AMPK和PKA如何相互作用来调节线粒体功能和生存模型的缺血和糖尿病

文摘

腺苷单磷酸盐激活蛋白激酶(AMPK)是守恒的,redox-activated主调节器的细胞新陈代谢。在氧化应激,AMPK促进cytoprotection通过增强能量守恒通过抑制蛋白质翻译和通过刺激自噬。AMPK相互交错与蛋白激酶A (PKA)调节氧化应激、线粒体功能和细胞生存。AMPK和dual-specificity激酶锚定蛋白1 (D-AKAP1), PKA mitochondrial-directed脚手架,交互调节线粒体功能和心脏和血管内皮细胞氧化应激。缺血和糖尿病,慢性疾病,增加心血管疾病的发生,抑制AMPK和PKA的心血管效应。在这里,我们审查的分子机制AMPK和D-AKAP1 / PKA相互作用调节线粒体功能,氧化应激,'内皮细胞信号通路,心肌细胞和神经元cytoprotection对抗氧化应激。我们讨论最近的文献显示颞动力学和本地化激活AMPK和PKA全酶发挥着至关重要的作用在调节细胞生物能疗法和细胞生存模型的缺血,心血管疾病和糖尿病。最后,我们提出很好的本地化PKA的治疗策略和AMPK信号改变线粒体功能障碍,氧化应激和死亡的神经元和心脏和血管内皮细胞在缺血和糖尿病。

1。介绍

AMPK heterotrimeric酶,包括催化亚基(α)绑定到两个管理单元(β和γ)。由于不同亚型的不同安排的三个子单元AMPK全酶的生成,可以存在多达12种不同的AMPK全酶在不同的组织,添加一层复杂性AMPK-mediated监管的重要生理功能在真核生物1,2]。

AMPK活性由高比率的诱导细胞内ATP水平。AMP直接结合的调节亚基通过上游AMPK促进AMPK磷酸化蛋白激酶LKB1 [3]。在LKB1的磷酸化,激活AMPK恢复细胞内能量水平通过抑制ATP-consuming生物合成途径和通过刺激分解ATP-regenerating流程。此外,AMPK redox-sensing激酶,调节细胞生物能疗法。的确,mitochondrial-derived自由基可以通过LKB1激活AMPK在不改变AMP / ATP的比率(4,5]。

AMPK可以通过两种不同的激活机制:(1)172年苏氨酸磷酸化(Thr172)上游激酶或通过autocatalytic-mediated磷酸化或(2)绑定的AMP AMPK。具体来说,LKB1、CaMKKb或TAK1可以使磷酸化Thr172激活循环内的α亚基当AMP结合γ亚基(2,6- - - - - -9]。所有上述上游激酶以及安保水平引起的急性/慢性压力,可以激活AMPK激活下游生物功能(10]。图1和补充表S1显示方式,AMPK ROS-dependent方式可以激活药物。

磷酸化和随后激活AMPK引出以下生理功能根据有毒的侮辱和氧化应激的类型和强度:(1)代谢和调节葡萄糖吸收,(2)调制的蛋白质合成和细胞生长抑制哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路,和(3)启动自噬在饥饿或由特定条件,诱发严重的压力10]。上下文中的代谢压力(代谢危机),大多数细胞或器官受益于激活AMPK信号除脑组织缺血期间显示适度cytoprotection或有害的结果(11]。激活AMPK信号调节细胞代谢。例如,AMPK刺激脂肪酸氧化(12],线粒体生物起源[13- - - - - -15),葡萄糖转运蛋白4 (GLUT4)易位型,和葡萄糖吸收(16- - - - - -18),而抑制蛋白质合成、糖质新生和脂肪酸和胆固醇合成、(19- - - - - -21)增加ATP水平以减少氧化应激引起的代谢危机22]。

