免疫系统与微生物在糖尿病中的相互作用

抽象的

糖尿病不是单一的同质疾病，而是以高血糖为共同特征的一组代谢性疾病。1型糖尿病(T1D)和2型糖尿病(T2D)(以及所有其他中间形式的糖尿病)的发病机制涉及免疫系统，包括炎症和自身免疫。在过去的几十年里，各种类型的糖尿病都在增加，伴随着饮食习惯的改变，从而导致了肠道微生物群的结构进化。很可能所有这些事件都是相关的，肠道微生物群的改变可能参与了糖尿病的免疫调节。因此，肠道微生物群似乎在环境、食物摄入和慢性疾病之间具有直接甚至是致病的作用。由于许多增加糖尿病风险的条件会调节肠道微生物群的组成，因此由微生物群组成的改变所引起的免疫介导反应可能会成为糖尿病易感人群发病的促进因素。在这篇综述中，我们总结了最近在肠道菌群领域的证据，以及后者在调节参与糖尿病发病机制的免疫反应中的作用。

1.介绍

糖尿病可以描述为一种代谢疾病，其特征是高血糖症的共同特征。然而，它不是单一和均匀的疾病，因此难以进行分类。

在过去，它是根据诊断年龄的归类和对胰岛素治疗的需要。最新的致病性[1分类鉴定了四种形式的糖尿病;特别地，引入了1型（T1D）和2型（T2D）糖尿病的细分以取代胰岛素依赖性和非胰岛素依赖性糖尿病。

T1D是儿童和年轻人最常见的代谢疾病，由进行性自身免疫性或特发性疾病引起β-细胞破坏，最终导致绝对胰岛素缺乏。它是一种多因素的疾病，在这种疾病中，遗传易感性结合一个触发事件，启动自我反应的淋巴细胞的激活。尽管在早期阶段，这种疾病在临床上是无声的，但已经有可能检测到针对这种疾病的自身抗体ββ细胞抗原。有几个因素已假设有助于T1D发病，包括化学品，病毒，共生菌，和饮食。T2D，而另一方面，最常发生在成年后，对肥胖和胰岛素抵抗的背景。它的特点是高胰岛素血症代偿的初始阶段，创建用于胰腺的过载β-细胞，导致胰岛素分泌功能的逐渐丧失，从而导致高血糖。

然而，一些研究表明，这种细分并不能准确地描述某些具有重叠特征的中间型糖尿病[2］．越来越常见的是，看到肥胖的年轻人具有T2D与自身抗体的代谢特征β- 细胞典型T1D的现在定义为“双糖尿病”或型糖尿病1.5 [3.］．此外，还有另一种公知类型的糖尿病，称为隐匿性自身免疫糖尿病成人（LADA），其股机制属于两个上述疾病：在胰岛素分泌的逐步减少由于自身免疫破坏β- 细胞，虽然在较小程度上，但在胰岛素抵抗力胰岛素抵抗力。

在过去的几十年中，出现了饮食习惯增加了所有形式的糖尿病，伴随着的变化，因此肠道菌群的结构演变[4］．所有这些事件可能有相关性，并且肠道微生物会改变可能参与糖尿病的免疫调节。

就炎症和/或自身免疫而言，免疫介导的发病机制是几乎所有形式的糖尿病的共同特征。另一方面，肠道微生物群的改变似乎与一些免疫驱动的炎症疾病有关[5- - - - - -7］．这些观察使研究人员推测糖尿病发病和肠道微生物群改变之间可能存在联系。

在这种复杂的背景，最近的研究表明，糖尿病的发展是密切相关的肠道菌群的重要“器官”，包括细菌，病毒，原生动物和真菌生活在胃肠管的变化[8］．微生物群通过维持局部肠道完整性和调节肠道阻隔渗透性来提供对致病微生物的保护。

多亏了肠道微生物群、肠道上皮细胞和粘膜免疫系统之间的平衡，这一切都是可能的[9］．这种被称为生态失调的平衡被破坏，似乎不仅涉及几种肠道疾病的发病机制，如炎症性肠病(IBD) [10.]乳糜泻，肠易肠综合征（IBS）和结直肠癌[11.]，而且在代谢性疾病包括肥胖，代谢综合征和糖尿病[12.，13.］．最近，肠道微生物群组成已被证明在肥胖症中发挥作用[14.]和糖尿病[15.[但需要澄清给定肠道微生物的确切分子机制诱导给定的肠道微生物生物诱导代谢疾病。在T2D的情况下，增加能量收集和胰岛素抵抗和肥胖中低级炎症状态的触发[16.]是两个所涉及的可能机制。因此，最近的研究还表明，肠道菌群有助于开发在遗传易感个体1型糖尿病的风险;事实上，环境因素可能会影响开发T1D，包括出生分娩方式的风险[17.的饮食习惯[18.]，并可能使用抗生素[19.]，均与肠道及其微生物群有关。

因此，肠道微生物群似乎在环境、食物摄入和慢性疾病之间具有直接甚至是致病的作用。虽然许多增加糖尿病风险调节肠道微生物酵母组合物的条件，但通过微生物群组合物的改变诱导的免疫介导的反应可能是促进受试者中糖尿病发作的促进剂。

