PPAR PPAR研究 1687 - 4765 1687 - 4757 Hindawi 10.1155 / 2020/1783564 1783564 评论文章 过氧物酶体协会Proliferator-Activated受体(PPARs)与糖尿病视网膜病变在人类和动物模型:分析文学和基因组浏览器 Tajnšek Špela 1 Petrovič Danijel 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8427 - 4513 Globočnik Petrovič Mojca 3 4 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0465 - 1762 Kunej 挚友 1 Vanden Heuvel 约翰P。 1 卢布尔雅那大学 Biotechnical教员 美国动物科学 斯洛文尼亚 uni-lj.si 2 卢布尔雅那大学 医学院 组织学与胚胎学 斯洛文尼亚 uni-lj.si 3 眼科医院 卢布尔雅那大学医学中心 卢布尔雅那 斯洛文尼亚 kclj.si 4 卢布尔雅那大学 医学院 斯洛文尼亚 uni-lj.si 2020年 3 3 2020年 2020年 25 05年 2019年 03 11 2019年 07年 02 2020年 3 3 2020年 2020年 版权©2020Špela Tajnšek et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

糖尿病视网膜病变(DR)是一个持久的和糟糕的处理糖尿病后引起的症状,目前老年人和年轻人中失明的主要原因。过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是核受体参与碳水化合物和脂肪酸代谢和博士还与三个PPAR已知亚型: PPARG, PPARA, PPARD。在目前的研究中,我们报告检索文章之间的关联PPARs博士从PubMed数据库和编译的数据在两个目录,为人类和动物模型。提取的数据然后辅以其他相关的基因组信息。七个检索文章报道测试之间的关联 PPARs在人类博士。其中四个协会 PPARG和 PPARA博士在欧洲和亚洲的人口,对博士发展产生保护作用。一项研究报道的致病作用 PPARG虽然两篇文章报道,之间没有联系 PPARG博士在印度和中国的人口。六个检索文章报告测试的参与 PPARG和 PPARA博士在动物模型中,包括老鼠和老鼠。审查包括病例对照研究、分析、表达研究中,动物模型和细胞系的研究。尽管大量记录序列的基因组浏览器中可用的PPAR的基因变异,研究人员通常集中在一小部分之前报道的变体。数据提取从运用基因组浏览器显示几个序列变异与有害影响蛋白质功能预测目前候选人进行进一步的实验验证。目前的分析结果将使更全面的方法来理解 PPARs博士在发展。此外,发展为标准化的报告目录存在一个基线PPAR-phenotype协会在未来的研究中。

 Javna Agencija咱Raziskovalno Dejavnost RS p4 - 0220 1。介绍

糖尿病性视网膜病变(DR)是一个发展的条件由于受试者的血糖控制不好1型糖尿病(T1DM)或2型糖尿病(T2DM)病人体内。长期血糖控制不佳,吸烟和高血压有助于发展[博士 1, 2]。疾病进展从nonproliferative (NPDR)增殖(PDR)阶段,起初微血管出血等违规行为,缺血,微动脉瘤导致neoangiogenesis [ 2]。微血管变化开始由于低浓度的氧气在眼睛的视网膜疾病的进展,在最后阶段,PDR会导致视力丧失。糖尿病性视网膜病变已经成为在美国成年人失明的主要原因。在2012年,大约有9300万人患有糖尿病性视网膜病变,1700万年PDR,与糖尿病性黄斑水肿和21,数量预计将增加在未来 3, 4]。

