神经肌肉接头保护的潜在治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症

文摘

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经肌肉疾病表现为上、下运动神经元的进行性变性(MNs),最终导致肌肉萎缩和呼吸衰竭。ALS的研究主要集中在关于MN细胞死亡机制;然而,骨骼肌的退化过程,特别是涉及神经肌肉接头(NMJs),观察到的早期阶段,在疾病进展。根据“妙手回春”假说,NMJ变性可能不仅之前,但积极造成上下MN损失。NMJ病理学的重要性在ALS相对没有受到多少关注,可能是因为面具NMJ长时间损失补偿机制。许多机制提出了解释NMJ变性如顺行或逆行轴突运输的中断,不规则的细胞代谢,以及肌肉的基因和蛋白质表达的变化。神经营养因子,已知神经保护和再生性能,已经强烈追究他们的治疗潜力的临床前和临床设置。进一步的研究应该关注的潜在保护NMJs为了延缓或防止疾病进展

1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病,其特征是上下运动神经元的损失(MNs) [1- - - - - -3]。ALS的研究主要集中在关于MN细胞死亡机制;然而,骨骼肌的退化过程,特别是涉及神经肌肉接头(NMJs),观察到的早期阶段,在疾病进展(4,5]。许多研究支持“妙手回春”假说的远端NMJ退化之前,导致近端细胞死亡。本文将描述NMJ, ALS病理学和“妙手回春”假说(图1)。然后,我们将讨论关于他们生长因子治疗和当前进展。

2。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经肌肉疾病的特点是上下MNs的进行性变性,最终导致肌肉萎缩和呼吸衰竭(1- - - - - -3]。最常诊断发生40到60岁之间的,在5 - 6年的临床诊断疾病是致命的。ALS疾病是最常见的成人MN与全球发病率为每100000人1 - 3新病例。大约90%的ALS ALS病例的病例都是偶发性的,剩下的10%是家族(歧视)。在大约20%的歧视情况下,铜的原因可以归因于突变^{2 + /}锌^{2 +}超氧化物歧化酶1 (SOD1)广泛表达自由基防御酶(6]。这个正常稳定的突变导致错误折叠homodimeric蛋白(7]。Overexpressing啮齿动物的人类SOD1突变导致疾病进展与ALS患者的观察,提供一个有价值的模型(小鼠或大鼠),大量的肌萎缩性侧索硬化症研究基础(8,9]。另外两个遗传突变相关的蛋白质定位错觉和聚合在ALS已成为重要的研究领域:rna加工蛋白融合在肉瘤(付)和TARDNA结合蛋白43 (TDP-43) [10,11]。虽然SOD1突变代表一个相对罕见,继承形式的肌萎缩性侧索硬化症,继承和零星的ALS的形式表现出相同的临床过程和神经病理学。因此,啮齿动物模型是重要的工具来更好地理解和研究潜在的治疗治疗肌萎缩性侧索硬化症。

ALS的机制MN死亡仍然是未知的。多个机制占选择性MNs的脆弱性,包括异常的星形胶质细胞和小胶质激活,神经营养因子分泌,减少蛋白质聚合,线粒体功能障碍,在轴突通过破裂,破坏钙代谢,骨架蛋白的变化,会引起的高水平谷氨酸和氧化损伤12- - - - - -14]。人们普遍认为ALS是由MN变性引起的。然而,NMJ退化之前,甚至可能直接导致锰的损失。

3所示。有神经

神经肌肉接点(NMJ)的轴突的突触终端MN满足运动终板,高度兴奋的肌肉纤维质膜负责启动整个肌肉动作电位的表面,最终导致肌肉收缩。(图2(一个))。在脊椎动物中,信号经过NMJ通过神经递质乙酰胆碱。从运动神经分支向外扩张,摆脱他们的肌肉形成髓鞘的终端。这些终端充满了突触囊泡、线粒体和小管光滑内质网。MNs之间突触终端允许必要的沟通和他们的目标肌肉肌肉收缩。运动终板是人口稠密的烟碱乙酰胆碱受体。神经胶质细胞,称为终端雪旺细胞(tsc),也是肌肉紧张关系紧密联系在一起。tsc nonmyelinating雪旺细胞,形成扮演重要角色,功能,维护和修理的NMJ15]。在神经肌肉接点疾病,如重症肌无力、Lambert-Eaton综合症,通过神经肌肉和肌无力的综合症,正常传导连接中断(16]。

