个新名词 国际神经病学研究 2090 - 1860 2090 - 1852 Hindawi出版公司 379657年 10.1155 / 2012/379657 379657年 评论文章 神经肌肉接头保护的潜在治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症 Krakora 丹 1 Macrander 科里 1 铃木 正敏 1、2 汉斯莱 肯尼斯 1 比较生物科学部门 威斯康星大学麦迪逊分校 2015年林登,麦迪逊,WI 53706 美国 wisc.edu 2 干细胞和再生医学中心 威斯康星大学麦迪逊分校 麦迪逊,WI 53705 美国 wisc.edu 2012年 7 8 2012年 2012年 25 04 2012年 15 06 2012年 15 06 2012年 2012年 版权©2012丹Krakora et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经肌肉疾病表现为上、下运动神经元的进行性变性(MNs),最终导致肌肉萎缩和呼吸衰竭。ALS的研究主要集中在关于MN细胞死亡机制;然而,骨骼肌的退化过程,特别是涉及神经肌肉接头(NMJs),观察到的早期阶段,在疾病进展。根据“妙手回春”假说,NMJ变性可能不仅之前,但积极造成上下MN损失。NMJ病理学的重要性在ALS相对没有受到多少关注,可能是因为面具NMJ长时间损失补偿机制。许多机制提出了解释NMJ变性如顺行或逆行轴突运输的中断,不规则的细胞代谢,以及肌肉的基因和蛋白质表达的变化。神经营养因子,已知神经保护和再生性能,已经强烈追究他们的治疗潜力的临床前和临床设置。进一步的研究应该关注的潜在保护NMJs为了延缓或防止疾病进展

 1。介绍

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病,其特征是上下运动神经元的损失(MNs) [ 1- - - - - - 3]。ALS的研究主要集中在关于MN细胞死亡机制;然而,骨骼肌的退化过程,特别是涉及神经肌肉接头(NMJs),观察到的早期阶段,在疾病进展( 4, 5]。许多研究支持“妙手回春”假说的远端NMJ退化之前,导致近端细胞死亡。本文将描述NMJ, ALS病理学和“妙手回春”假说(图 1)。然后,我们将讨论关于他们生长因子治疗和当前进展。

示意图说明“妙手回春”假说。(a)在健康系统中,通讯和交通的重要生物分子发生通常沿着轴突连接MNs NMJs他们刺激活动。在肌萎缩性侧索硬化症(b),一个进步的远端近端发生变性,描述为“妙手回春。“NMJ变性是由轴突退化,最终MN变性。

 2。肌萎缩性脊髓侧索硬化症

肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)是一种神经肌肉疾病的特点是上下MNs的进行性变性,最终导致肌肉萎缩和呼吸衰竭( 1- - - - - - 3]。最常诊断发生40到60岁之间的,在5 - 6年的临床诊断疾病是致命的。ALS疾病是最常见的成人MN与全球发病率为每100000人1 - 3新病例。大约90%的ALS ALS病例的病例都是偶发性的,剩下的10%是家族(歧视)。在大约20%的歧视情况下,铜的原因可以归因于突变2 + /锌2 +超氧化物歧化酶1 (SOD1)广泛表达自由基防御酶( 6]。这个正常稳定的突变导致错误折叠homodimeric蛋白( 7]。Overexpressing啮齿动物的人类SOD1突变导致疾病进展与ALS患者的观察,提供一个有价值的模型( 草皮 1 G 93年 一个 小鼠或大鼠),大量的肌萎缩性侧索硬化症研究基础( 8, 9]。另外两个遗传突变相关的蛋白质定位错觉和聚合在ALS已成为重要的研究领域:rna加工蛋白融合在肉瘤(付)和TARDNA结合蛋白43 (TDP-43) [ 10, 11]。虽然SOD1突变代表一个相对罕见,继承形式的肌萎缩性侧索硬化症,继承和零星的ALS的形式表现出相同的临床过程和神经病理学。因此, 草皮 1 G 93年 一个 啮齿动物模型是重要的工具来更好地理解和研究潜在的治疗治疗肌萎缩性侧索硬化症。

ALS的机制MN死亡仍然是未知的。多个机制占选择性MNs的脆弱性,包括异常的星形胶质细胞和小胶质激活,神经营养因子分泌,减少蛋白质聚合,线粒体功能障碍,在轴突通过破裂,破坏钙代谢,骨架蛋白的变化,会引起的高水平谷氨酸和氧化损伤 12- - - - - - 14]。人们普遍认为ALS是由MN变性引起的。然而,NMJ退化之前,甚至可能直接导致锰的损失。

 3所示。有神经

神经肌肉接点(NMJ)的轴突的突触终端MN满足运动终板,高度兴奋的肌肉纤维质膜负责启动整个肌肉动作电位的表面,最终导致肌肉收缩。(图 2(一个))。在脊椎动物中,信号经过NMJ通过神经递质乙酰胆碱。从运动神经分支向外扩张,摆脱他们的肌肉形成髓鞘的终端。这些终端充满了突触囊泡、线粒体和小管光滑内质网。MNs之间突触终端允许必要的沟通和他们的目标肌肉肌肉收缩。运动终板是人口稠密的烟碱乙酰胆碱受体。神经胶质细胞,称为终端雪旺细胞(tsc),也是肌肉紧张关系紧密联系在一起。tsc nonmyelinating雪旺细胞,形成扮演重要角色,功能,维护和修理的NMJ 15]。在神经肌肉接点疾病,如重症肌无力、Lambert-Eaton综合症,通过神经肌肉和肌无力的综合症,正常传导连接中断( 16]。

示意图详细NMJ变性和治疗。(a)一个健康的,运作NMJ,包括tsc和乙酰胆碱受体,是一个至关重要的MNs的脊髓和肌肉之间的沟通。(b)在肌萎缩性侧索硬化症,NMJs开始退化由于病理,包括轴突运输中断和不规则的线粒体代谢。NMJ变性发生之前MN在脊髓变性,前临床症状。(c) 体外交付通过hMSC-GDNF NMJ GDNF可能帮助拯救tsc退化过程,从而延缓或阻止变性NMJ的作为一个整体。