过氧物酶体proliferator-activated受体(PPARs)是核受体调节多个基因的表达,影响脂类和碳水化合物的新陈代谢。PPARs包括三个亚型:PPARA PPARD, PPARG [ 5]。过氧物酶体proliferator-activated受体γ( PPARG)也被称为 GLM1, CIMT1, NR1C3, PPARG1, PPARG2,或 PPARgamma是核受体结合降血脂药药物和不饱和脂肪酸会影响脂肪细胞的分化,糖质新生,脂肪酸氧化,合成,胆固醇代谢和合成酮体( 5- - - - - - 9]。基因位于染色体HSA3。的眼睛,光感受器外段,表达的基因不同类地choriocapillaries,视网膜、视网膜色素上皮,角膜,泪腺 10- - - - - - 12]。三个RNA亚型的表达 PPARG已确定: γ1, γ2, γ3所示。PPAR - γ2蛋白质有额外的28个氨基酸上的氨基端,和这个扩展似乎变化PPAR - γ2对胰岛素敏感性作用[ 13]。脯氨酸的变体Pro12Ala (rs1801282)的多态性 PPARG基因与增加胰岛素抵抗有关行动而替代等位基因有相反的属性( 14]。

过氧物酶体proliferator-activated受体α( PPARA)也被称为 PPARα, NR1C1, hPPAR,或 PPARalpha负责生酮作用,脂质运输、脂肪生成、胆固醇代谢、脂肪酸运输、和氧化 15]。它位于HSA22。 PPARA表示在视网膜上;然而,它的水平已被证明是减少在视网膜(博士 16, 17]。减少 PPARA糖尿病视网膜表达导致视网膜炎症和新血管形成在博士,和激活oxygen-induced PPARA有抗炎、抗凋亡作用的视网膜病变(OIR),通过抑制糖尿病动物模型 NF- - - - - - κB信号( 16, 17]。

过氧物酶体proliferator-activated受体δ(PPARD)也被称为 FAAR, NUC1, NUCI, NR1C2, NUCII,或 PPARB位于HSA6。它影响脂肪酸运输和氧化、脂肪细胞的分化,适应性生热作用,细胞生存,和泛素化 18]。三国PPAR亚型,是研究和理解,尤其是对炎症和增殖的影响将博士。

据我们所知,完整的数据库相关报道PPARs之间的关联和博士还不存在。因此本研究的目的是进行的概述文章报告之间的联系三个PPARs和/ PDR博士在人类和动物模型。

 2。材料和方法

使用关键字” PPAR“和/或” PPARG“和/或” PPARA“和/或” PPARD”和/或“多态性”和/或“糖尿病视网膜病变”,我们探讨了PubMed数据库文章描述关联PPARs博士在人类和动物模型。入选标准类型的研究在人类病例对照研究中,荟萃分析,或表达研究。检索到的文章在先前发表的荟萃分析包括被排除在分析之外。文章搜索时间跨度从1999年1月至2017年12月成立。检索文章检查以下信息:视网膜病变类型、序列变异,基因名称、糖尿病类型,物种数量的测试样本,研究的结果,和方法。数据提取出版物后来补充了额外的信息,比如基因ID ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene)、基因定位( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene),分类ID ( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/taxonomy),疾病本体ID (DOID; http://disease-ontology.org/),参考SNP (rs)身份证号码,PubMed身份证号码(PMID)的引用,和统计学意义(图 1)。运用基因组浏览器发布96年用于检索与序列变异相关的附加信息,预测影响蛋白质功能使用六个生物信息学工具,和从数据库ClinVar临床意义[ 19]。

工作流的研究。

 3所示。结果

我们开发了两个表组成的数据提取来自13个检索文章发表在1/2012和12/2017报告PPAR多态性和人类博士(表之间的关联 1(表)和动物模型 2)(图 2)。在人类中,六篇文章报道测试之间的联系 PPARG和/ PDR博士和一个报道 PPARA博士和协会。我们没有获取任何与有关的文章 PPARD是协会。六对动物模型进行研究,包括四篇文章描述的参与 PPARA在博士和两个的参与 PPARG在博士。