4所示。NMJ的变性发生前症状

最近的研究表明,远端变性骨骼肌中扮演着重要角色在ALS的进展。几项研究使用老鼠已经表明NMJ退化发生在疾病进展的早期阶段,之前MN损失(17]。此外,远端axonopathy跟着NMJ去神经,但前两个神经元变性和临床症状的发作(图1)[18- - - - - -21]。越来越多的证据表明肌肉无力才明显的一大部分电机单位丢失(5]。时间差距NMJ变性和肌无力是由剩余的轴突再生的肌肉。这个过程能够弥补去神经起初也没有损失肌肉力量。最终,神经移植不能跟上变性的疾病和肌肉无力变得明显14,15]。

Presymtomatic NMJ变性支持一项研究使用纵向的磁共振成像(MRI)是一样的老鼠。研究人员发现,这些动物的肌肉体积显著降低早在第八周的生活,临床发作前4周22]。神经病理分析使用鼠标样品演示了一个类似的疾病模式突出轴突变性的证据只有在肌肉(23]。此外,Hegedus et al。(2007)24应用肌电图的老鼠和探索功能损失的时间进程运动单位。他们还探索之间的差异是否存在快和慢收缩肌肉功能的缺失。整个肌肉收缩力显著下降发生临床症状的发病前50天。此外,功能性运动单位的数量减少快速抽动,但不是缓慢的抽动,肌肉。另一项研究发现,骨骼muscle-restricted SOD1基因突变基因的表达是充分的拆除MN远端axonopathy神经肌肉连接和原因,导致在这些老鼠MN疾病(25- - - - - -27]。这表明,亚临床病理学在骨骼肌不仅仅是神经性萎缩的结果,但启动额外的致病过程。

“妙手回春”假说是进一步支持我们的最近的研究使用老鼠。我们评估是否人类神经祖细胞分泌神经胶质细胞line-derived神经营养因子(hNPC-GDNF)也可以维持神经肌肉连接后移植到脊髓ALS的老鼠。动物被单方面移植在70天发生前症状hNPC-GDNF然后牺牲处于中期发展阶段的疾病手术后(6周)。我们确认一个高度显著增加MN生存在hNPC-GDNF组相比,自端。然而,hNPC-GDNF没有显著影响的神经支配NMJs后肢肌肉(28]。这些结果表明,虽然hNPC释放GDNF能保护MNs,他们不再连接到肌肉。

5。的可能机制NMJ去神经

在过去的几十年里,许多解释关于NMJ变性。在这里,我们描述的一些主要部件的“妙手回春”假说被证实(图2)。

一种情况可能导致NMJ变性的积累蛋白在神经元,减缓了顺行和逆行轴突运输,导致维护不足的远端轴突29日,30.]。Sema3A表达增加,轴突引导蛋白质,被发现老鼠。认为Sema3A, tsc的分泌,可能导致电机轴突远离NMJ的排斥,导致去神经(5]。Nogo-A,神经突生长抑制剂在slow-twitch纤维老鼠,可能导致NMJ变性(31日]。过度dynactin dynamitin亚基的还能抑制逆行运输和造成mn变性过程类似于观察肌萎缩性侧索硬化症(32]。血管生成素(ANG),主要涉及血管生成,还通过调节神经轴突导向功能扩展和寻路。突变和可以抑制神经突产物和消极地影响MN生存5]。这些突变的后果突出顺行和逆行运输的重要性在维护MNs的功能。自微调轴突运输对运动神经元的生存至关重要,分子靶向治疗的发展保持轴突运输将是一个强有力的策略。

最近的研究也表明,在肌肉能量代谢异常可能参与发起NMJ变性。大型MNs易感caliber-specific顺序口径最大的轴突是最容易变性老鼠和人类患者(33,34]。这是支持的观察,MNs支配的增大肌肉纤维,主要由IIB型和IID / X的肌肉纤维,有退化的迹象之前MNs支配slow-twitch I型和花絮纤维啮齿动物。增大纤维通常由大口径II型MNs的支配和slow-twitch纤维控制通过较小的口径类型我MNs (24]。是公认的MNs正常快速运动单位有最大soma大小、轴突管径,和神经支配比率(35]。它提出了不规则的肌肉代谢caliber-specific退化的原因。啮齿动物的经验增加基础代谢率和随后的减肥由于减少的细胞腺苷水平′三磷酸腺苷(ATP) (36]。基础代谢率增加老鼠也与高浓度的线粒体解偶联蛋白(37]。自larger-caliber神经纤维有最高的代谢需要,他们将最敏感的不规则代谢条件(5]。