线粒体氧化磷酸化的不仅是监管机构和钙稳态,也调节各种融合细胞死亡信号通路激活细胞程序性死亡。AMPK的机制调节线粒体功能和细胞生存最近获得了利益,但这方面的研究仍处于起步阶段。最近的证据表明,AMPK有能力调节细胞生物能学,细胞死亡,线粒体结构/功能和动力学与PKA交互或并行,在慢性或急性氧化应激。在本文中,我们目前的证据AMPK的分子机制和PKA coregulate在心肌细胞和神经元线粒体功能和结构,两种细胞类型有针对性的在缺血和糖尿病、慢性疾病,增加患心血管疾病的风险(心血管病)和中风。实际上,当前全球肥胖和2型糖尿病的发病率增加了部分由于久坐不动的生活方式和高卡路里饮食。其次,我们强调的重要性如何激活AMPK的时间动力学和细胞内定位和PKA全酶发挥重要作用在调节氧化应激和细胞生物能疗法在心肌细胞,内皮细胞,神经元。

2。AMPK调节线粒体动力学、功能和结构

由于线粒体作为真核生物的主要“发电厂”,探索之间的交互AMPK和线粒体将失去更多的洞察力如何细胞保持整体能源体内平衡和线粒体质量控制(23,24]。此外,AMPK促进线粒体生物起源(一代新的线粒体)在不同的组织。例如,通过刺激PGC1 -αNRF1/2表达式,AMPK参与平行E3泛素连接酶帕金治理线粒体生物起源,想必作为补偿响应保护线粒体稳态(3,25- - - - - -27]。

线粒体核裂变或核聚变和运动(走私)是由蛋白质磷酸化的由多种对丝氨酸/苏氨酸激酶包括PKA和AMPK [28,29日]。最近,已经有越来越多的研究表明AMPK调节线粒体结构和功能(5,26,30.- - - - - -32]。例如,在神经元,AMPK信号调节顺行运输线粒体去极化的神经元的轴突(33]。nonneuronal细胞,AMPK信号支持线粒体碎片(裂变)氧化受损的线粒体通过激活裂变调制器dynamin-related蛋白1 (Drp1)。支持这一概念,具有里程碑意义的最近的研究表明,AMPK促进线粒体分裂引起的急性治疗我抑制剂鱼藤酮的复杂。相反,U2OS细胞缺乏的α和βAMPK的子单元的桀骜不驯mitochondrial-damaging化合物引起的线粒体分裂鱼藤酮和antimicyn-A29日]。从力学上看,AMPK活化促进线粒体分裂通过磷酸化(MFF)和通过激活线粒体分裂因素ULK [29日,34]。

细胞需要一个最低水平的高质量的线粒体产生必要的能源繁荣。氧化损伤和衰老的线粒体不断针对autophagolysosomal-mediated退化通过选择性生理过程称为mitophagy [35,36]。重要的是,增加的营业额线粒体通过mitophagy不仅允许切除损坏/衰老的线粒体也感应和集成线粒体生物起源的途径来恢复线粒体水平(23]。鉴于线粒体分裂促进mitophagy[的感应37通过AMPK],刺激Drp1-dependent线粒体分裂信号通过mitophagy[促进线粒体的去除29日,34)为了保持一定的健康的线粒体。

2.1。AMPK调节线粒体质量控制

AMPK是一个善意的线粒体动力学的调节器,线粒体自噬,和生物转化。实际上,当代谢压力依然存在,线粒体受损将导致健壮Drp1-dependent线粒体碎片可促进细胞凋亡(38,39]。如前所述,激活AMPK触发线粒体裂变,MFF至少部分通过磷酸化,从而激活激酶ULK1启动自噬。因此,AMPK可能在连续几个线粒体分裂mitophagy前馈循环来维持高质量的水平细胞中的线粒体和能源。富山的研究et al ., 2016流有关的机制AMPK在人类骨肉瘤U2OS细胞,激活裂变SV40-immortalized小鼠胚胎成纤维细胞(mef)和2/3层皮质锥体神经元(29日]。相反,另一项研究报告显示,二甲双胍可以抑制Drp1-mediated内皮细胞的线粒体裂变链脲霉素(STZ)诱导糖尿病的载脂蛋白e^−−/老鼠和STZ-induced糖尿病WT小鼠脂肪组织(40,41]。总的来说,这些研究表明,AMPK线粒体核裂变或核聚变产生相反的影响,这一现象可能取决于生物能量学地位和细胞的氧化应激水平。