健康NMJ

退化NMJ

体外GDNF交付

 4所示。NMJ的变性发生前症状

最近的研究表明,远端变性骨骼肌中扮演着重要角色在ALS的进展。几项研究使用 草皮 1 G 93年 一个 老鼠已经表明NMJ退化发生在疾病进展的早期阶段,之前MN损失( 17]。此外,远端axonopathy跟着NMJ去神经,但前两个神经元变性和临床症状的发作(图 1)[ 18- - - - - - 21]。越来越多的证据表明肌肉无力才明显的一大部分电机单位丢失( 5]。时间差距NMJ变性和肌无力是由剩余的轴突再生的肌肉。这个过程能够弥补去神经起初也没有损失肌肉力量。最终,神经移植不能跟上变性的疾病和肌肉无力变得明显 14, 15]。

Presymtomatic NMJ变性支持一项研究使用纵向的磁共振成像(MRI)是一样的 草皮 1 G 93年 一个 老鼠。研究人员发现,这些动物的肌肉体积显著降低早在第八周的生活,临床发作前4周 22]。神经病理分析使用 草皮 1 G 93年 一个 鼠标样品演示了一个类似的疾病模式突出轴突变性的证据只有在肌肉( 23]。此外,Hegedus et al。(2007) 24应用肌电图的 草皮 1 G 93年 一个 老鼠和探索功能损失的时间进程运动单位。他们还探索之间的差异是否存在快和慢收缩肌肉功能的缺失。整个肌肉收缩力显著下降发生临床症状的发病前50天。此外,功能性运动单位的数量减少快速抽动,但不是缓慢的抽动,肌肉。另一项研究发现,骨骼muscle-restricted SOD1基因突变基因的表达是充分的拆除MN远端axonopathy神经肌肉连接和原因,导致在这些老鼠MN疾病( 25- - - - - - 27]。这表明,亚临床病理学在骨骼肌不仅仅是神经性萎缩的结果,但启动额外的致病过程。

“妙手回春”假说是进一步支持我们的最近的研究使用 草皮 1 G 93年 一个 老鼠。我们评估是否人类神经祖细胞分泌神经胶质细胞line-derived神经营养因子(hNPC-GDNF)也可以维持神经肌肉连接后移植到脊髓ALS的老鼠。动物被单方面移植在70天发生前症状hNPC-GDNF然后牺牲处于中期发展阶段的疾病手术后(6周)。我们确认一个高度显著增加MN生存在hNPC-GDNF组相比,自端。然而,hNPC-GDNF没有显著影响的神经支配NMJs后肢肌肉( 28]。这些结果表明,虽然hNPC释放GDNF能保护MNs,他们不再连接到肌肉。

 5。的可能机制NMJ去神经

在过去的几十年里,许多解释关于NMJ变性。在这里,我们描述的一些主要部件的“妙手回春”假说被证实(图 2)。

一种情况可能导致NMJ变性的积累 草皮 1 G 93年 一个 蛋白在神经元,减缓了顺行和逆行轴突运输,导致维护不足的远端轴突 29日, 30.]。Sema3A表达增加,轴突引导蛋白质,被发现 草皮 1 G 93年 一个 老鼠。认为Sema3A, tsc的分泌,可能导致电机轴突远离NMJ的排斥,导致去神经( 5]。Nogo-A,神经突生长抑制剂在slow-twitch纤维 草皮 1 G 93年 一个 老鼠,可能导致NMJ变性( 31日]。过度dynactin dynamitin亚基的还能抑制逆行运输和造成 α mn变性过程类似于观察肌萎缩性侧索硬化症( 32]。血管生成素(ANG),主要涉及血管生成,还通过调节神经轴突导向功能扩展和寻路。突变和可以抑制神经突产物和消极地影响MN生存 5]。这些突变的后果突出顺行和逆行运输的重要性在维护MNs的功能。自微调轴突运输对运动神经元的生存至关重要,分子靶向治疗的发展保持轴突运输将是一个强有力的策略。

最近的研究也表明,在肌肉能量代谢异常可能参与发起NMJ变性。大型MNs易感caliber-specific顺序口径最大的轴突是最容易变性 草皮 1 G 93年 一个 老鼠和人类患者( 33, 34]。这是支持的观察,MNs支配的增大肌肉纤维,主要由IIB型和IID / X的肌肉纤维,有退化的迹象之前MNs支配slow-twitch I型和花絮纤维 草皮 1 G 93年 一个 啮齿动物。增大纤维通常由大口径II型MNs的支配和slow-twitch纤维控制通过较小的口径类型我MNs ( 24]。是公认的MNs正常快速运动单位有最大soma大小、轴突管径,和神经支配比率( 35]。它提出了不规则的肌肉代谢caliber-specific退化的原因。 草皮 1 G 93年 一个 啮齿动物的经验增加基础代谢率和随后的减肥由于减少的细胞腺苷水平′三磷酸腺苷(ATP) ( 36]。基础代谢率增加 草皮 1 G 93年 一个 老鼠也与高浓度的线粒体解偶联蛋白( 37]。自larger-caliber神经纤维有最高的代谢需要,他们将最敏感的不规则代谢条件( 5]。

骨骼肌的营养因子表达的变化可能影响锰的变性和NMJ去神经。大量研究支持这一观点,证明急剧生长因子的表达变化ALS患者的肌肉在整个阶段的疾病。虽然增加的肌肉活检观察GDNF mRNA表达ALS患者( 38),其他的研究表明,GDNF mRNA在ALS患者的后期肌肉减少( 39]。这些观察暗示GDNF基因表达明显减少随着疾病的进展。同样,减少表达胰岛素样生长因子(IGF-I)中观察到的ALS患者的骨骼肌( 40]。