摘要提取数据从研究报告之间的联系 PPAR在人类基因和/ PDR博士。

基因符号 基因身份证 基因定位 序列变异 rs ID的多态性 型糖尿病 视网膜病变类型 DOID 人口 样品数量(例/控制) 统计显著性 方法 这项研究的主要结果 类型的研究 参考 PMID
PPARG 5468年 3 p25.2 / / T1DM2型糖尿病 PDR 13207年 日本 ∗ 17 (12 PDR 5控制) p < 0.0005 定量实时PCR、ELISA、免疫组织化学分析 高的表达 PPARGPDR与控制 表达的研究 Katome et al。 20.] 25468312
PPARG 5468年 3 p25.2 rs1801282rs3856806rs12497191 rs1801282rs3856806rs12497191 2型糖尿病 博士,PDR 8947年,13207年 中国 792年的2型糖尿病(博士448年、344年糖尿病没有博士) 或(95% CI)主导模式GG: 1.40 (0.85 - -2.29); p = 0.22 PCR-LDR 的多态性之间无显著相关性 PPARG基因和或PDR博士 病例对照研究 Zhang et al。 22] 25274455
PPARG 5468年 3 p25.2 Pro12Ala / 2型糖尿病 博士 8947年 高加索人亚洲 5170(2720情况下,博士2450控制) 白种人的子群( 或 = 0.74 ;95%置信区间:0.59—-0.94, p = 0.01 )亚洲子群( 或 = 0.77 ;95%置信区间:0.55—-1.07, p = 0.12 ) 统计数据 保护作用的Pro12Ala博士在2型糖尿病与种族差异 荟萃分析 马等。 23] 22993484
PPARG 5468年 3 p25.2 C1341T基因内区> CPro12Ala基因内区C > T rs3856806rs709158rs1805192rs4684847 2型糖尿病 博士 8947年 中国 500年的2型糖尿病(247年情况下,博士253年控制) 或 95年 % CI = 0.86 (0.65 - -0.96), p = 0.012 定量聚合酶链反应 rs1805192小等位基因(Ala) PPARG博士显著降低风险;综合效应博士Ala-BMI多态性和超重之间的相互作用 病例对照研究 王等人。 24] 26885119
PPARG 5468年 3 p25.2 rs1801282 (c。34C>G, Pro12Ala) rs1801282 2型糖尿病 博士,PDR 8947年,13207年 巴基斯坦 博士573(189,200年193医嘱控制) 或 = 0.4 ; 95年 % CI = 0.2 量 0.8 PCR-RFLP 保护作用的12对PDR ala多态性2型糖尿病 病例对照研究 Tariq et al。 25] 23559865
PPARG 5468年 3 p25.2 p.Pro12Ala / 2型糖尿病 博士 8947年 印度 1325(717博士,608 2型糖尿病没有博士) p = 0.507 实时聚合酶链反应 没有明显的关联 病例对照研究 Kaur et al。 21] 27427939
PPARA 5465年 22 q13.31 rs4253778rs135539rs1800206 rs4253778rs135539rs1800206 2型糖尿病 博士 8947年 中国汉 812(402博士,410控制) 或 95年 % CI = 0.78 (0.66 - -0.94) 定量聚合酶链反应 联系rs1800206小博士(V)等位基因和降低风险;rs1800206之间的交互和腹部肥胖 病例对照研究 Qi et al。 26] 26671228

/ =数据不可用; ∗ 国家研究;PPARA =过氧物酶体proliferator-activated受体α;PPARG =过氧物酶体proliferator-activated受体γ;PPARD =过氧物酶体proliferator-activated受体三角洲;博士=糖尿病视网膜病变;PDR =增生性糖尿病性视网膜病变;DOID =疾病本体标识;PMID = PubMed ID;T1DM = 1型糖尿病;2型糖尿病= 2型糖尿病; DNR = diabetes no retinopathy; LDR: ligase detection reaction.

