DR。他们四个人总结的联想PPARG和PPARA在欧洲和亚洲人群中，DR对DR的发展具有保护作用。一项研究报告了PPARG而两篇文章报道之间没有关联PPARG和DR之间的印度和中国的人口。六篇检索文献报道测试的参与PPARG和PPARA在动物模型中，包括小鼠和大鼠DR。审查包括病例对照研究，荟萃分析，表达研究，动物模型和细胞系的研究。尽管在基因组浏览器中可用的PPAR基因的大量记录序列的变异，研究人员通常集中在一小部分先前报道的变种。从ENSEMBL基因组浏览器数据提取揭示了与对蛋白质功能预测有害影响几个序列变体，其存在的候选进一步的实验验证。本分析的结果将使更全面的方法对于理解PPARs的在博士发展中。此外，已开发的目录为即将进行的研究中PPAR表型关联的标准化报告提供了基线。

一。介绍

糖尿病性视网膜病（DR）是开发由于恶劣的血糖控制在1型糖尿病（T1DM）或2型糖尿病（T2DM）患者的条件。长效血糖控制不良，吸烟和高血压有助于DR的发展[1，2]. 该病从非增殖期（NPDR）发展到增殖期（PDR），最初微血管异常如出血、缺血和微动脉瘤导致新生血管生成[2]。微血管改变启动由于降低眼睛的疾病进展后视网膜的氧浓度，并在最后阶段，PDR可导致视力丧失。糖尿病视网膜病变已成为在美国成年人失明的主要原因。2012年，大约有9300万人患有糖尿病性视网膜病变，17个亿，PDR和21糖尿病性黄斑水肿，而且这个数字有望在未来增加[3，4]。

过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）是调节数种基因的表达，并影响脂质和碳水化合物代谢的核受体。PPARs的包括三个亚型：PPARA，PPARD和PPARG [五]。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ（PPARG)也称为GLM1，CIMT1公司，NR1C3号，PPARG1，PPARG2， 要么帕珀格玛是一种核受体，结合降脂药物和不饱和脂肪酸，影响脂肪细胞分化、糖异生、脂肪酸氧化、脂肪生成、胆固醇代谢和酮体合成[五-9]。该基因位于染色体HSA3。在眼睛中，基因在感光体非均匀表达外段，脉络膜，视网膜，视网膜色素上皮，角膜，以及泪腺[10-12]. 表达的三种RNA亚型PPARG已确定：γ1，γ2和γ3. PPAR-γγ2蛋白具有氨基酸上的N-末端氨基酸的28附加拉伸，并且该扩展似乎变化PPAR-γ2对胰岛素的敏感性作用[13]。的基因Pro12Ala（rs1801282）多态性的脯氨酸变种PPARG基因是与增加胰岛素作用抗性而替代等位基因具有相反的性质[相关14]。

过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARA)也称为PPARα，NR1C1号，hPPAR公司， 要么的PPARα负责生酮作用，脂质转运，脂肪生成，胆固醇的代谢，脂肪酸转运和氧化[15]。它位于HSA22。PPARA在视网膜中表达；然而，在DR的视网膜中它的水平已经被证明是降低的[16，17]。减少PPARA糖尿病视网膜中的表达有助于视网膜炎症和DR新生血管的形成，PPARA的激活通过抑制视网膜炎症和凋亡在氧诱导视网膜病变（OIR）和糖尿病动物模型中具有抗炎和抗凋亡作用法国试验标准-κB发信号[16，17]。

过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARD）也称为FAAR，NUC1，NUCI，NR1C2号，NUCII， 要么PPARB位于HSA6。它影响脂肪酸转运和氧化，脂肪细胞分化，适应性产热，细胞存活，和泛素化[18]。在这三种PPAR亚型，它是研究至少和理解，特别是其对炎症和增生关联DR的影响。

据我们所知，与报告的ppar和DR之间的关联相关的完整数据库尚不存在。因此，本研究的目的是对报告人类和动物模型中三种ppar和DR/PDR之间关联的文章进行综述。