此外,tsc可能密切参与ALS病理学的课程。tsc帽神经终端覆盖电动机终端分支和突触剑头。这些细胞中扮演关键的角色维护preterminal轴突结构和功能在开发和在成年生活 41]。tsc功能障碍或损失可能作为一个可能的诱因NMJ变性。我们最近进行了纵向研究 草皮 1 G 93年 一个 老鼠理解tsc保护神经肌肉连接的能力,发现tsc的数量显著降低在ALS疾病进展后大鼠肌肉。鉴于TSC的重要性在NMJs的维护和功能,进一步的研究是必要的理解TSC可塑性的介质。然后,合适的细胞和分子的目标可以确定为ALS和其他神经肌肉疾病的新疗法。

 6。上层MNs和“妙手回春”

之间的联系上MN变性和枯萎的假设仍然是不确定的。一些早期的研究表明,大脑皮层和低锰变性发生独立而不是transsynaptic现象( 42, 43]。Attarian等人进行了两项研究比较汽车的响应单位ALS患者经颅磁刺激和外周神经刺激 44, 45]。虽然大脑皮层和脊髓功能障碍之间存在着正相关关系,最终消失,再次表明上下MN变性单独发生。此外,它已经表明,这种疾病是从一个焦点涉及两个上下MNs,但每组MNs影响分别随着疾病进展( 46]。一些研究甚至表明“dying-forward”假说的地方corticomotoneuron变性疾病进展的早期阶段。Corticomotoneuron超兴奋性谷氨酸引起的,可能开车前角细胞代谢赤字( 47]。然而,识别皮质脊髓的MN投射神经元变性和相应的subcerebral更准确地就可以完成最近确定了分子标记和FluoroGold标签。只有~ 6000皮质脊髓和皮质延髓的MNs每个半球存在于老鼠,数以百万计的其他皮质锥体神经元混杂在一起在同一地区和V的运动皮质层 48]。上部和下部的病理学和进展MN变性被更好的理解,我们可以完善我们的治疗目标和原则。

 7所示。可能的治疗目标肌肉:我们如何防止“妙手回春”?

“妙手回春”假说的证据表明NMJs的生存在阻碍ALS的发展势在必行。因此,治疗治疗旨在保护NMJs可能是最有效的。

一个治疗策略在这个模型是直接交付骨骼肌神经营养因子。神经营养因子的发展和生存密切参与神经元,从而支持他们的候选人作为肌萎缩性侧索硬化症的治疗选择。MNs能够结合、内化和逆行运输receptor-dependent的方式从肌肉生长因子。另外,注射病毒结构编码生长因子直接进入脊髓避免逆行运输的必要性从肌肉的蛋白质。IGF-I等生长因子GDNF,血管内皮生长因子(VEGF)、睫状神经营养因子(据)和脑源性生长因子(BDNF)在实验模型评估肌萎缩性侧索硬化症(审查[ 49, 50])。在几乎所有情况下,这些因素对锰的生存和功能有积极作用 草皮 1 G 93年 一个 啮齿动物( 51- - - - - - 54]。

GDNF在NMJ重要分支的神经元和调节突触可塑性 55]。增强肌肉的GDNF的表达 草皮 1 G 93年 一个 老鼠延误疾病的发作,提高运动性能,增加寿命( 51- - - - - - 53, 56- - - - - - 58]。然而,直接交付GDNF脊髓内的MNs只有适度的影响面部MNs的生存和不影响腰椎MN生存或函数。这是观察到即使高水平的GDNF表达直接在垂死的MNs [ 59]。支持这项研究中,另一份报告使用promoter-driven转基因老鼠过度表现GDNF局部肌肉或脊髓 草皮 1 G 93年 一个 动物。GDNF表达的肌肉能减缓疾病进展和发病,但表达在脊髓没有影响( 60]。

在前几年,我们证明了肌内GDNF交付使用干细胞有助于保护NMJs(图 2 (c))[ 61年]。人类间充质干细胞(hMSC)转基因释放GDNF (hMSC-GDNF),移植到肢体发生前症状的肌肉 草皮 1 G 93年 一个 老鼠。这些细胞存活、释放GDNF和显著影响神经支配的NMJs移植肌肉在6周后手术。hMSC-GDNF移植大鼠还幸存下来~ 18天的时间比他们控制的同胞当动物被保存到端点( 61年]。

IGF-I一直扮演着一个关键角色,MN生存,轴突生长,和突触连接的维护 62年, 63年]。这种营养因子参与肌肉和神经组织合成代谢,从而诱发肌肉肥大和促进神经生存。与腺相关病毒表达IGF-I肌肉治疗之后,这是表明IGF-I可以逆行运输从肌肉到脊髓和MN保护 草皮 1 G 93年 一个 老鼠( 52]。这种效应进一步增加体育锻炼与治疗时( 64年]。的另一项研究报道,muscle-restricted表达IGF-I亚型保持肌肉的完整性,稳定神经,增强MN生存,延迟疾病的发病和疾病进展放缓 草皮 1 G 93年 一个 老鼠( 65年]。这些研究的潜在作用来说,骨骼肌和IGF-I信号作为目标ALS患者的治疗。

VEGF是另一个导致的营养因子ALS的发病机制和可能适用于muscle-target治疗。在 草皮 1 G 93年 一个 老鼠、VEGF的表达增加了肌内注射病毒延长生存和提高汽车性能( 7, 53]。同时,intracerebroventricular VEGF在ALS的老鼠模型增强管理MN生存,而腹腔内注射VEGF导致保护NMJs [ 66年]。

尽管有前途的影响在临床前研究中,一些生长因子,包括BDNF,据,IGF-I,并不会产生积极的结果在临床试验中对ALS患者( 67年]。然而,这些试验的失败可能归因于等因素不合适的运送路线和剂量验证在临床前试验和可能影响生长因子在目标组织的药物浓度 68年]。因此,这些生长因子的疗效可能需要使用直接交付到骨骼肌进行了测试。

