通过动物模型了解Angelman综合征的发病机制

摘要

安琪尔曼综合征(Angelman syndrome, AS)是一种神经发育障碍，其特征为严重的智力迟钝、语言障碍、共济失调、易癫痫发作，以及易诱发微笑和大笑等独特行为特征和自闭症特征。该病主要是由母亲遗传的功能突变缺失或丧失引起的UBE3A位于染色体15q11-q13内的基因。的UBE3Agene encodes a 100 kDa protein that functions as ubiquitin ligase and transcriptional coactivator. Emerging evidence now indicates that UBE3A plays a very important role in synaptic function and in regulation of activity-dependent synaptic plasticity. A number of animal models for AS have been generated to understand the disease pathogenesis. The most widely used model is theUBE3A母体缺陷小鼠，具有AS的大部分基本特征，包括认知和运动异常。本文主要讨论了AS的各种动物模型，以及这些模型如何为了解疾病生物学提供基础见解，为潜在的治疗干预。

1.介绍

1965年，哈里·安格尔曼医生首次描述了他的3名儿童患者表现出严重的智力迟钝、动作不稳定、过度大笑和身体发育异常。他称他们为“木偶孩子”，因为他们长着扁平的头，就像木偶。这三个人都表现出典型的共同行为特征，这使他提出了一种独特综合症的可能性。后来这种疾病被命名为天使综合征(as)。患有AS的儿童表现为发育迟缓、语言障碍、共济失调、学习障碍、枕骨扁平、癫痫、舌头突出和无法控制的笑。患有这种疾病的人表现出多动和不安的行为，步态宽阔，张力减退，小头畸形，牙齿间距大，脑电图异常，金发浅色眼睛色素减退，爱水，以及畸形的特征，如突出的下巴和深陷的眼睛[1，2］.智力障碍在几乎所有的研究中都被描述为阿斯伯格综合症的一个特征，包括Angelman博士的第一份报告[2，3.］.智力障碍的严重程度因人而异。许多阿斯伯格综合症似乎都与自闭症有关[4，5，其特点是社交活动减少，缺乏交流，行为刻板[6］.

2.遗传学的

直到80年代末，AS的原因仍然未知。高分辨率染色体显带技术显示，其中一名AS患者的染色体15q11-12缺失[7］.当一组患有严重智力迟钝、共济失调和癫痫的儿童显示15号染色体近端长臂缺失时，这一点得到了证实[7，8］.尽管这种缺失早前已经在普瑞德-威利综合征(PWS)中报道过[9，10，这些儿童表现出AS而非PWS的特征。这两种综合征表现的差异表明，导致这两种综合征的基因可能密切相关，但绝对不同。后来，AS被定位在染色体的15q11-13区域内[11］.当它通过RFLP（限制性片段长度多态性）在导致AS相比于PWS [的父系遗传染色体的产妇副本删除发现的又一重大突破来到12，13］.而60-70%的AS病例在15号染色体上出现了大的(3- 4mb)新生缺失[14]，只有不到5%的个案显示单亲父亲双性恋(UPD) [15，16]，和2-3％的病例发生因压印缺陷[1，2］.其余25%的病例来源不明，但很少观察到家族性[17］.最近一项160例AS患者的临床研究表明，特征性脑电图模式可能是AS的重要生物标志物，并可能预测潜在的遗传原因[18］.

1994年，研究人员将两个候选基因定位到AS关键区E6- ap (E6相关蛋白)UBE3Apar2为Prader-Willi/Angelman区域基因-2。很快就会发生突变UBE3A在大约5-10%的AS病例中发现[19，20.］.点突变的发现UBE3A基因强烈牵连UBE3Aas基因与as的发生有关[20.，21］.虽然我们不能排除其他基因对AS的影响，UBE3A是唯一的基因迄今为止，其功能障碍足以体现在动物模型数量的AS表型。同样重要的是提及的是与（区域AS的大多数情况下，删除）是孤独症的常见原因在孤独症识别各种其他染色体畸变，产妇缺失和重复在15Q的近端区域沿着[22，23］.UBE3A基因被建议作为自闭症强有力的竞争者，因为它的印迹性质和母体显性[中22，24］.全基因组的拷贝数变异筛查显示UBE3A作为孤独症中受影响的基因组位点之一[25］.图中显示了人类染色体15q11-13区包含多个基因1．

(一)

(b)