2。材料和方法

使用关键字“PPAR”和/或“PPARG”和/或“PPARA”和/或“PPARD“和/或“多态性”和/或“糖尿病视网膜病变”，我们探索了描述人类和动物模型中PPARs和DR之间关系的PubMed数据库。人类研究类型的纳入标准为病例对照研究、荟萃分析或表达研究。先前发表的元分析中包含的检索到的文章被排除在分析之外。文章搜索的时间跨度设定为1999年1月至2017年12月。检索的文章检查以下信息：视网膜病变类型，序列变异，基因名，糖尿病类型，物种，测试样本数量，研究结果和方法。从出版物中提取的数据随后补充了其他信息，如基因ID(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)，基因定位(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)，分类ID(https://www.ncbi.nlm.nih.gov/taxonomy)，疾病本体ID（DOID；http://disease-ontology.org/），参考SNP（RS）的识别号码，所述参考的搜索PubMed识别号码（PMID），和统计显着性（图1). Ensembl基因组浏览器版本96用于检索与序列变异相关的附加信息，使用六种生物信息学工具预测对蛋白质功能的影响，以及从ClinVar数据库中获得的临床意义[19]。

3.结果

我们开发了两个表由来自1/2012和二千零十七分之十二报告PPAR基因多态性与DR在人类之间的关联间发表的13篇检索提取的数据（表1）和动物模型（表2）（图2）。在人类中，六篇文章报道之间测试协会PPARG以及DR/PDR和一份报告PPARA和DR协会。我们没有检索与相关的任何物品PPARD-DR关联。六项研究在动物模型中进行，包括四篇文章描述的参与PPARA在医生和两个PPARG在DR。

3.1。在人类的研究

在七篇检索到的文章中，描述了PPARs的在人类的DR/PDR中，有六篇文章与PPARG基因和与一个研究PPARA基因。

一项研究报告称PPARG可能在PDR的发病机制中起重要作用。这个PPARG浓度在房水和玻璃体液均PDR患者比对照显著更高，并且水平PPARG临床晚期增加。另外，在PPARG和血管内皮生长因子(血管内皮生长因子）的浓度被确定[20]。两人走出七项研究报告之间没有关联PPARs的和DR [21，22]。三项研究鉴定协会（保护作用或减少DR风险）之间PPARG和DR / PDR（图2）23-25]. 齐等人。研究了PPARA基因并得出结论，纯合突变等位基因携带者已在中国汉族人群相比下降DR危险的野生型纯合子[26]。

在研究中大多数参与者有2型糖尿病（T2DM），以及一些与会者的1型糖尿病（T1DM）。发达目录包括五个病例对照研究中，一个荟萃分析[23]，和一项表达研究[20]。病例对照研究包括17至812人参加。Meta分析研究包括4000名多名与会者来自八个研究。研究在不同的人群，如欧洲白种人，亚洲人（中国汉族），和巴基斯坦进行。用于基因分型和基因表达分析方法是定量实时，PCR-连接酶检测反应（LDR），定量PCR，PCR-RFLP，和实时PCR。

3.2。动物模型的研究

六项研究中使用的动物模型之间的检验协会PPARs的和DR / PDR：小鼠，大鼠，和牛。在一些研究中，不止一个动物模型和额外的动物细胞系中使用。对于小鼠和大鼠模仿DR或糖尿病，动物由糖尿病链脲佐菌素（STZ）或后行通过OIR。基于基因敲除小鼠（KO）方法中使用的动物模型大多数研究。在大多数研究中，他们使用的C57BL / 6J小鼠模型或棕色挪威鼠[16，17，27-三十]. 此外，还使用了牛视网膜内皮细胞（BRECs）[28]。

动物模型中PPARs与DR的相关性检测方法多种多样，如TUNEL法、定量实时PCR法、视网膜渗漏法、血管渗漏法、荧光显微镜法、免疫荧光法、western blot法、蛋白质检测法等。

大多数人类的研究报告都被设计成PPAR多态性与DR;然而，在动物模型中，最进行基因表达在糖尿病和非糖尿病动物分析（表2）。Hu等人。[17用于测试的参与]使用的动物模型PPARA和DR并得出结论，PPARA敲除小鼠出现更严重的DR，导致视网膜血管渗漏、白血病、周细胞丢失、毛细血管变性和炎症因子过度表达，而PPARA过度表达可减少血管渗漏和炎症。PPARA丁等人已经证明了保护作用。[三十]。PPARG+/-敲除小鼠比野生型小鼠有更大的白血病和渗漏[27]，并抑制PPARG已被证明与糖尿病视网膜病变和OIR的发病机制有关[28]。

四。讨论

PPAR是在DR / PDR的重要因素，由于对疾病发展的保护功能。我们的研究结果显示，在本研究领域的报告是非常不同的。在人类大多数研究分析了位于多态性基因Pro12Ala（rs1801282）PPARG基因。相反，一些研究是在细胞系和动物模型上进行的。例如，Chen等人。[29]报道PPARA是microRNA-21的一个靶点，它下调PPARA使医生病情恶化。