NMJ变性也可以减轻通过控制能量代谢异常升高,发生在肌肉中。有人建议,在骨骼肌代谢亢进驱动器长期能源赤字 草皮 1 G 93年 一个 这是肌萎缩和肌肉去神经老鼠。 草皮 1 G 93年 一个 老鼠显示赤字相对于野生型小鼠体重( 33]。这体重赤字并不是由于食物摄入减少,而是增加基础代谢率。能量代谢,尤其是脂类代谢,在这些动物明显改变。此外,基因表达变化和增加肌肉葡萄糖吸收与肌肉过度营养消费的一个网站 草皮 1 G 93年 一个 老鼠。有趣的是,高脂肪饮食用于提高能量水平足以延长的生命 草皮 1 G 93年 一个 老鼠和减少肌肉去神经,虽然这种策略可能不适合人类ALS患者由于胰岛素抵抗[ 37, 69年]。

如果一个改变代谢率NMJ变性骨骼肌是至关重要的,锻炼也会将ALS患者受益。最近的研究使用肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型报道运动寿命增加动物( 70年, 71年]。治疗性锻炼也是可行的,容忍的,安全的ALS患者( 72年, 73年]。ALS患者的临床试验表明,有规律的体育锻炼可能是神经,改善症状,提高功能( 74年]。有趣的是,协同效应IGF-I基因传递和运动对生存函数[产生深远的影响 64年]。因此,它是可能的,结合运动和干细胞——或者viral-based生长因子交付可能会提供一个更强大的治疗。

 8。结论

ALS疾病正在成为一个“多系统”的结构、生理、和代谢改变发生在不同的组织和细胞类型如MNs、神经胶质和肌肉组织。退化过程可能诱发和加剧疾病协同作用着。最近的研究提供了证据支持“妙手回春”假说的远端NMJ变性之前近端神经细胞死亡。有人提议NMJ变性最初并未明显是因为剩下的轴突再生过程的肌肉纤维作为代偿机制的一部分。最终,然而这个过程不能跟上疾病进展和肌肉无力。骨骼肌生长因子交付目标提供了重要的结果在保护NMJ神经支配,增加MN生存,和延长生存期的ALS的啮齿动物模型。另一方面,治疗拯救MNs“dying-forward”模式的MN病理学在ALS显示只有有限的成功 草皮 1 G 93年 一个 转基因啮齿动物以及人类。由于肌肉组织的可访问性,它更容易直接提供肌肉的生长因子比其他组织如脊髓。或许最强大的方法将目标脊髓(即。胞体)和肌肉(即。MNs、神经终端)。

 作者的贡献

d . Krakora和c Macrander贡献同样这项工作。

 确认

这项工作是支持由ALS协会,NIH /研究所(m .铃木R21NS06104),威斯康辛大学基金会,莱斯特纳ALS的基础。这个项目的部分支持由格兰特的威斯康辛大学两个9 u54tr000021 NCATS / NIH,基金从威斯康辛大学干细胞与再生医学中心试点补助计划。