2.2。MFF水平调节AMPK-Mediated裂变

一种可能性是,MFF的水平可能管理AMPK调节线粒体动态的能力。MFF被观察到在低丰度在人类脐静脉内皮细胞(HUVECs)和人类血管平滑肌细胞(HVSMCs) [41]。此外,AMPK被发现直接调节线粒体分裂通过MFF能源压力的反应(29日]。神经元包含中级MFF水平MFF大脑察觉在星形胶质细胞和内皮细胞或其他心脏肌肉组织根据人类的蛋白质图谱计划。在外围组织,MFF水平低包括细胞、肝细胞、内皮细胞、星形胶质细胞和肾肾小球。AMPK调节线粒体分裂通过MFF U2OS细胞(29日]。有趣的是,AMPK可能诱导线粒体融合细胞长期处于紧张或在某些病理条件。例如,内皮细胞从链脲霉素(STZ)诱导糖尿病的载脂蛋白e^−−/老鼠用二甲双胍治疗显示出抑制Drp1-mediated线粒体分裂(41]。此外,AMPK活化抑制高glucose-induced Drp1-mediated线粒体裂变在附睾的脂肪组织在体外而在在活的有机体内(40]。补充表S2给出了一个全面的药理成分列表提供保护细胞中通过激活AMPK non-ROS方式(网上补充材料,表S2)。脂肪组织,另一个组织MFF水平较低,受益于线粒体裂变通过AMPK活化的抑制高血糖的条件。总的来说,很可能水平的氧化应激和线粒体损伤的程度决定AMPK促进核聚变或核裂变。未来的研究,阐明氧化应激的机制调节AMPK-mediated线粒体核裂变或核聚变是必要的。

在生理条件下,需要连续分布的神经元线粒体跨长距离包括树突、轴突,和突触为了满足端到端能源需求、神经传递、树突开发和高效^{+ 2}缓冲(42]。鉴于AMPK调节线粒体运动神经元(33),可想而知,神经元包含一个更高层次的MFF达到最低水平的线粒体贩卖需要非常广泛和巨大的神经元网络。因此,AMPK活化诱发不同影响线粒体动力学部分取决于内生MFF水平在不同的组织。

3所示。AMPK的角色作为氧化还原线粒体ROS的传感器

线粒体是细胞ATP生产的发电机主要通过氧化磷酸化。然而,如果嵌入内线粒体膜蛋白复合物或酶催化氧化还原反应级联等失去与IMM的紧密协会或损坏,电子将泄漏,从而生成有害活性氧的水平与氧气(交互43]。例如,电子可以从复杂的我和泄漏与氧气反应生成过氧化物(44,45]。事实上,线粒体是细胞内ROS水平的主要来源和贡献高达95%的总ROS水平46]。

瞬态和中等水平的ROS在预处理诱导cytoprotective反应通过调节蛋白质功能和/或基因表达(47]。最近的缺血预处理研究表明ROS-mediated激活AMPK与抵抗缺血有关。无数不同的毒性和生理刺激激活AMPK可以发挥cytoprotection缺血模型。例如,补充表S1表明,过氧化氢,缺氧条件下,葡萄糖浓度低,甲状腺激素,许多药物可以激活AMPK ROS-dependent方式尽管稳定的比率AMP / ATP [4,5,30.,31日,48,49在线](补充材料,表S1)。

3.1。在缺血Redox-Activation AMPK调节细胞生存

亚致死的缺氧和缺血事件(缺血性预处理)或一些药物可以提高组织和器官的宽容,随后致命损伤引起的缺氧,缺血和缺血再灌注(50]。的诱导缺血耐受可以通过三个主要方法:(1)缺血性调节,(2)缺氧条件,(3)化学调节(51]。有趣的是,低温预处理产生更明显比缺血预处理保护作用[52]。也可以激活AMPK缺血预处理(4,5,30.,48,49,52- - - - - -54]。在这种背景下,mitochondrial-derived活性氧引起的不同的预处理模式导致激活AMPK和诱导阻力随后致命的伤害。机械化,ROS拾荒者或复合C既能减少这一保护表明ROS的调制器AMPK-dependent cytoprotection对缺血(30.,48,53]。细胞缺乏线粒体DNA(这一事实ρ0细胞)或细胞mito-TEMPO处理,无法激活AMPK [4,5),并破坏保护作用引起的缺血性条件进一步证实了概念,线粒体ROS需要提供保护对缺血性侮辱(30.]。