摘要提取数据从研究报告的参与 PPAR基因在糖尿病性视网膜病变动物模型。

基因符号 基因身份证 基因定位 物种 分类ID 序列变异 模型 视网膜病变类型模型 DOID 应变/细节 统计显著性 方法 这项研究的主要结果 类型的研究 参考 PMID
Pparg 19016年 6 E3 鼠标 10090年 / 淘汰赛,STZ 博士 8947年 C57BL / 6 PPARg (+ / -) p < 0.05 视网膜渗漏检测,荧光显微镜 Pparg信号通路抑制diabetes-inducedretinal leukostasis和泄漏 动物模型 Muranaka et al。 27] 17003451
Pparg 25664年 4 q42 老鼠 10116年 / STZ 博士 8947年 布朗挪威 p < 0.05 视网膜渗漏检测,荧光显微镜 治疗 Pparg配体可以抑制视网膜leukostasis糖尿病视网膜渗漏 动物模型 Muranaka et al。 27] 17003451
Pparg 19016年 6 E3 鼠标 10090年 / 淘汰赛,STZ OIR 博士 8947年 C57BI / 6 j p < 0.05 免疫荧光、免疫印迹 之间的联系 Pparg在博士和视网膜血管炎症 动物模型 陶菲克et al。 28] 18806296
PPARG 281993年 22抓起 牛 9913年 / 细胞 博士 8947年 BRECs p < 0.05 免疫印迹 抑制 Pparg在高glucose-treated细胞表达 动物模型 陶菲克et al。 28] 18806296
Ppara 19013年 15 E2 鼠标 10090年 / 淘汰赛,OIR细胞 博士 8947年 C57BLKS / JC57BL / 6 j p < 0.05 中存在 调节 miR-21和表达下调 Ppara在OIR 细胞系,动物模型 陈等人。 29日] 28270521
Ppara 19013年 15 E2 鼠标 10090年 / 淘汰赛,OIR 博士 8947年 C57 / BL6J Ppara (- / -) p ≤ 0.05 TUNEL分析 y - 0452施加在OIR视网膜通过抗血管新生的影响 Ppara端依赖机制 细胞系,动物模型 邓et al。 16] 28979999
Ppara 25747年 7 q34 老鼠 10116年 / STZ 博士 8947年 布朗挪威 p ≤ 0.05 血管渗漏试验 y - 0452 ( Ppara受体激动剂)减轻视网膜细胞凋亡 细胞系,动物模型 邓et al。 16] 28979999
Ppara 19013年 15 E2 鼠标 10090年 / 淘汰赛,STZ 博士 8947年 C57 / BL6J Ppara (- / -) p < 0.05 TUNEL分析 的保护作用 Ppara在博士对视网膜外膜细胞损失 动物模型 丁等。 30.] 25108226
Ppara 19013年 15 E2 鼠标 10090年 / 淘汰赛,STZ 博士 8947年 C57BL / 6 jPPARA淘汰赛秋田犬db / db p < 0.05 定量real-timeRT-PCR Ppara基因敲除小鼠发达博士更严重 动物模型 胡锦涛et al。( 17] 24003152
Ppara 25747年 7 q34 老鼠 10116年 / STZ 博士 8947年 布朗挪威 p < 0.05 定量real-timeRT-PCR 过度的 Ppara在视网膜血管渗漏和减轻炎症 动物模型 胡锦涛et al。( 17] 24003152

/ =数据不可用;Pparg =过氧物酶体proliferator-activated受体γ;Ppara =过氧物酶体proliferator-activated受体α;STZ =链脲霉素;OIR = oxygen-induced视网膜病变;博士=糖尿病视网膜病变;BREC =牛视网膜内皮细胞;DOID =疾病本体身份证号码。

结果的概述。检索到的文章的数量将PPARs与/ PDR博士是灰色的颜色标记。黄色代表的文章数量报告gene-DR / PDR协会包括博士保护作用或降低风险。绿色代表文章报道的数量之间没有联系的基因/ PDR博士,和红颜色代表的文章数量报告/ PDR博士致病性的影响。

 3.1。人类的研究

的七个检索文章描述之间的关系 PPARs和博士/ PDR在人类中,六个相关的文章 PPARG基因和一项研究 PPARA基因。

一项研究报道, PPARG可能PDR的发病机制中发挥重要作用。的 PPARG房水和玻璃液的浓度明显高于PDR患者比控制,和水平的 PPARG增加先进的临床阶段。此外,之间的关联 PPARG和血管内皮生长因子( VEGF)浓度被确认 20.]。两个七项研究报告之间没有联系 PPARs博士( 21, 22]。三项研究发现协会(保护作用或减少风险)博士 PPARG和博士/ PDR(图 2)[ 23- - - - - - 25]。七等人研究了多态性的rs1800206 PPARA等位基因突变纯合子的基因和得出的结论是,航空公司减少风险与野生型相比,该博士在中国汉族人口( 26]。