 布朗 r·H。 Jr。 肌萎缩性脊髓侧索硬化症:最近从基因和转基因小鼠 细胞 1995年 80年 5 687年 692年 2 - s2.0 - 0028960506 Boillee 年代。 Vande威尔德 C。 克利夫兰 D。 肌萎缩性侧索硬化症:运动神经元疾病及其nonneuronal邻居 神经元 2006年 52 1 39 59 2 - s2.0 - 33749056809 10.1016 / j.neuron.2006.09.018 克利夫兰 d . W。 Rothstein j . D。 从夏科到卢伽雷:破译选择性运动神经元死亡在肌萎缩性侧索硬化症 神经系统科学自然评论 2001年 2 11 806年 819年 2 - s2.0 - 0035516124 10.1038 / 35097565 Dupuis l 吕弗勒 j . P。 神经肌肉接头破坏在肌萎缩性脊髓侧索硬化症:见解从转基因模型 当前舆论药理学 2009年 9 3 341年 346年 2 - s2.0 - 65949094823 10.1016 / j.coph.2009.03.007 Dadon-Nachum M。 问题了 E。 未完结的 D。 运动神经元的“妙手回春”现象在肌萎缩性侧索硬化症 分子神经科学杂志》上 2011年 43 3 470年 477年 2 - s2.0 - 79955824241 10.1007 / s12031 - 010 - 9467 - 1 罗森 d·R。 铜/锌超氧化物歧化酶基因的突变与家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症有关 自然 1993年 362年 59 62年 2 - s2.0 - 0027164824 郑 C。 Nennesmo 我。 Fadeel B。 抓 j . I。 血管内皮生长因子在ALS的转基因小鼠模型延长生存 神经病学年鉴 2004年 56 4 564年 567年 2 - s2.0 - 4844227301 10.1002 / ana.20223 格尼 m E。 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的转基因小鼠模型 新英格兰医学杂志》上 1994年 331年 25 1721年 1722年 2 - s2.0 - 0028125281 10.1056 / NEJM199412223312516 霍德兰 d S。 刘 J。 她 Y。 刺激 B。 Maragakis n . J。 金 B。 埃里克森 J。 Kulik J。 DeVito l Psaltis G。 德根那罗 l . J。 克利夫兰 d . W。 Rothstein j . D。 焦谷氨酸转运体的损失EAAT2 SOD1的转基因鼠模型mutant-mediated肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS) 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2002年 99年 3 1604年 1609年 2 - s2.0 - 0037022339 10.1073 / pnas.032539299 万斯 C。 Rogelj B。 Hortobagyi T。 德沃斯 k·J。 西村 a . L。 Sreedharan J。 胡 X。 史密斯 B。 红润的 D。 莱特 P。 Ganesalingam J。 威廉姆斯 k . L。 特里帕西 V。 Al-Saraj 年代。 Al-Chalabi 一个。 利 p . N。 布莱尔 i . P。 尼科尔森 G。 De Belleroche J。 加洛 j . M。 米勒 C . C。 肖 c, E。 突变在付家,RNA加工蛋白质,导致家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症类型6 科学 2009年 323年 5918年 1208年 1211年 2 - s2.0 - 61349162349 10.1126 / science.1165942 诺伊曼 M。 Sampathu d . M。 邝 l·K。 Truax a . C。 Micsenyi m . C。 周 T . T。 布鲁斯 J。 舒克 T。 格罗斯曼 M。 克拉克 c . M。 竟敢管 l F。 米勒 b . L。 Masliah E。 麦肯齐 i R。 费尔德曼 H。 Feiden W。 Kretzschmar h·A。 Trojanowski j . Q。 李 v . m . Y。 Ubiquitinated TDP-43额颞叶大叶性变性,肌萎缩性脊髓侧索硬化症 科学 2006年 314年 5796年 130年 133年 2 - s2.0 - 33749632259 10.1126 / science.1134108 Bruijn l . I。 米勒 t M。 克利夫兰 d . W。 解开ALS的机制参与运动神经元变性 年度回顾神经科学 2004年 27 723年 749年 2 - s2.0 - 3943102116 10.1146 / annurev.neuro.27.070203.144244 Ilieva e . V。 Ayala V。 木星 M。 Dalfo E。 Cacabelos D。 Povedano M。 Bellmunt m·J。 费雷尔 我。 潘普洛纳 R。 Portero-Otin M。 氧化和内质网压力相互作用在零星的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 大脑 2007年 130年 12 3111年 3123年 2 - s2.0 - 36749067790 10.1093 /大脑/ awm190 列弗 N。 Ickowicz D。 Barhum Y。 问题了 E。 未完结的 D。 DJ-1 G93A-SOD1转基因老鼠的变化:在ALS对氧化应激的影响 分子神经科学杂志》上 2009年 38 2 94年 102年 2 - s2.0 - 69249214308 10.1007 / s12031 - 008 - 9138 - 7 冯 Z。 Ko c·P。 神经胶质细胞的作用在神经肌肉接头的形成和维护 纽约科学院上 2008年 1132年 19 28 2 - s2.0 - 45249096303 10.1196 / annals.1405.016 Finsterer J。 Papić l Auer-Grumbach M。 运动神经元、神经和神经肌肉接点的疾病 目前在神经病学的意见 2011年 24 469年 474年 2 - s2.0 - 79961102067 10.1097 / WCO.0b013e32834a9448 菅直人 k . C。 卡普兰 一个。 亨德森 c, E。 运动神经元的多样性发展和疾病 年度回顾神经科学 2010年 33 409年 440年 2 - s2.0 - 77954103868 10.1146 / annurev.neuro.051508.135722 费舍尔 l R。 斑鸠 d·G。 坦南特 P。 戴维斯 答:一个。 王 M。 Castellano-Sanchez 一个。 汗 J。 波兰语的 m·A。 玻璃 j . D。 肌萎缩性脊髓侧索硬化症是一个远端axonopathy:在小鼠和人的证据 实验神经学 2004年 185年 2 232年 240年 2 - s2.0 - 0345742771 10.1016 / j.expneurol.2003.10.004 布鲁克斯 k·J。 山 m·d·W。 。霍金 p D。 里德 d·G。 