4所示。AMPK活化的不同影响缺血、缺血再灌注,大脑的预处理

一些研究表明,AMPK活化通过缺血预处理可以防止伤害在很多器官缺血再灌注期间包括心脏、肝脏和肾脏(49,55- - - - - -58]。相比之下,调查人员发现,急性致死前激活AMPK缺血损害大脑,而温和的AMPK激活信号是有益的58- - - - - -60]。实际上,这些研究的作者展示了有害的结果在活的有机体内和在体外明显的诱导大梗死体积,降低神经行为评分,降低细胞生存能力与对照组相比。

可想而知,急性和长期的不利影响缺血前激活AMPK取决于代谢状态和缺血前神经元的线粒体。鉴于神经元消耗葡萄糖的多数(~总额的20%葡萄糖)和依赖氧化磷酸化繁荣,神经元主要利用葡萄糖作为他们的主要底物通过氧化代谢产生能量(61年]。然而,神经细胞缺乏或包含非常低水平的6-phosphofructo-2-kinase (PFK2),需要合成fructose-2, 6-bisphosphate (F2 6 p2),一个强大的变构激活PFK1 [62年,63年]。神经元氧化脂肪酸和利用氨基酸。因此,当缺血随之而来,p-AMPK不会导致糖酵解增加,但增加神经元的脂肪酸氧化,导致增强氧化磷酸化恢复ATP水平。增强AMPK在厌氧条件下信号在大脑缺血期间或低血糖会导致代谢衰竭与有害的后果。因此,增加AMPK信号不一致保护神经元免受缺血侮辱其他细胞如肌细胞,肝细胞、肾细胞,内皮细胞,甚至相邻的星形胶质细胞(11,56,57,64年]。

在过去的几十年中,其他研究者做出了相当大的努力来说明AMPK在脑缺血的作用。为了避免药物激活AMPK的脱靶效应基因的表达模型,脱落的α1或α2催化亚基的AMPK检查进一步阐明在活的有机体内AMPK在脑缺血中的作用[65年,66年]。因为AMPK活化可能增强新陈代谢和星形胶质细胞的生存在外围组织,AMPK活性可以提供一个良好的生物能学环境增加神经元通过乳酸航天飞机(11]。因此,未来的研究应该探索是否可以激活AMPK特别是在中枢神经系统神经元。事实上,最近的一篇论文阐明的AMPK激活神经元的影响在活的有机体内(67年]。简单地说,一项研究显示,AMPK不激活神经元在致命的缺血阶段,但只有在缺血性预处理阶段引起皮层扩散性抑制缺血的发作之前(CSD)。此外,CSD提高缺血性耐受临时局部缺血和显著增加的磷酸化水平α亚基的AMPK发生12 h。CSD(后67年,68年]。磷酸化水平的增加α亚基的AMPK仅限于neurons-neurons主要位于表皮astroglial脑皮层但没有观察到的细胞。这个观察进一步证实了沈et al . 201767年]。

5。AMPK在缺血是一把双刃剑

基于上述研究,我们可以得出这样的结论:急性缺血前AMPK活化在外围组织保护,但会导致大脑中有害的结果(49,56,57,64年,69年,70年]。如前所述,这些鲜明的矛盾可能是由于固有的能量代谢条件下神经元毒性发作前侮辱(例如,AMPK增加氧化磷酸化在厌氧条件下缺血期间如果激活)。然而,AMPK-MFF-mitochondrial裂变轴的激活程度在缺血也可能导致这些不同的影响(29日,40,41]。因此,未来的研究在活的有机体内缺血模型的理解的角色AMPK-MFF-fission通路神经元生存在缺血的上下文中。