骨骼肌的营养因子表达的变化可能影响锰的变性和NMJ去神经。大量研究支持这一观点,证明急剧生长因子的表达变化ALS患者的肌肉在整个阶段的疾病。虽然增加的肌肉活检观察GDNF mRNA表达ALS患者(38),其他的研究表明,GDNF mRNA在ALS患者的后期肌肉减少(39]。这些观察暗示GDNF基因表达明显减少随着疾病的进展。同样,减少表达胰岛素样生长因子(IGF-I)中观察到的ALS患者的骨骼肌(40]。

此外,tsc可能密切参与ALS病理学的课程。tsc帽神经终端覆盖电动机终端分支和突触剑头。这些细胞中扮演关键的角色维护preterminal轴突结构和功能在开发和在成年生活41]。tsc功能障碍或损失可能作为一个可能的诱因NMJ变性。我们最近进行了纵向研究老鼠理解tsc保护神经肌肉连接的能力,发现tsc的数量显著降低在ALS疾病进展后大鼠肌肉。鉴于TSC的重要性在NMJs的维护和功能,进一步的研究是必要的理解TSC可塑性的介质。然后,合适的细胞和分子的目标可以确定为ALS和其他神经肌肉疾病的新疗法。

6。上层MNs和“妙手回春”

之间的联系上MN变性和枯萎的假设仍然是不确定的。一些早期的研究表明,大脑皮层和低锰变性发生独立而不是transsynaptic现象(42,43]。Attarian等人进行了两项研究比较汽车的响应单位ALS患者经颅磁刺激和外周神经刺激44,45]。虽然大脑皮层和脊髓功能障碍之间存在着正相关关系,最终消失,再次表明上下MN变性单独发生。此外,它已经表明,这种疾病是从一个焦点涉及两个上下MNs,但每组MNs影响分别随着疾病进展(46]。一些研究甚至表明“dying-forward”假说的地方corticomotoneuron变性疾病进展的早期阶段。Corticomotoneuron超兴奋性谷氨酸引起的,可能开车前角细胞代谢赤字(47]。然而,识别皮质脊髓的MN投射神经元变性和相应的subcerebral更准确地就可以完成最近确定了分子标记和FluoroGold标签。只有~ 6000皮质脊髓和皮质延髓的MNs每个半球存在于老鼠,数以百万计的其他皮质锥体神经元混杂在一起在同一地区和V的运动皮质层48]。上部和下部的病理学和进展MN变性被更好的理解,我们可以完善我们的治疗目标和原则。

7所示。可能的治疗目标肌肉:我们如何防止“妙手回春”?

“妙手回春”假说的证据表明NMJs的生存在阻碍ALS的发展势在必行。因此,治疗治疗旨在保护NMJs可能是最有效的。

一个治疗策略在这个模型是直接交付骨骼肌神经营养因子。神经营养因子的发展和生存密切参与神经元,从而支持他们的候选人作为肌萎缩性侧索硬化症的治疗选择。MNs能够结合、内化和逆行运输receptor-dependent的方式从肌肉生长因子。另外,注射病毒结构编码生长因子直接进入脊髓避免逆行运输的必要性从肌肉的蛋白质。IGF-I等生长因子GDNF,血管内皮生长因子(VEGF)、睫状神经营养因子(据)和脑源性生长因子(BDNF)在实验模型评估肌萎缩性侧索硬化症(审查[49,50])。在几乎所有情况下,这些因素对锰的生存和功能有积极作用啮齿动物(51- - - - - -54]。

GDNF在NMJ重要分支的神经元和调节突触可塑性55]。增强肌肉的GDNF的表达老鼠延误疾病的发作,提高运动性能,增加寿命(51- - - - - -53,56- - - - - -58]。然而,直接交付GDNF脊髓内的MNs只有适度的影响面部MNs的生存和不影响腰椎MN生存或函数。这是观察到即使高水平的GDNF表达直接在垂死的MNs [59]。支持这项研究中,另一份报告使用promoter-driven转基因老鼠过度表现GDNF局部肌肉或脊髓动物。GDNF表达的肌肉能减缓疾病进展和发病,但表达在脊髓没有影响(60]。

在前几年,我们证明了肌内GDNF交付使用干细胞有助于保护NMJs(图2 (c))[61年]。人类间充质干细胞(hMSC)转基因释放GDNF (hMSC-GDNF),移植到肢体发生前症状的肌肉老鼠。这些细胞存活、释放GDNF和显著影响神经支配的NMJs移植肌肉在6周后手术。hMSC-GDNF移植大鼠还幸存下来~ 18天的时间比他们控制的同胞当动物被保存到端点(61年]。