大多数参与者在研究2型糖尿病(T2DM)病人体内,和一些参与者1型糖尿病(T1DM)。发达目录包括5个病例对照研究,一个荟萃分析( 23),一个表达研究[ 20.]。病例对照研究包括17 812名参与者。荟萃分析研究包括了超过4000名参与者从8个研究。研究进行不同人群,比如欧洲白种人,亚洲(中国汉族),和巴基斯坦。基因型和表达分析方法用于定量实时PCR-ligase检测反应(异地恋),定量PCR, PCR-RFLP和实时PCR。

 3.2。在动物模型的研究

六项研究动物模型用于测试之间的联系 PPARs博士/ PDR:大鼠、小鼠和牛。在一些研究中,不止一个动物模型和其他动物细胞系。模仿博士或糖尿病的老鼠和老鼠,动物糖尿病了链脲霉素(STZ)或通过OIR接受。大多数研究基于动物模型使用基因敲除小鼠(KO)的方法。在大多数的研究中,他们使用C57Bl / 6 j小鼠模型或棕色挪威大鼠( 16, 17, 27- - - - - - 30.]。此外,牛视网膜内皮细胞(BRECs)也被 28]。

各种方法被用于测试关联PPARs博士和在动物模型中,例如,TUNEL分析,定量实时PCR,视网膜渗漏试验,血管渗漏试验、荧光显微镜、免疫荧光、免疫印迹和蛋白质检测方法检测/ underexpression的蛋白质。

大部分的报道在人类设计之间的关联研究 PPAR多态性和博士;然而,在动物模型中,大多数基因表达分析在糖尿病和非糖尿病的动物(表 2)。胡锦涛et al。( 17)动物模型用于测试的参与 PPARA和博士得出结论 PPARA基因敲除小鼠博士开发更严重的导致视网膜血管渗漏,leukostasis,外膜细胞损失,和过表达炎性因子,而毛细管变性 PPARA超表达减少血管渗漏和炎症。 PPARA保护作用已被证实丁et al。 30.]。 PPARG+ / -基因敲除小鼠比野生型小鼠(leukostasis和泄漏 27),和镇压 PPARG已被证明是参与糖尿病视网膜病变的发病机制和OIR [ 28]。

 4所示。讨论

PPARs博士重要因素/ PDR由于其保护作用在疾病发展。我们的研究结果显示,报告在本研究领域非常异构。大多数研究在人类分析多态性Pro12Ala (rs1801282)位于 PPARG基因。相反,一些研究进行细胞株和动物模型。例如,陈等人。 29日)报道, PPARAmicroRNA-21的目标,会使表达的 PPARA博士和恶化的状况。

我们的研究显示,研究人员使用不同的同义词相同的基因(例如, PPARG, PPARγ, CIMT1, NR1C3),相同的基因变体(Pro12Ala、rs1801282 c.34C > G),或方法。在一些研究中,没有分为NPDR博士和PDR患者病例。此外,在一些研究中,尚不清楚是否基因与PDR或只有NPDR相关联。

关联研究的结果与PPARs及其与博士协会/ PDR数量(表之间的不同 1)。例如,多态性Pro12Ala是最的多态性进行了研究 PPARG基因。塔里克等人报道,多态性Pro12Ala与博士在巴基斯坦人口无关 25];然而,王等人报道,它与博士在中国人口 24]。