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图1

UBE3A UBE3A 人类染色体15q11-13在AS印迹中心(AS- ic)周围的印迹图。父系和母系染色体15q11-13在AS-IC和PWS-IC周围的区域分别在(a)和(b)中表示。父系表达基因(灰盒)、母系表达基因(黑盒)、母系抑制基因(白盒)和双侧表达基因(深灰色盒)都用箭头表示转录起始位点。右箭头表示“+”链上的基因转录，而左箭头表示“−”链上的基因转录。AS-IC(三角形)和PWS-IC(椭圆形)的阴影取决于该区域的组蛋白修饰。AS-IC在父系染色体上处于休眠状态(灰色三角形)，而在母系染色体上在H3-lys4位点发生乙酰化和甲基化(绿色三角形)，因此具有活性。PWS-IC在父系染色体上具有活性(绿色椭圆)，因为它在H3-lys4位点也发生了乙酰化和甲基化。然而，母染色体的PWS-IC在H3-lys9位点被甲基化并受到抑制(红色椭圆)。SNRPN外显子1的CpG甲基化区(DMR1)与PWS-IC部分重叠。注意，DMR1在母系染色体上而不是父系染色体上被甲基化(黑色大头针)。 UBE3A-ATS (antisense transcript) originating upstream of SNRPN can either be a degradable complex with或阻止文字的延伸转录（碰撞或上游组蛋白修饰表示由“X”）。

3.UBE3A / E6-AP蛋白质

UBE3A基因位于人类染色体15的Q11-Q13区内，而在小鼠染色体7的近端区域上发现[26].它编码为100 早期称为E6-AP（E6相关蛋白）的kDa蛋白[27，28］.UBE3A基因编码由交替剪接产生的五种mRNA亚型，产生三种蛋白质亚型[29］.不同亚型的功能意义尚不清楚。小鼠同源物略长，有885个氨基酸。人与小鼠E6-AP/UBE3A蛋白的相似性约为99% [27］.E6-AP/UBE3A属于泛素蛋白酶体系统(ubiquitin proteasome system, UPS)中E3泛素连接酶HECT(同源于E6-AP c端)结构域家族。这些蛋白以很大的多样性退出，并通过将多泛素分子作为降解信号转移到短寿命或异常蛋白上促进其降解[30.］.Hect系列的成员共享一个〜350 - 残余保守的C末端区域，称为HECT结构域[31，32]UBE3A是该家族的创始成员，是基于其与病毒E6癌蛋白的相互作用而发现的，目的是在感染人乳头状瘤病毒（HPV）的细胞中靶向p53进行蛋白酶体降解[28］.

UBE3A也证明作为类固醇激素受体的转录共激活剂[45- - - - - -47］.UBE3A被示出为与交互指示其在多种细胞功能包括参与细胞周期调控的细胞蛋白的数目[48- - - - - -52，突触功能和可塑性[53- - - - - -58和细胞蛋白质量控制[59- - - - - -61.］.UBE3A已鉴定的底物和可能的细胞功能列表见表1．

4.AS小鼠模型

第一次尝试建立AS模型是在1992年[62.］.本研究成功地建立了7号染色体中心区域母复制的PWS模型，但未能建立父复制的AS模型。虽然印迹预计在小鼠7号染色体的中心区域(该区域被认为与PWS/AS中删除的人类15q11-13区域同源)，但在部分UPD小鼠中看到的实际印迹更靠近染色体。因此，这不是一个合适的模型对AS。几年后，基于同一小组的详细调查，这个小鼠模型被强烈提出作为as模型[40］.该模型的详细研究表明，早期识别的印迹近端区域实际上应该包括在假定的PWS/AS段中。小鼠模型表现出不同的特征，如步态共济失调、异常的肢体抱合、惊吓反应和多动。大脑半球未见明显异常或细胞丢失，但皮质变薄。小脑的大小也减少了。脑电图异常，AS的典型特征[63.，64.，在这些小鼠中也有记录。发现后不久UBE3AAS个体的突变[65.，66.]，这个模型中进一步表征的表达UBE3A,发现小鼠的该基因的表达在海马，小脑蒲肯野细胞中不存在，和嗅球（二尖瓣细胞层）67.]这表明在这些区域观察到的大多数表达来自母体等位基因原位杂交结果显示，大脑皮层的UBE3A转录本，而前连合和视交叉没有变化UBE3A该基因在大脑的不同区域有不同的表达。大脑皮层等区域表达降低，但母体表达略占优势，而视交叉和前连合在母体和父系等位基因中的表达相同。大约在同一时间，AS大脑中的印记被报道[24，68.，但Albrecht等人[67.未能在整个小鼠大脑中检测到印迹。因此，他们研究了大脑的不同部位，得出结论UBE3A只有在大脑的某些区域的印迹。的缺席UBE3A对UPD小鼠浦肯野细胞数量和大脑整体细胞结构没有影响。