我们的研究显示，研究人员使用的同一基因的不同的同义词（例如，PPARG，PPARγ，CIMT1公司，和NR1C3号)，对于同一基因变体（Pro12Ala，rs1801282，c.34C>G），或用于方法学。在一些研究中，DR患者不分为NPDR和PDR病例。此外，在一些研究中，还不清楚一个基因是与PDR相关还是仅与NPDR相关。

与PPARs及其与DR/PDR的相关性研究结果在人群中存在差异（表1). 例如，多态性Pro12Ala是PPARG基因。Tariq等人。巴基斯坦人群中Pro12Ala多态性与DR无关[25]；然而，Wang等人。在中国人群中与DR相关[24]。

按照ENSEMBL数据库的最新版本，也有大量的位于内多态性PPAR人类和动物的基因。然而，我们的研究结果表明，研究人员只关注了PPAR基因家族。一些生物信息学工具，可用于强候选序列的优先次序实验验证变种。ENSEMBL浏览器使六个生物信息学工具设计用于预测序列的影响对蛋白质功能的变体比较：SIFT，PolyPhen，CADD。快乐，MetaLR和MutationAssessor。数字3显示来自Ensembl基因组浏览器的变体表的一部分。例如，大多数工具预测多态性rs1801282（Pro12Ala）对蛋白质功能的良性影响，两个工具预测耐受/中性效应。相反，对于其他一些多态性，预测对蛋白质功能的影响是有害的（红色）或可能有害的（橙色）。在已有生物信息学预测的286个序列中，只有多态性rs121909246预测了所有六种生物信息学工具的有害影响。此外，根据ClinVar数据库，这种多态性具有致病作用。然而，一些其他的错义多态性PPARG该基因尚未被检测出与疾病的相关性，包括DR的一些多态性、微小等位基因频率（MAF）和临床意义。目前，Ensembl浏览器列出了PPARG从ClinVar数据库中提取具有致病性临床效应的基因。应该对这三个方面进行进一步的生物信息学优先化研究PPAR基因选择用于功能分析新颖候选基因。但是，应该注意的是，使用这些工具往往不同，并不总是与实验验证的结果是一致的获得生物信息学的预测。

其他一些方法也被用于检测PPAR在DR中的参与和新疗法的开发[16，31]. Dou等人。与DR/PDR相关的ppar靶向物质分析[32]. 以人细胞系为模型检测基因与疾病的相关性[17，三十，33]. 许多药物如贝特类和噻唑烷二酮类被广泛用于治疗血脂异常，也被发现与ppar有直接关系。原纤维酸是两亲性羧酸，其治疗作用是PPARA依赖性，使贝特选择性激动剂PPARA。陈等人。[34]提供贝特类和之间关联的证据PPARA不同的PPARA激动剂，PPARA对抗者，以及PPARA - / -基因敲除小鼠，并指出，非诺贝特作为工作PPARA导致转录激活或抑制PPARA进一步导致DR进展缓慢的靶基因。罗格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物PPARG激动剂，其作用的工作已经研究了糖尿病小鼠[27]。

除了PPAR家族，其他一些基因已经被检测出与DR发展相关，例如，PPARGC1号和血管内皮生长因子[35岁，36个]. 因此，在本研究中开发的目录应该扩展为额外的基因，测试与DR的关联性，以便将来发表文章，建议用正式的基因名和多态性的rs-ID名来呈现数据。也有人建议研究人员清楚地说明该基因是否与DR、PDR或NPDR相关。基因型表型的标准化报告对于进一步研究这一重要课题非常重要，以便更容易地对数据进行综述，从而使ppar和DR的发展产生新的关联，并为DR治疗找到新的靶点。

5。结论

PPAR是DR / PDR的某些人群中重要的保护因素，并且对治疗目标的潜力。据我们所知，这是关于这个专题的第一个概述与DR / PDR在人类和动物模型相关的PPARs的。该研究提出了进一步研究的基准，例如，荟萃分析和对功能研究新的生物信息学的考生优先。

附加点

执行摘要. （i） 人类和动物模型中PPARs与糖尿病视网膜病变相关性研究的文献综述。（二）结果表明，已发表的结果是对立的，发表的结果的数据呈现是异质的。（iii）总结PPAR-DR相关性的已开发目录为即将进行的研究中PPAR表型相关性的标准化报告提供了基线。（iv）利用六种生物信息学工具对新的候选序列变异体进行优先排序，以进行进一步的实验验证，发现了一些具有预测的对蛋白质功能有害影响的替代物。

利益冲突

我们声明不存在利益冲突。

致谢

这项工作得到斯洛文尼亚研究机构（ARRS）通过研究项目P4-0220的支持。

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