根据最新发布的运用数据库,有大量的多态性位于 PPAR人类和动物的基因。然而,我们的研究结果表明,研究人员专注于只有少数序列的变异 PPAR基因家族。一些生物信息学工具可用于优先级强的候选序列变异的实验验证。运用浏览器支持的比较6个生物信息学工具设计用于对蛋白质功能预测序列变异的影响:筛选,PolyPhen, CADD。陶醉,MetaLR MutationAssessor。图 3提出了一种变异的一部分表从运用基因组浏览器。例如,大多数的工具预测良性多态性的影响rs1801282 (Pro12Ala)蛋白质功能和两个预测容忍/中性效应。相反,其他几个多态性,对蛋白质功能预测的影响是有害的(红色)或可能损害(橙色)。286序列的生物信息学预测,只有多态性rs121909246预测有害影响的所有六个生物信息学工具。此外,根据ClinVar数据库,这种多态性有致病作用。然而,其他几个错义的多态性 PPARG基因尚未检测与疾病,包括一些多态性的博士,轻微的等位基因频率从数据库ClinVar(加)和临床意义。目前,运用浏览器列表10序列的变异 PPARG从ClinVar数据库中提取基因与致病的临床效果。进一步的生物信息学研究优先级应该执行对所有三个 PPAR基因选择的新候选基因功能分析。然而,应该注意的是,生物信息学预测获得使用这些工具往往不同,与实验验证的结果并不总是一致的。

屏幕打印的运用基因组浏览器呈现的一部分表PPARG基因的变体。表包括七个选择序列变异和生物信息学预测的结果对蛋白质功能的影响。运用浏览器包括六个工具预测替换对蛋白质功能的影响:筛选,PolyPhen, CADD。狂欢、MetaLR和变异评估员。对蛋白质功能预测的影响以不同的颜色显示:良性:绿色;容忍/中性:蓝色;可能损害:橙色;有害的:红色。中国。团体:临床意义; a classification of a variant’s impact on disease, according to the ClinVar database: pathogenic: red triangle; likely pathogenic: orange triangle; likely benign: blue cross.

一些其他的方法也用于测试PPAR参与博士和发展新的治疗方法( 16, 31日]。针对PPARs窦等人分析了物质与博士/ PDR ( 32]。人类细胞系被用作模型测试的基因与疾病之间的关联 17, 30., 33]。许多药物如一类和thiazolidinediones已经广泛用于治疗血脂异常,也被发现与PPARs有直接关联。一类是两性分子的羧酸,其治疗效果 PPARA依赖,使一类的选择性受体激动剂 PPARA。陈等人。 34)提供的证据一类和之间的联系 PPARA与不同的 PPARA受体激动剂, PPARA拮抗剂, PPARA - / -基因敲除小鼠,说非诺贝特工作 PPARA活化剂导致转录激活或抑制 PPARA目标基因进一步导致博士进展缓慢。罗格列酮,一种从thiazolidinedione类抗糖尿病药,作为一个工作 PPARG受体激动剂,其工作的行动研究在糖尿病小鼠 27]。

另外的成员 PPAR家庭,其他几个基因已经被测试与博士发展,例如, PPARGC1和 VEGF( 35, 36]。因此,目录在当前研究开发应添加额外的基因,检测与未来的出版物,博士是建议显示数据与官方基因名称和rs ID的多态性。也建议研究人员写明如果博士相关的基因,PDR或NPDR。标准化报告genotype-phenotype对进一步的研究是重要的在这个突出的主题概述数据更容易产生新的联想PPARs和开发和寻找新的目标治疗博士。

 5。结论

PPARs是重要的保护性因素/ PDR博士的特定人群和有潜在的治疗目标。我们所知,这是第一个概述相关的主题在PPARs / PDR博士在人类和动物模型。这项研究提供了一个基准进行进一步的研究,例如,荟萃分析和生物信息学的新候选人优先功能研究。

 附加分

执行概要。(我)文献综述研究测试PPARs与糖尿病视网膜病变在人类和动物模型。(2)结果显示,结果是反对和数据呈现的结果发表在出版物是异构的。(3)开发目录总结PPAR-DR协会提供一个基线的标准化报告PPAR-phenotype协会在未来的研究中。(iv)优先级的新型候选序列变异为进一步实验验证使用六个生物信息学工具显示几个替换对蛋白质功能预测有害的影响。

 的利益冲突

我们声明,没有利益冲突。

 确认

这项工作是支持的斯洛文尼亚研究机构(arr)研究项目p4 - 0220。

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