AS最广泛使用的模型是UBE3A基因敲除小鼠。这只小鼠是由的外显子2的缺失突变产生的UBE3A基因从而抑制功能活性蛋白的形成[33］.产生的小鼠被称为野生型,杂合的——或者(取决于亲本遗传)和纯合子(null)用于突变。母系缺陷杂合子小鼠表现为脑重量减轻、共济失调、运动障碍和脑电图异常。约有20-30%的母性缺陷和空白小鼠出现致听性癫痫发作。母性缺陷小鼠也表现出情境依赖性的学习和记忆障碍和海马长期增强缺陷。UBE3A在海马和小脑浦肯野细胞中印迹表达，p53在浦肯野细胞中升高老鼠(33］.该遗传模型成功地捕获了许多与之相关的经典特征，并提供了一种发现受UBE3A缺失影响的分子和途径的工具，主要是负责认知和电机功能的途径。

详细的免疫组织化学和免疫斑分析稍后显示UBE3A在这些老鼠的大脑中有印记。大脑的不同区域，如皮层、纹状体、中脑和下丘脑，以及海马体、小脑和嗅球，都显示出来自母亲染色体拷贝的主要表达[34，35，69.］.据报道，在神经元表达的同时，还表达了parvalbumin和calretinin阳性的gaba能中间神经元UBE3A仅来自母体等位基因。AS小鼠的肝脏、心脏和肺等外周组织显示出50%以上的UBE3A显示，即使在其他组织中，母性表达也占主导地位[69.］.

该模型进一步的行为表征表明老鼠有运动缺陷，提示小脑功能失调[70］.新的发现是这些小鼠的舔行为与野生型小鼠不同，间隔更大的舔。舔行为的差异是由于呼吸和吞咽之间的同步损失，并与儿童中所看到的饲养和吞咽困难相关[19，71.］.尽管在小鼠被认为是由于小脑浦肯野细胞功能障碍，最近的一项报告显示黑纹状体通路可能异常[33，72.，73.］.的小鼠黑质多巴胺能神经元数量减少，对黑质纹状体功能障碍敏感的行为模式表现不佳[74.］.有2例AS患者表现出震颤、齿轮刚性、运动迟缓等帕金森病的典型特征，并对左旋多巴有反应，左旋多巴广泛用于帕金森病的对症治疗[75.］.然而，类似的致残性震颤在AS患者中也得到了不同的治疗[76.，77.］.

最近，在理解与阿斯伯格综合症相关的认知缺陷的分子基础方面取得了重大进展。海马区钙/钙调素依赖性蛋白激酶II (CaMKII)的Thr305位点抑制磷酸化水平小鼠数量增加，导致蛋白质活性降低[36］.CaMKII在LTP诱导中的作用已被证实。当引入突变来阻断CaMKII的抑制性磷酸化时，观察到的所有行为和学习缺陷都被逆转了[78.］.Yashiro等人的研究取得了非常重要的进展[35］.小鼠的视觉皮层的经验依赖性突触可塑性受损。短暂的单眼剥夺揭示了这一点小鼠没有表现出眼优势可塑性。这种损伤是可逆的，出生后后期感官输入的剥夺又恢复了突触的可塑性。这些观察结果表明UBE3A导致无法按照活动依赖性突触可塑性的要求修改或重新排列突触。据推测，这可能是由于兴奋性突触数量减少或神经递质释放效率降低造成的。第二种可能性反过来依赖于钙水平和受体运输这与CaMKII水平非常相关。视觉皮层回路和视网膜定位图正常形成，基底树突棘减少老鼠(37］.这与早期的研究一致[34］.缺乏UBE3A在出生后经验驱动期中发挥至关重要的作用[35，37］.这与正常出生，但推迟发展的里程碑的AS患者的病史。认知发展和语言的发展是依赖于外部的感官体验活动[79.].AS患者中这些重要过程的失败可能意味着UBE3A确实是重构电路所必需的。到目前为止的工作强调UBE3A不直接参与回路的形成，但在经验依赖的突触重塑中至关重要。