然而,有一个共识,即短暂缺血前的AMPK激活能增强神经元生存而持续的AMPK激活诱导细胞死亡(11,60,67年]。此外,不同的刺激,会导致短暂的AMPK激活,如短暂的谷氨酸接触(71年)和轻度mitochondrial-uncoupling刺激(72年,73年];短暂的氧葡萄糖剥夺在体外(74年];或短暂间歇血管阻塞循环在活的有机体内(60],CSD (67年)可以提高缺血AMPK-dependent地宽容。AMPK活化以这种方式阻止神经元退化缺血和缺血/再灌注期间启动自噬(67年,74年),诱导易位的葡萄糖转运蛋白3 (GLUT3) [71年),促进更高的线粒体膜电位维持Ca^{+ 2}体内平衡(75年致命的缺血()或直接减少AMPK水平60]。因此,AMPK是一个诱人的目标诱发神经保护通过大脑缺血预处理在致命的缺血过程中尽管proapoptotic角色。下面进一步阐述了这一概念8。然而,这种现象只是另一个例缺血性预处理的重要性和加强了概念”什么不杀了你,会让你变得更强”,援引Annalisa Carlucciby尼采。

6。D-AKAP1与AMPK调节生存:缺血/糖尿病的影响

D-AKAP1 (AKAP140/149和其他拼接变异AKAP121, sAKAP84)是一种蛋白质支架,目标PKA线粒体外膜(石)使磷酸化proapoptotic蛋白质坏和profission Drp1 [76年,77年)诱导线粒体融合和稳定线粒体网络,对不良现象与增强相关联的神经保护的侮辱(28,77年,78年]。

最近的证据表明,D-AKAP1和AMPK交互调节线粒体功能和结构。事实上,D-AKAP1 AMPK的衬底。通过有针对性的在体外AMPK屏幕和磷酸化预测算法,最近的一项研究表明,D-AKAP1优雅的衬底AMPK在骨骼肌细胞(79年]。AMPK-mediated磷酸化的生理效应D-AKAP1包括增加氧化磷酸化和mitochondrial-mediatedβ在16种成肌细胞脂质氧化。从力学上看,AMPK磷酸化D-AKAP1算是维持线粒体的呼吸作用和跨膜电位(79年]。然而,这还有待观察AMPK磷酸化D-AKAP1在其他组织。此外,它还有待知道AMPK-mediated磷酸化D-AKAP1影响线粒体动力学和质量控制。此外,可想而知,AMPK解开PKA D-AKAP1促进线粒体分裂和mitophagy。事实上,有理由和证据表明,其他信号通路可以解开PKA D-AKAP1促进裂变。例如,PINK1,隐性的线粒体对丝氨酸/苏氨酸激酶突变形式的帕金森病,触发PKA的位移D-AKAP1在有毒的侮辱,损伤线粒体,从而确保裂变受损线粒体促进mitophagy [80年]。因此,在氧化应激,可想而知,AMPK-mediated D-AKAP1可能限制的可访问性的磷酸化PKA D-AKAP1,大概是为了让AMPK使磷酸化MFF作为前馈机制促进线粒体分裂。总之,我们提高的可能性,AMPK和D-AKAP1 / PKA参与“拔河比赛”来调节线粒体核裂变或核聚变。例如,增加AMPK信号可能诱导线粒体分裂反对D-AKAP1 / PKA。D-AKAP1-PKA-Drp1signaling轴促进线粒体融合而AMPK-mitochondrial核裂变或核聚变信号轴导致线粒体分裂和随后激活mitophagy在神经元毒性压力,增加两个途径细胞生存和线粒体内稳态。然而,在缺乏D-AKAP1 / PKA在氧化应激信号,AMPK可以作为有益的,补偿信号通路发挥cytoprotection如下阐述。

有明确的证据表明,AMPK可以在线粒体融合加强保护D-AKAP1 / PKA信号。重申,PKA-mediated磷酸化Drp1通过D-AKAP1促进线粒体融合,防止激活细胞凋亡的细胞(28]。然而,在糖尿病和慢性应激模型,Drp1 PKA-mediated磷酸化却降低了,导致线粒体分裂(40,81年]。治疗细胞AMPK催化剂如二甲双胍或爱卡恢复线粒体互连通过增强PKA-mediated磷酸化Drp1 [49,53]。然而,更多的研究是必要的推出与线粒体PKA AMPK信号相互影响的机理模型的缺血和糖尿病。