IGF-I一直扮演着一个关键角色,MN生存,轴突生长,和突触连接的维护62年,63年]。这种营养因子参与肌肉和神经组织合成代谢,从而诱发肌肉肥大和促进神经生存。与腺相关病毒表达IGF-I肌肉治疗之后,这是表明IGF-I可以逆行运输从肌肉到脊髓和MN保护老鼠(52]。这种效应进一步增加体育锻炼与治疗时(64年]。的另一项研究报道,muscle-restricted表达IGF-I亚型保持肌肉的完整性,稳定神经,增强MN生存,延迟疾病的发病和疾病进展放缓老鼠(65年]。这些研究的潜在作用来说,骨骼肌和IGF-I信号作为目标ALS患者的治疗。

VEGF是另一个导致的营养因子ALS的发病机制和可能适用于muscle-target治疗。在老鼠、VEGF的表达增加了肌内注射病毒延长生存和提高汽车性能(7,53]。同时,intracerebroventricular VEGF在ALS的老鼠模型增强管理MN生存,而腹腔内注射VEGF导致保护NMJs [66年]。

尽管有前途的影响在临床前研究中,一些生长因子,包括BDNF,据,IGF-I,并不会产生积极的结果在临床试验中对ALS患者(67年]。然而,这些试验的失败可能归因于等因素不合适的运送路线和剂量验证在临床前试验和可能影响生长因子在目标组织的药物浓度68年]。因此,这些生长因子的疗效可能需要使用直接交付到骨骼肌进行了测试。

NMJ变性也可以减轻通过控制能量代谢异常升高,发生在肌肉中。有人建议,在骨骼肌代谢亢进驱动器长期能源赤字这是肌萎缩和肌肉去神经老鼠。老鼠显示赤字相对于野生型小鼠体重(33]。这体重赤字并不是由于食物摄入减少,而是增加基础代谢率。能量代谢,尤其是脂类代谢,在这些动物明显改变。此外,基因表达变化和增加肌肉葡萄糖吸收与肌肉过度营养消费的一个网站老鼠。有趣的是,高脂肪饮食用于提高能量水平足以延长的生命老鼠和减少肌肉去神经,虽然这种策略可能不适合人类ALS患者由于胰岛素抵抗[37,69年]。

如果一个改变代谢率NMJ变性骨骼肌是至关重要的,锻炼也会将ALS患者受益。最近的研究使用肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型报道运动寿命增加动物(70年,71年]。治疗性锻炼也是可行的,容忍的,安全的ALS患者(72年,73年]。ALS患者的临床试验表明,有规律的体育锻炼可能是神经,改善症状,提高功能(74年]。有趣的是,协同效应IGF-I基因传递和运动对生存函数[产生深远的影响64年]。因此,它是可能的,结合运动和干细胞——或者viral-based生长因子交付可能会提供一个更强大的治疗。

8。结论

ALS疾病正在成为一个“多系统”的结构、生理、和代谢改变发生在不同的组织和细胞类型如MNs、神经胶质和肌肉组织。退化过程可能诱发和加剧疾病协同作用着。最近的研究提供了证据支持“妙手回春”假说的远端NMJ变性之前近端神经细胞死亡。有人提议NMJ变性最初并未明显是因为剩下的轴突再生过程的肌肉纤维作为代偿机制的一部分。最终,然而这个过程不能跟上疾病进展和肌肉无力。骨骼肌生长因子交付目标提供了重要的结果在保护NMJ神经支配,增加MN生存,和延长生存期的ALS的啮齿动物模型。另一方面,治疗拯救MNs“dying-forward”模式的MN病理学在ALS显示只有有限的成功转基因啮齿动物以及人类。由于肌肉组织的可访问性,它更容易直接提供肌肉的生长因子比其他组织如脊髓。或许最强大的方法将目标脊髓(即。胞体)和肌肉(即。MNs、神经终端)。

作者的贡献

d . Krakora和c Macrander贡献同样这项工作。

确认

这项工作是支持由ALS协会,NIH /研究所(m .铃木R21NS06104),威斯康辛大学基金会,莱斯特纳ALS的基础。这个项目的部分支持由格兰特的威斯康辛大学两个9 u54tr000021 NCATS / NIH,基金从威斯康辛大学干细胞与再生医学中心试点补助计划。

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