核磁共振检测早期下肢肌肉萎缩Gly93Ala超氧化物dismutase-1 (G93A SOD1)转基因小鼠,家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症的动物模型 在生物医学核磁共振 2004年 17 1 28 32 2 - s2.0 - 1542725952 10.1002 / nbm.861 Conforti l Adalbert R。 科尔曼 m P。 神经元死亡:哪里结束开始? 神经科学的趋势 2007年 30. 4 159年 166年 2 - s2.0 - 33947724269 10.1016 / j.tins.2007.02.004 wishard t M。 牧师 s . H。 Gillingwater t·H。 突触的脆弱性在神经退行性疾病 神经病理学和实验神经学杂志》上 2006年 65年 8 733年 739年 2 - s2.0 - 33746873734 10.1097/01. jnen.0000228202.35163.c4 Marcuzzo 年代。 Zucca 我。 Mastropietro 一个。 de Rosbo n K。 Cavalcante P。 Tartari 年代。 布莱诺 年代。 Preite l 曼 R。 ;8:32 P。 在G93A-SOD1后肢肌肉萎缩先于大脑神经元变性肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型:一个纵向MRI研究 实验神经学 2011年 231年 1 30. 37 2 - s2.0 - 79961031180 10.1016 / j.expneurol.2011.05.007 海沃思 c·R。 Gonzalez-Lima F。 Pre-symptomatic检测慢性运动赤字和基因型预测句B6.SOD 1 G93A 肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型 神经科学 2009年 164年 3 975年 985年 2 - s2.0 - 70350543562 10.1016 / j.neuroscience.2009.08.031 Hegedus J。 核 c . T。 戈登 T。 时间的优惠SOD运动单位的损失 1 G93A 肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型 疾病的神经生物学 2007年 28 2 154年 164年 2 - s2.0 - 35349025311 10.1016 / j.nbd.2007.07.003 Dobrowolny G。 Aucello M。 睡梦中 E。 小鸣禽 年代。 Mammucari C。 Boncompagni 年代。 Belia 年代。 Wannenes F。 Nicoletti C。 德尔Prete Z。 罗森塔尔 N。 莫里纳罗 M。 Protasi F。 法诺 G。 Sandri M。 Musaro 一个。 骨骼肌是草皮的主要目标 1 G93A 介导的毒性 细胞代谢 2008年 8 5 425年 436年 2 - s2.0 - 54849404282 10.1016 / j.cmet.2008.09.002 Dupuis l Echaniz-Laguna 一个。 骨骼肌在运动神经元疾病:治疗目标和交付路线潜在的治疗方法 目前的药物靶点 2010年 11 10 1250年 1261年 2 - s2.0 - 77957973735 黄 M。 马丁 l . J。 人类的骨骼muscle-restricted表达SOD1导致转基因小鼠运动神经元变性 人类分子遗传学 2010年 19 11 2284年 2302年 2 - s2.0 - 77953530958 10.1093 /物流/ ddq106 ddq106 铃木 M。 麦克休 J。 托克 C。 雪莱 B。 克莱因 s M。 Aebischer P。 斯文森主持 c . N。 GDNF分泌人类神经祖细胞保护运动神经元死亡,但不是他们的投影肌肉,一只老鼠家族ALS的典范 《公共科学图书馆•综合》 2007年 2 1 e689 2 - s2.0 - 77949317946 张 B。 你 p . H。 Abtahian F。 Trojanowski j . Q。 李 v . m . Y。 神经纤维细丝和直立着行走的交通减少脊神经前根轴突的转基因小鼠表达人类与G93A SOD1突变 细胞生物学杂志 1997年 139年 5 1307年 1315年 2 - s2.0 - 0030817291 10.1083 / jcb.139.5.1307 威廉姆森 t . L。 克利夫兰 d . W。 放缓的轴突运输是一个早期事件的毒性ALS-linked SOD1突变体运动神经元 自然神经科学 1999年 2 1 50 56 2 - s2.0 - 0033366384 10.1038/4553 Jokic N。 冈萨雷斯·德·阿基拉 j·L。 Pradat p F。 Dupuis l Echaniz-Laguna 一个。 穆勒 一个。 Dubourg O。 Seilhean D。 Hauw J·J。 吕弗勒 j . P。 专职阿訇 V。 勿动蛋白表达在肌肉和肌萎缩性脊髓侧索硬化症严重程度呈正相关 神经病学年鉴 2005年 57 4 553年 556年 2 - s2.0 - 20144389664 10.1002 / ana.20420 LaMonte b . H。 华莱士 k . E。 霍洛威学院 b。 雪莱 美国年代。 Ascano J。 Tokito M。 李伯 T。 霍德兰 d S。 Holzbaur e . l F。 中断动力蛋白/ dynactin抑制轴突运输在运动神经元引起迟发性的逐渐退化 神经元 2002年 34 5 715年 727年 2 - s2.0 - 0037198698 10.1016 / s0896 - 6273 (02) 00696 - 7 Feinberg d . M。 普雷斯顿 d . C。 Shefner j . M。 Logigian e . L。 Amplitude-dependent减慢传导的肌萎缩性脊髓侧索硬化症和多神经病 肌肉和神经 1999年 22 937年 940年 Bendotti C。 Calvaresi N。 Chiveri l Prelle 一个。 Moggio M。 布拉加 M。 Silani V。 De Biasi 年代。 早期的空泡形成和运动神经元的线粒体损伤与细胞凋亡相关的歧视老鼠不是或与细胞色素氧化酶组织化学反应性的变化 神经科学杂志》上 2001年 191年 1 - 2 25 33 2 - s2.0 - 0035886428 10.1016 / s0022 - 510 x (01) 00627 - x 戈登 T。 托马斯。 c K。 芒森 j·B。 斯坦 r B。 大小的弹性原则的组织运动单位属性在正常和感知成人骨骼肌 加拿大生理学和药理学杂志》上 2004年 82年 8 - 9 645年 661年 2 - s2.0 - 11244290175 10.1139 / y04 - 081 Dupuis l Oudart H。 刘若英 F。 冈萨雷斯·德·阿基拉 j·L。 吕弗勒 j . P。 证据缺陷能量体内平衡肌萎缩性脊髓侧索硬化症:高能量饮食的好处在转基因小鼠模型 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2004年 101年 30. 11159年 11164年 2 - s2.0 - 3343020674 10.1073 / pnas.0402026101 Dupuis l 冈萨雷斯·德·阿基拉 j·L。 Echaniz-Laguna 一个。 Eschbach J。 刘若英 F。 Oudart H。 缰绳 B。 Huze C。 Schaeffer l Bouillaud F。 吕弗勒 j . P。 