除了线粒体,AMPK和PKA相声前馈方式和互动。例如,治疗血管平滑肌细胞与爱卡不仅刺激AMPK信号,而且增强了PKA信号(82年]。然而,这两个全酶相互作用的机制,以及是否这种交互发生在心肌细胞,在未来的研究仍有待阐明。

D-AKAP1 PKA的蛋白质是一种心血管支架。D-AKAP1迅速针对蛋白水解降解氧化应激期间通过E3连接酶Siah2缺血期间(83年,84年]。内源性D-AKAP1慢性消耗,明显D-AKAP1基因敲除小鼠,通过电子显微镜显示异常的线粒体结构评估,ROS增加生产,减少心肌梗塞(MI)后线粒体功能。这些改变与强劲的心脏mitophagy和细胞凋亡有关。有趣的是,减少D-AKAP1水平与增加在D-AKAP1心肌梗死后梗死大小^−−/老鼠被结扎左冠状动脉(84年]。然而,这项研究没有解决是否升高mitophagy D-AKAP1中观察到的基因敲除小鼠受到MI拟表型的AMPK激活。符合这一研究中,另一项研究表明,心脏肥大的老鼠模型耗尽D-AKAP1在心脏组织水平,分子病理学与线粒体功能障碍[相关联85年]。此外,心脏肥大导致内生的水平减少D-AKAP1 nuclear-localized阵营的差别通过对这些信号通路和显著增加活性氧的生产(85年]。

自噬可以保护缺血期间,而在再灌注(可能是有害的86年- - - - - -88年]。因此,D-AKAP1和AMPK刺激线粒体生物起源和coregulate线粒体核裂变或核聚变。因此,这两种蛋白质的相互作用在氧化应激可能解释这两个对丝氨酸/苏氨酸激酶控制缺血性预处理。因此,我们建议维持正常水平的D-AKAP1需要保护的高质量和健康的线粒体,而低水平的D-AKAP1可能刺激mitophagy,可能通过激活AMPK,缺血性调节(图后受损的线粒体2)。

7所示。AMPK信号在糖尿病的双重角色

AMPK具有双重影响线粒体功能和结构,这可能取决于细胞的氧化应激水平。在生理条件下,AMPK促进线粒体裂变,大概是为了刺激mitophagy作为保护线粒体质量控制机制(29日]。然而,在长期强调细胞,AMPK授予cytoprotection,可能通过促进线粒体融合、线粒体生物起源,引起抗氧化反应,线粒体功能和恢复(29日,89年,90年]。另一项研究表明,加强AMPK信号促进线粒体融合,减少细胞死亡引起的缺血/再灌注在活的有机体内和在体外(30.]。

糖尿病增加破坏内皮细胞和心脏组织的风险。此外,AMPK信号是保护在几个在活的有机体内糖尿病模型(91年]。例如,在活的有机体内糖尿病啮齿动物模型展览减少AMPK-mediated信号(用力推- 172磷酸化),在肝脏和肾脏组织26]。因此,减少了AMPK信号与一个细胞无法挂载必要AMPK-mediated反应弥补损失的能量和线粒体功能障碍(图2)。在糖尿病的细胞培养,加强AMPK信号可以保护细胞免受高血糖和低血糖91年]。例如,高血糖引起的细胞应激可以引起Drp1-mediated线粒体分裂和线粒体超氧化物增加,细胞病理学提升AMPK逆转的信号(92年]。此外,胰β细胞保持在低水平的葡萄糖展出过氧化物含量的增加,减少线粒体氧化磷酸化和健壮的磷酸化AMPK, AMPK的基质31日]。然而,胰腺的AMPK激活生理的影响β在这个背景下细胞仍有待阐明。