近日，的确切作用UBE3A在经验驱动下，突触可塑性在分子水平上得到了阐明[54］.UBE3A mRNA和蛋白水平受突触活性调控。红藻酸、KCl、NMDA (n -甲基- d -天冬氨酸)、谷氨酸和双uculline处理后原代神经元培养细胞UBE3A水平升高，而新环境处理后UBE3A水平升高UBE3A与标准实验室笼中的小鼠相比，在小鼠脑中。启动子UBE3A基因受活性依赖转录因子MEF2的控制。在谷氨酸刺激下UBE3A水平升高，在谷氨酸受体抑制剂作用下UBE3A水平降低，明确提出了UBE3A在突触发育中的作用。已经发现了许多UBE3A的底物，但没有一个直接涉及突触可塑性的丧失。与ha -泛素转基因小鼠杂交Sacsin是UBE3A的底物之一，因为与野生型相比，它在基因敲除小鼠中的泛素化降低。Sacsin在沙莱沃伊-萨格奈痉挛性共济失调（一种类似于[80］.它主要在神经元的神经突中表达[81.］.sacsin在突触调节中的确切作用尚不清楚。但是，考虑到sacsin与共济失调有关，它可能是导致AS患者运动缺陷的原因之一。Arc是另一种发现的基质，它至少部分地解释了UBE3A缺陷突触的刚性。Arc调节AMPARs (α -氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑-丙酸受体)的表面表达。增加的Arc表达导致表面AMPARs的减少，而降低的Arc水平导致表面AMPARs的增加。Arc促进GluA1型AMPARs的内吞作用。缺乏UBE3A导致Arc的积累，从而导致AMPARs内部化的增加。UBE3A通过泛素化和蛋白酶体降解Arc来调控AMPARs的表面表达。这种效应在UBE3A的催化失活突变体存在时减弱。AMPARs表达减少影响突触传递。AMPA/NMDA电流比出现下降，这是由于ampar的损失，而NMDA没有变化。RhoGEF ephexin5也被发现为UBE3A相互作用蛋白。它的作用是限制神经元只形成所需数量的突触[54，56］.

仅从母体拷贝表达UBE3A-YFP融合蛋白的小鼠是一个非常有前景的工具，可以仔细研究AS的微观异常[34］.研究重点UBE3A的细胞定位有助于阐明这种蛋白的可能功能。UBE3A-YFP融合蛋白主要定位于与细胞胞体和树突可检测表达细胞核。所述UBE3A蛋白在预和突触后隔间发现在海马神经元的原代培养物中的生长锥是局部[34，69.］.小鼠模型显示双等位基因表达UBE3Agfap阳性星形胶质细胞排列在心室区。在大脑的其他区域，gfap阳性星形胶质细胞似乎表现出印迹表达[34］.虽然UBE3A的缺失并不影响任何印迹神经元的树突分支，但一项详细的显微镜研究表明，树突棘具有异常结构。在大脑中没有任何大的细胞或结构变化的情况下，我们假设UBE3A的缺失对于树突棘的形成或维持是必要的。这可能是因为在母性缺陷动物中磷酸化CaMKII的活性降低，而CaMKII已知有助于依赖活动的脊柱形成。这与在AS脑的病理研究中所做的观察结果非常吻合[82.］.在这种小鼠模型进一步调查甚至可以在单个突触水平给予突触发生重大见解UBE3A的作用。

UBE3A被证明与核类固醇激素受体相互作用并共激活[45，46，83.］.与野生型对照相比，UBE3A的缺失使雄性和雌性小鼠的生育能力都降低[47］.UBE3A空白雄性小鼠的睾丸变小，精子数量减少，精子穿透卵子的能力下降，前列腺变小。在UBE3A敲除雌鼠后，卵母细胞产量减少，卵巢变小。以上结果表明UBE3A在生殖功能中具有重要的辅激活作用。但UBE3A共激活体功能的丧失是否与导致AS的脑功能异常有关尚不清楚。最近，我们发现糖皮质激素受体信号传导的缺陷小鼠的大脑可能导致这些小鼠的压力和焦虑增加。这些小鼠的海马中小白蛋白阳性GABA能中间神经元的数量也减少[84.］.