肌肉线粒体解偶联放弃神经肌肉接头和触发器远端运动神经元的变性 《公共科学图书馆•综合》 2009年 4 4 2 - s2.0 - 65549128133 10.1371 / journal.pone.0005390 e5390 Grundstrom E。 Askmark H。 Lindeberg J。 尼葛伦 我。 Ebendal T。 Aquilonius s M。 神经胶质细胞的增加表达line-derived神经营养因子mRNA肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者的肌肉活检 神经科学杂志》上 1999年 162年 2 169年 173年 2 - s2.0 - 0033556587 10.1016 / s0022 - 510 x (98) 00333 - 5 山本 M。 Sobue G。 山本 K。 Terao 年代。 Mitsuma T。 神经胶质细胞的表达line-derived生长因子mRNA在脊髓和肌肉肌萎缩性脊髓侧索硬化症 神经学字母 1996年 204年 1 - 2 117年 120年 2 - s2.0 - 0030041727 10.1016 / 0304 - 3940 (96)12342 - 9 Lunetta C。 塞拉菲尼 M。 Prelle 一个。 马尼 P。 Dozio E。 Ruscica M。 Sassone J。 Colciago C。 Moggio M。 Corbo M。 受损的胰岛素样生长因子- 1的表达系统在骨骼肌的肌萎缩性脊髓侧索硬化症患者 肌肉和神经 2012年 45 200年 208年 10.1002 / mus.22288 冯 Z。 Ko c·P。 神经胶质细胞的作用在神经肌肉接头的形成和维护 纽约科学院上 2008年 1132年 19 28 2 - s2.0 - 45249096303 10.1196 / annals.1405.016 基尔南 j . A。 哈德逊 a·J。 改变大小的皮层和下运动神经元在肌萎缩性脊髓侧索硬化症 大脑 1991年 114年 2 843年 853年 2 - s2.0 - 0025727137 Pamphlett R。 Kril J。 Tien明Hng 运动神经元疾病:corticomotoneurons的主要障碍? 肌肉和神经 1995年 18 3 314年 318年 2 - s2.0 - 0028838089 10.1002 / mus.880180308 Attarian 年代。 Vedel j . P。 Pouget J。 Schmied 一个。 大脑皮层和脊髓功能障碍在肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌肉和神经 2006年 33 5 677年 690年 2 - s2.0 - 33646241797 10.1002 / mus.20519 Attarian 年代。 Vedel j . P。 Pouget J。 Schmied 一个。 的大脑皮层和脊髓功能障碍的影响随着时间的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌肉和神经 2008年 37 3 364年 375年 2 - s2.0 - 39749137121 10.1002 / mus.20942 Korner 年代。 Kollewe K。 Fahlbusch M。 Zapf 一个。 Dengler R。 Krampfl K。 佩特里 年代。 的发生和传播模式上、下运动神经元症状在肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌肉和神经 2011年 43 5 636年 642年 2 - s2.0 - 79955564287 10.1002 / mus.21936 恩斯 p·G。 布朗 r·H。 专职阿訇 V。 花式 M。 神经病理学 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 2000年 英国伦敦 马丁·丹尼 83年 112年 Ozdinler p . H。 Benn 年代。 山本 t·H。 Guzel M。 布朗 r·H。 Macklis j . D。 皮质脊髓运动神经元和相关subcerebral投射神经元接受hSOD早期和特定的神经退化 1 G93A 转基因小鼠肌萎缩性侧索硬化症 神经科学杂志》上 2011年 31日 11 4166年 4177年 2 - s2.0 - 79952754297 10.1523 / jneurosci.4184 - 10.2011 荷得拉得 E。 Hefferan m P。 马沙拉白葡萄酒 M。 Isacson O。 细胞治疗和干细胞运动神经元疾病的动物模型 欧洲神经科学杂志》上 2007年 26 7 1721年 1737年 2 - s2.0 - 34848923327 10.1111 / j.1460-9568.2007.05780.x 古尔德 t·W。 奥本海姆 r·W。 运动神经元营养因素:在肌萎缩性侧索硬化症治疗用途吗? 大脑研究评论 2011年 67年 1 - 2 1 39 2 - s2.0 - 79957973386 10.1016 / j.brainresrev.2010.10.003 Acsadi G。 刘易斯 r。 害羞的 m E。 Anguelov r。 杨 H。 托斯 G。 托马斯。 R。 贾尼 一个。 王 Y。 Ianakova E。 默罕默德 年代。 SOD1的生存和功能增加后小鼠神经胶质细胞衍生神经营养因子基因治疗 人类基因治疗 2002年 13 9 1047年 1059年 2 - s2.0 - 0036292375 10.1089 / 104303402753812458 卡斯帕· b K。 Llado J。 Sherkat N。 Rothstein j . D。 计 f . H。 逆行病毒的igf - 1延长生存在模型小鼠肌萎缩性侧索硬化症 科学 2003年 301年 5634年 839年 842年 2 - s2.0 - 0042528664 10.1126 / science.1086137 Azzouz M。 拉尔夫 g S。 Storkebaum E。 沃姆斯利 l E。 Mitrophanous k。 Kingsman s M。 Carmellet P。 Mazarakis n D。 VEGF与逆行运输交付lentivector延长生存在模型小鼠肌萎缩性侧索硬化症 自然 2004年 429年 6990年 413年 417年 2 - s2.0 - 2642526164 10.1038 / nature02544 双关语 年代。 桑托斯 答:F。 Saxena 年代。 徐 l 卡罗尼河 P。 选择性的脆弱性和修剪阶段运动神经元轴突的运动神经元疾病缓解据 自然神经科学 2006年 9 3 408年 419年 2 - s2.0 - 33344462702 10.1038 / nn1653 亨德森 c, E。 菲利普斯 h·S。 波洛克 r。 戴维斯 a . M。 Lemeulle C。 Armanini M。 辛普森 l . C。 Moffet B。 Vandlen r。 Koliatsos 诉E。 罗森塔尔 一个。 GDNF:一个强有力的运动神经元生存因素出现在周围神经和肌肉 科学 1994年 266年 5187年 1062年 1064年 2 - s2.0 - 0028109717 Mohajeri m . H。 Figlewicz d . A。 Bohn m . C。 肌肉内的成肌细胞移植转基因分泌胶质细胞line-derived神经营养因子预防运动神经元丧失和疾病进展的家族性肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型 人类基因治疗 1999年 10 11 1853年 1866年 2 - s2.0 - 0033587480 10.1089 / 10430349950017536 王 l . J。 