药理活化剂糖尿病的心血管AMPK的模型。

事实上,AMPK活化剂二甲双胍有效降低稳态水平的线粒体超氧化物和内皮细胞线粒体分裂源于streptozocin-treated老鼠,一个特征在活的有机体内糖尿病模型(26]。二甲双胍需要AMPK活化的保护作用使转染高血糖的HUVECs AMPK的持续活跃的突变体拟表型二甲双胍的能力阻止Drp1-mediated线粒体分裂和Drp1-mediated增加水平的线粒体超氧化物(41]。另一项研究表明,大鼠治疗链脲菌素四星期显示显著减少过氧化物的含量,降低线粒体生物起源、减少氧化磷酸化,磷酸化AMPK在心脏和肾脏26]。药物cotreating streptozocin-treated老鼠的AMPK激活爱卡恢复AMPK信号,线粒体病理改变,恢复线粒体氧化磷酸化,并逆转肾脏病理,进一步支持激活AMPK信号的概念是保护在糖尿病模型26在线](补充材料,表S2)。在另一项研究中,治疗链脲菌素/载脂蛋白e^−−/小鼠与二甲双胍能够降低线粒体碎片(41]。

生理激活AMPK活化可以保护心脏缺血的移植葡萄糖摄取和糖酵解途径以及增强脂肪酸氧化。具体来说,磷酸果糖激酶的磷酸化63年)通过AMPK可以促进ATP的生成通过糖酵解(63年]。然而,下游ischemia-protective通路激活AMPK在2型糖尿病钝化。在这种背景下,心脏组织展览小灵活性来补偿能量损失以类似的方式在缺血神经元接受什么(图2)。高身体质量指数和肥胖是心血管疾病和糖尿病的危险因素。有趣的是,内生mRNA水平的D-AKAP1和II型调节亚基的PKA (PKA / RIIβ)曾被观察到在脂肪细胞和皮下脂肪组织减少肥胖个体的93年,94年]。虽然不知道是否D-AKAP1水平糖尿病个体的组织中表达下调,值得注意的是,D-AKAP1由PPR转录调控γPKA-dependent的方式(93年]。因此,鉴于PPRγ介导的信号受损II型糖尿病,这些观察结果表明,减少表达D-AKAP1和PKA / RIIβ——参与脂类分解和线粒体的新陈代谢很可能导致心血管疾病和II型糖尿病的病理学科高BMI。此外,2型糖尿病患者发生心血管疾病(T2D)非常容易和恢复normoglycemia单独是减少心血管病的风险不足2型糖尿病(95年]表明其它治疗策略需要开发以减少心血管并发症的发生。支持这一概念,几种已知的抗糖尿病的药物在临床工作是用来减少二甲双胍等心血管病和糖尿病的发病率,噻唑烷二酮类)、他汀类药物。实际上,西洛地唑可以恢复AMPK活化和有氧运动——和vasculoprotective行动在活的有机体内或在体外(96年- - - - - -102年]。

8。治疗的观点

糖尿病人很容易出现中风,minitransient缺血性发作,和其他大脑血管并发症(91年]。如前所述,有一个共识,AMPK保护糖尿病模型。鉴于AMPK信号的水平在糖尿病严重损害组织(26,103年metformin-continues引起的),AMPK活动正常化是一个诱人的治疗糖尿病的治疗策略。另一方面,目前尚不清楚是否诱发AMPK信号是保护缺血的模型。一些研究表明,AMPK在缺血性阶段保护小鼠受到缺血/再灌注模式(104年]。在体外药物预处理组织,AMPK催化剂能在细胞培养和保护在活的有机体内缺血模型(15,105年,106年在线](补充材料,表S2)。相反,一个在活的有机体内研究表明,AMPK活性抑制剂增加保护脑损伤后缺血(107年]。因此,未来的研究应该进一步识别特定的“windows”的机会,AMPK在缺血带来强劲的神经保护。