通过灭活与人类外显子15和16对应的外显子，产生了另一个AS小鼠模型UBE3A基因(38］.在缺失位点后引入LacZ报告基因检测表达蛋白，尽管已被截断。表达的UBE3A不表现出连接酶活性-半乳糖苷酶活性可以在大脑中看到，在母体复制体表达截断的蛋白质的地方。该模型表现为运动障碍、学习记忆障碍和AS异常脑电图特征，但未见癫痫发作。UBE3A在海马、小脑的篮状细胞以及额叶皮层中都有印记。室管膜细胞在母系和父系均有LacZ表达UBE3A这与观察到的心室GFAP阳性细胞表达双等位基因一致UBE3A［34］.该模型证实了印记只针对神经元而非星形胶质细胞的发现。有趣的是，观察到祖细胞不显示印迹表达，但印迹是在小鼠胚胎第10天获得的。神经元专门表达母性感觉UBE3A,虽然反义UBE3A仅由父系副本表达[85.］.令人惊讶地，有一个在小脑蒲肯野细胞中没有表达印迹作为从其他研究的偏差33，34，69.］.由于该蛋白仅在c端HECT区域被截断，因此其转录共激活因子功能在动物体内可能仍有活性。浦肯野细胞中缺乏印迹表达是该模型的一个主要缺陷，这可能是p53水平未改变的一个原因。有趣的是，这个小鼠模型显示大多数AS儿童的睡眠-觉醒周期被打乱[2，86.］.使用这个小鼠模型，另一组[87.的缺陷UBE3A导致神经发生受损和海马可塑性的改变。直接早期基因c-fos和弧，与神经元的长期可塑性和记忆形成有关，在母性缺陷小鼠的大脑中显示了减少的表达。

GABA基因敲除小鼠模型_一个（- 氨基丁酸）受体3亚基(GABRB3)表现出大多数行为特征，如癫痫、异常脑电图模式、学习缺陷和运动协调能力差[88.］.缺乏3亚基导致新生儿死亡和动物腭裂。的删除GABRB3是可遗传的，但由于这种基因没有在大脑中留下印记，GABRB3只会增加表型特征，而不是AS的直接原因[89.］.突变UBE3A是足够显示AS的基本特征，尽管删除GABRB3可能导致更严重的表型[88.，90］.最近报道了一种新的阿斯伯格综合症小鼠模型，它试图复制该综合征最普遍的形式[39］.一个1.6 Mb的区域从UBE3A来GABRB3删除以生成此小鼠模型[39］.纯合子突变表现出类似的表型GABRB3零变异。这些纯合子的空鼠在出生前后表现出腭裂和致死率。另一方面，该区域的母性缺陷小鼠没有显示出发育异常。他们表现出自发性癫痫活动和异常脑电图。像早期的老鼠，这些老鼠在运动活动和学习记忆方面也有损伤。对这些小鼠的焦虑相关行为进行了评估，发现与野生型或父系缺陷小鼠相比，母性缺陷小鼠在黑暗区域呆的时间更长。母体缺失该区域的老鼠表现出情境恐惧和空间学习障碍。这些老鼠也显示出异常的超声波发声模式[39］.这可能与阿斯伯格综合症患者缺乏语言能力和沟通障碍有关。

另一个小鼠模型用可遗传的转基因插入(Epstein-Barr病毒潜伏膜蛋白2A，LMP2A）到小鼠的染色体7的中心部分[41］.转基因插入产生的缺失导致PWS或AS模型以亲本的方式形成。父系等位基因缺失的遗传导致PWS的形成，而母系传递导致AS模型的形成。UBE3A在这些小鼠的小脑中印记。该模型没有报告行为研究。大约70％的人类病例是由于15Q11-13区域的缺失。因此，该模型代表了普遍普遍的条件，因此应该表现出对疾病发病机制和发展治疗剂的更好理解。已经基于印记缺陷突变生成了其他几种鼠标模型[43，91，辐射引起的突变消除多个基因，包括UBE3A［44]，并复制AS-PWS基因座[42］.尽管所有的小鼠模型都报道了UBE3A,他们的神经行为表型没有得到很好的表征。AS小鼠模型的列表显示在表2．有趣的是，过度表达的老鼠的剂量是UBE3A显示出自闭症的特征，如沟通障碍、社会互动缺陷和增加重复刻板行为[92］.这些调查结果与他人一起[54]明确表明UBE3A在突触功能中发挥着非常重要的作用，其功能的改变可能与AS和自闭症有关。除上述小鼠模型外，还建立了人诱导AS多能干细胞模型或小鼠分化AS胚胎干细胞模型[93，94］.这些模型将有助于理解发育的时机和机制UBE3A神经元沉默和疾病生物学。