陆 Y Y。 Muramatsu表示 我美国。 Ikeguchi K。 藤本 k . I。 冈田克也 T。 Mizukami H。 松下 T。 Hanazono Y。 Kume 一个。 Nagatsu T。 小泽 K。 Nakano 我。 神经胶质细胞的影响line-derived神经营养因子的腺相关病毒载体介导的肌萎缩性脊髓侧索硬化症的转基因动物模型 神经科学杂志》上 2002年 22 16 6920年 6928年 2 - s2.0 - 0037104725 Moreno-Igoa M。 卡尔沃 a . C。 Ciriza J。 穆尼奥斯 m·J。 萨拉戈萨 P。 Osta R。 病毒性基因传递的GDNF,无论是单独或熔融的C-fragment破伤风毒素蛋白质、延长生存在模型小鼠肌萎缩性侧索硬化症 恢复神经病学和神经科学 2012年 30. 69年 80年 第5期 年代。 Azzouz M。 Deglon N。 Zurn 一个。 Aebischer P。 当地GDNF表达由慢病毒载体保护面神经运动但没有脊髓运动神经元在草皮 1 G93A 转基因小鼠 疾病的神经生物学 2004年 16 1 139年 149年 2 - s2.0 - 2342614295 10.1016 / j.nbd.2004.01.017 李 W。 Brakefield D。 锅 Y。 猎人 D。 Myckatyn t M。 Parsadanian 一个。 肌源性但不集中提取转基因GDNF在G93A-SOD1神经肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型 实验神经学 2007年 203年 2 457年 471年 2 - s2.0 - 33846428095 10.1016 / j.expneurol.2006.08.028 铃木 M。 麦克休 J。 托克 C。 雪莱 B。 海斯 一个。 Bellantuono 我。 Aebischer P。 斯文森主持 c . N。 直接与人类间充质干细胞肌肉交付GDNF在老鼠模型改善运动神经元生存和功能的家族性肌萎缩性侧索硬化症 分子治疗 2008年 16 12 2002年 2010年 2 - s2.0 - 56749154435 10.1038 / mt.2008.197 刘易斯 m E。 内夫 n . T。 康特拉斯 p C。 斯通 d·B。 奥本海姆 r·W。 Grebow p E。 Vaught j·L。 胰岛素样生长因子:运动神经元疾病的潜在治疗 实验神经学 1993年 124年 1 73年 88年 2 - s2.0 - 0027762580 10.1006 / exnr.1993.1177 Sakowski 美国一个。 斯凯勒 答:D。 费尔德曼 e . L。 胰岛素样生长因子治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 2009年 10 2 63年 73年 2 - s2.0 - 62549084794 10.1080 / 17482960802160370 卡斯帕· b K。 霜 l . M。 基督教 l Umapathi P。 计 f . H。 协同作用的胰岛素样生长因子- 1在肌萎缩性脊髓侧索硬化症和锻炼 神经病学年鉴 2005年 57 5 649年 655年 2 - s2.0 - 18244390714 10.1002 / ana.20451 Dobrowolny G。 Giacinti C。 佩洛西 l Nicoletti C。 韦恩 N。 Barberi l 莫里纳罗 M。 罗森塔尔 N。 Musaro 一个。 肌肉当地igf - 1的表达同种型保护运动神经元在肌萎缩性侧索硬化症小鼠模型 细胞生物学杂志 2005年 168年 2 193年 199年 2 - s2.0 - 13844253540 10.1083 / jcb.200407021 Storkebaum E。 Lambrechts D。 Dewerchin M。 Moreno-Murciano m P。 Appelmans 年代。 哦 H。 范Damme P。 Rutten B。 男人。 W。 德摩尔 M。 温 年代。 万佳 D。 Vermeulen K。 Van Den博世 l 莫顿 N。 施密茨 C。 Robberecht W。 康威 e . M。 Collen D。 卫星 l Carmeliet P。 治疗运动神经元变性的intracerebroventricular交付ALS的VEGF在老鼠模型中 自然神经科学 2005年 8 1 85年 92年 2 - s2.0 - 16644382257 10.1038 / nn1360 戴安娜 一个。 比萨 C。 施耐德 一个。 神经营养生长因子治疗肌萎缩性脊髓侧索硬化症:我们处在什么位置? 神经科学前沿 2010年 4、第三十二条 Lechtzin N。 Rothstein J。 克劳森 l Diette g . B。 维纳 c . M。 肌萎缩性脊髓侧索硬化症:呼吸障碍的评价和治疗 肌萎缩性脊髓侧索硬化症和其他运动神经元疾病 2002年 3 1 5 13 2 - s2.0 - 0035991264 10.1080 / 146608202317576480 Pradat p F。 Bruneteau G。 戈登 p . H。 Dupuis l Bonnefont-Rousselot D。 西蒙 D。 Salachas F。 Corcia P。 Frochot V。 Lacorte j . M。 Jardel C。 Coussieu C。 勒弗赖斯节 N。 Lacomblez l 吕弗勒 j . P。 专职阿訇 V。 糖耐量受损患者的肌萎缩性脊髓侧索硬化症 肌萎缩性脊髓侧索硬化症 2010年 11 1 - 2 166年 171年 2 - s2.0 - 77649312506 10.3109 / 17482960902822960 Deforges 年代。 Branchu J。 他满 O。 Grondard C。 Pariset C。 Lecolle 年代。 洛佩斯 P。 比达尔 P P。 Chanoine C。 Charbonnier F。 运动神经元生存是由特定的运动的肌萎缩性脊髓侧索硬化症小鼠模型 生理学杂志 2009年 587年 14 3561年 3572年 2 - s2.0 - 67651099064 10.1113 / jphysiol.2009.169748 卡雷拉斯 我。 Yuruker 年代。 Aytan N。 侯赛因 l 崔 j·K。 詹金斯 b G。 Kowall n W。 Dedeoglu 一个。 适度的运动延迟ALS的转基因模型的电机性能下降 大脑研究 2010年 1313年 192年 201年 2 - s2.0 - 74149088951 10.1016 / j.brainres.2009.11.051 陈 一个。 蒙特斯 J。 Mitsumoto H。 肌萎缩性脊髓侧索硬化症的练习的作用 物理医学与康复诊所北美 2008年 19 3 545年 557年 2 - s2.0 - 46749091663 10.1016 / j.pmr.2008.02.003 Dalbello-Haas V。 弗洛伦斯 j . M。 Krivickas l S。 治疗性锻炼患有肌萎缩性脊髓侧索硬化症或运动神经元疾病 Cochrane系统评价的数据库 2008年 2 CD005229 2 - s2.0 - 44949157968 区 M。 Bravver E。 Bockenek w . L。 诺顿 h·J。 布鲁克斯 b R。 支持跑步机移动肌萎缩性脊髓侧索硬化症:一个试点研究 物理医学与康复档案 2010年 91年 12 1920年 1929年 2 - s2.0 - 78649750787 10.1016 / j.apmr.2010.08.009