8.1。D-AKAP1: AMPK衬底与治疗应用

总体而言,上述公布的数据表明,线粒体中PKA, AMPK收敛增强cytoprotection对抗缺血。然而,如前所述,如何线粒体PKA (D-AKAP1 / PKA)和AMPK配合调节神经元或心肌细胞的生存取决于细胞的氧化状态。在长期的压力,这可能会降低PKA信号在线粒体,AMPK可能促进mitophagy服务。然而,在生理条件下,激酶可能配合维持线粒体功能和生存。符合概念,AMPK和线粒体PKA合作来维持细胞生存缺血期间,一项研究表明,PKA-mediated Drp1磷酸化和PKA-mediated线粒体融合在施加cytoprotection nitrite-preconditioning条件对缺血心肌细胞在活的有机体内和在体外(30.]。Nitrite-induced PKA-mediated保护心肌细胞对缺血需要AMPK活性和线粒体ROS (30.]。因此,鉴于AMPK信号减弱在糖尿病,这些研究表明,治疗干预措施,激活线粒体PKA可以有利于防止糖尿病缺血的发作。

D-AKAP1高度敏感通过E3泛素连接酶蛋白水解降解Siah2缺血期间(83年,108年]。鉴于D-AKAP1强劲和迅速经历Siah2-mediated退化缺血期间,可想而知,小分子化合物可以coactivate PKA或稳定内生D-AKAP1水平可能在缺血具有重要的保护作用。有实验证据支持这一观点。例如,Siah2基因敲除小鼠表现出的小心脏病理学在受到缺血再灌注(如心肌梗死大小)108年]。细胞扩散环腺苷酸类似物治疗可以增加D-AKAP1的表达在细胞培养的研究(109年]。因此,可想而知,其他PKA活化剂(例如,forskolin)可以用来增加D-AKAP1在活的有机体内为了防止缺血期间D-AKAP1退化。

全球有重大争议的后果的PKA激活细胞缺血期间的生存。例如,公开的PKA激活加剧病理学在缺血心脏组织。事实上,过度β肾上腺素能受体激活导致激活蛋白激酶A (PKA),导致增加的l型钙电流和随后的胞质钙含量的增加,后者被有害心脏组织(110年,111年]。另一方面,与H89治疗缺血性心脏组织,蛋白激酶的抑制剂,促进缺血后心脏收缩恢复和减少梗塞大小(112年]。绑定的神经元,环腺苷酸的调节亚基PKA迅速抑制脑缺血急性期期间,导致减少神经元生存(113年- - - - - -115年]。因此,在这种情况下,加强PKA信号之前缺血可能是有益的。

此外,全球PKA活性的激活可以否定AMPK的保护作用在不同型号的慢性压力和退化。例如,不同的研究表明,PKA支配AMPK-mediated线粒体生物起源和cytoprotection25,116年),胞质PKA已表现出反对各种生理效应的腺苷酸激酶在细胞胰岛素信号和块二甲双胍的能力降低血糖水平在原发性肝细胞(117年,118年]。

鉴于D-AKAP1 AMPK的衬底,可想而知,化合物引起AMPK-mediated D-AKAP1的磷酸化是一种更好的治疗选择与使用全局PKA活化剂(例如,forskolin)授予在缺血神经保护。另一方面,AMPK-activating爱卡增加PKA信号等化合物在体外(82年]。因此,它还有待观察cotreatment心脏细胞或神经元AMPK和PKA-stimulating化合物施加一个添加剂,在缺血的保护作用。另外,化合物增加内源性D-AKAP1水平可以提供cytoprotection缺血模型。实验诱导心肌梗塞耗尽D-AKAP1水平、分子病理学与线粒体功能障碍[相关联85年]。在这个研究中,环腺苷酸类似物被用于增加内源性D-AKAP1水平保护心肌细胞缺血的侮辱。为此,可想而知,药理成分,提高D-AKAP1水平可用于高血压患者左心室肥大。因此,我们提出了这样一种可能性:即D-AKAP1 / PKA, AMPK新药治疗缺血。然而,未来的研究才能阐明是否单或双药理激活线粒体PKA AMPK缺血期间可以提供保护。

的利益冲突

作者没有利益冲突的声明。

确认

这项工作是由美国国立卫生研究院拨款支持GM103554(鲁本k·达格达)和横向项目授予3 r2168713428吉林省科技部门的章(应)。

补充材料

表S1:不同条件下,通过活性氧诱导的AMPK激活。表S2:其他条件激活AMPK non-ROS-mediated机制。(补充材料)

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