5.AS的飞行模型

果蝇为了了解AS.d的发病机制，也产生了模型UBE3A人类的同源物UBE3A，被不精确地删除，以致没有形成相应的蛋白质[95］.缺乏维UBE3A不是致命的，苍蝇出生没有形态异常。但是，当在电机特定任务上测试时，它们确实显示了电机异常。它们受损了长期记忆形成和异常的昼夜节律。类似于患者中发现的畸形突变也用于研究它们的效果。这些催化活性突变体显示出与D这样的行为缺陷相同UBE3A空飞。非常重要的是，本报告研究了d过表达的影响UBE3A．在这种情况下，函数获得模型特别有用，因为删除了dUBE3A不会导致任何形态异常UBE3A通常对苍蝇是致命的。启动子在眼睛和翅膀的特异性表达导致器官的异常形态。

另一个苍蝇模型证实了该疾病小鼠模型的发现[96］.研究组研究了RNAi dUBE3A苍蝇除了缺失突变。在一种有趣的方法中，他们还用可抑制细胞标记(MARCM)对果蝇进行了马赛克分析，其中单个神经元被注射了GFP标记的基因突变，而周围的神经元继续具有野生基因型。使用这些先进的技术，他们发现dUBE3A对于细胞自主方式的树突树突中是必要的。没有D.UBE3A导致终端树枝状分支的形成减少。令人惊讶的是，在D的表达式UBE3A也会减少果蝇的树突分枝，这表明UBE3A是树突形成的关键。该模型将有助于鉴定和表征UBE3A的底物，并了解该病的发病机制。

6.结论与未来展望

从现有文献可以明显看出，母性表达的缺失是遗传的UBE3A是导致AS的主要原因，尽管我们不能完全排除其他疾病修饰基因的可能性GABRB3．UBE3A功能障碍足以在不同动物模型中产生类似于AS的表型。最广泛使用UBE3A母体缺陷小鼠复制了AS的许多基本特征，包括认知和运动缺陷。这个小鼠模型为理解疾病的致病机制提供了巨大的见解。由于在动物模型中进行的研究，AS的临床特征如认知和运动缺陷、睡眠障碍、进食困难和突触可塑性改变与分子或电生理相关。最近的一项临床研究报道，特定的脑电图模式可能是AS的重要生物标志物，并可能提示潜在的遗传原因[18］.这可以进一步在各种小鼠模型中进行测试，以验证结果。最有趣的是，UBE3A-母性缺陷小鼠在活动依赖性突触可塑性方面表现出明显的损伤，这表明UBE3A在调节突触功能和可塑性方面的作用[54］.经验依赖的突触可塑性被证明是由多种方式调节的[97］.因此，UBE3A的这种新作用可以被进一步开发为可能的AS治疗干预。事实上，一份报告显示，神经调节蛋白erbb4信号传导与异常突触可塑性有关而ErbB抑制剂则可以逆转上下文恐惧记忆缺陷[53］.发现的认知缺陷还拯救小鼠对腺癌相关病毒载体介导的表达UBE3A进入大脑[98］.自从父系的复制UBE3A是表观遗传沉默的神经元，这是可能的，父亲表达的重新激活可能是一个令人兴奋的治疗策略。在AS儿童中进行了临床试验，使用促进甲基化的膳食补充剂(肌酸、叶酸维生素B12、metafolin和甜菜碱)，以上调甲基化UBE3A(通过抑制UBE3A反义转录的表达)。不幸的是，aschildren的智力残疾或异常脑电图模式没有显著改善[99，One hundred.］.有趣的是，最近的一份报告显示，拓扑异构酶抑制剂激活了神经元中UBE3A的休眠表达[101］.这是一个令人兴奋的发展。然而，这种药物的治疗也可能改变其他基因的表达，因此导致其他并发症。需要进一步的研究来研究这些拓扑异构酶抑制剂在动物模型中行为异常的恢复中的可能作用。最优选的策略可以针对反义转录物的敲低。也已经证明了富集的环境或神经元活动（可以触发经验依赖突触发育）以增加表达UBE3A［54]因此，早期发展阶段的各种认知训练模式可能通过增加UBE3A的表达来改善AS儿童的认知和运动缺陷。综上所述，该领域正在经历一个激动人心的阶段，我们都希望在AS的治疗干预方面取得重大突破。

致谢

作者要感谢S. N. Rao博士和D. Mukherjee博士对这篇论文的批判性阅读。这项工作得到了印度政府生物技术部门的支持。

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