在这篇综述中，我们将总结最近在肠道菌群领域的证据，以及后者在调节参与糖尿病发病机制的免疫反应中的作用。

2.肠道糖尿病菌群组成

肠道微生物群由五种显性细菌植物组成：责任，拟杆菌门，放线菌，proteobacteria.， 和VerrucoMicrobia[20.］．特别是，拟杆菌门和责任是已知与肥胖和T2D相关的主要细菌门。的责任门是由瘤胃球菌属，Clostridium.，乳酸菌和丁酸盐产生细菌，而拟杆菌门Phylum包括拟杆菌，Fvootella.， 和Xylanibacter[20.］．

人类和动物研究已经证明，糖尿病患者的肠道微生物组成发生改变。通过比较瘦老鼠和由饮食引起的肥胖老鼠的肠道菌群，一些作者发现肠道菌群的丰度增加了责任与饮食诱导的肥胖有关[21.］．这些观察结果得到了识别增加的支持厚壁菌门和拟杆菌门比在ob / ob小鼠和小鼠喂食高脂肪的饮食与瘦型小鼠比较。此外，该增加是在比ob / ob小鼠的高脂肪膳食饲喂的小鼠更显著[22.］．

其他研究还证明了T2D与肠道微生物组成的变化之间的强烈联系。对糖尿病患者进行的研究与非糖尿病患者进行了相比，表明场比例的比例责任和类Clostridia与对照组相比，糖尿病组在糖尿病组中显着降低，而有更多的量拟杆菌门和proteobacteria.．因此，的比率拟杆菌门来责任被发现具有降低的葡萄糖耐受性被显著和正相关[15.］．

然而，在人类中，对于肠道微生物群的状态是代谢状况改变的结果还是原因，仍然存在疑问。为了澄清这一点，使用无菌小鼠进行的研究已经证明了肠道菌群在触发代谢障碍方面的核心作用，尽管遗传背景是否会影响特定菌群的发育仍有待证实。

饮食是肠道菌群组成的主要决定因素之一，也是T2D发育过程中极其重要的原因之一。例如，Turnbaugh等人已经证明，微生物群落结构在从低脂、富含植物多糖的饮食转向高脂肪、高糖的“西方”饮食时，会迅速改变[23.］．

在过去的几十年里，人类的饮食习惯发生了变化，人们更喜欢脂肪而不是纤维;因此，肠道微生物群已经随着新的进食习惯而改变。因此推测糖尿病的流行可能与肠道菌群的结构变化有关。

有研究发现，在1型糖尿病存在肠道菌群失调;因此，1型糖尿病患儿表现出更高水平的Bacteriodetes比对照组，而不是谁具有较高水平的Prevotellla[24.］．其他研究发现，患有T1D的儿童体内有益的厌氧菌数量减少，而厌氧菌数量增加enterobacteriaceae.，并提出这作为T1D发作的可能免疫触发[25.］．一种芬兰研究，评估儿童对T1D的高遗传风险，从出生到2.2岁以下，表明了这些物种Bacteroides Dorei.和菌株vulgatus与对照组相比，在血清转化之前，T1D病例中发现了更大的数量，这表明微生物群组成的早期变化可能有助于预测基因易感婴儿的T1D自身免疫[26.］．

肠道微生物A组合物中的糖尿病相关的改变也与暴露于异种学，例如重金属，持久性有机污染物（POPS）和有机磷酸磷酸盐有关。在过去的几十年中，有大量的生产和释放有毒化学物质影响整个地球仪。这些化学品中的许多化学物质干扰内分泌系统改变激素生产，释放，运输和活动，并且称为内分泌破坏化学品（EDC）[27.］．EDCs主要通过口腔进入人体，肠道菌群在其代谢中起着核心作用，从而导致肥胖和糖尿病[28］．在重金属中，砷暴露在老鼠体内似乎会影响肠道菌群的组成，而不是改变Bacteriodetes但是减少了一些物种责任（真杆菌，Faecalibacterium， 和Roseburia），导致葡糖生成，脂肪发生，脂肪生成和炎症的代谢组变化[29］．对于持久性有机污染物，暴露于2,3,7,8-四氯二苯并呋喃(TCDF)会影响肠道微生物结构，降低肠道微生物数量责任/Bacteriodetes比率。TCDF还增加黄杆菌和丁酸弧菌属梭状芽胞杆菌和梭状芽胞杆菌减少OscillobacterSPP。导致胆汁酸代谢物增加。在TCDF暴露小鼠的粪便和盲肠含量中也观察到SCFA水平增加，并且可能对改变的肝脂肪生成，葡糖生成和糖炎原因负责[30.］．有机磷酸酯（OPS）是用于杀虫剂，除草剂等的化学物质，其抑制乙酰胆碱酯酶;动物研究表明，OP杀虫剂长期摄入量诱导高血糖，血脂血症，心脏氧化应激和大鼠心肌梗死的血糖血症[31已经证明了由op降解的肠道微生物介导的改变的肝葡糖生成是潜水诱导的高血糖症的关键机制。[32]

因此，肠道菌群的结构变化似乎表征所有形式的糖尿病。事实上，这些成分可以改变在这两个方面发挥作用诱发自身免疫性糖尿病的发病在年轻倾向于科目和加快的过程β-Cell在肥胖/胰岛素抗性受试者中的损失。

3.糖尿病免疫发病机制中的肠道微生物群

组成肠道微生物群的微生物利用营养物质并产生能够影响新陈代谢的代谢物，导致肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。例如，短链脂肪酸(SCFAs)是由膳食纤维发酵产生的;这些分子既可作为结肠细胞和宿主使用的能量底物，也可作为g蛋白偶联受体(GPCRs)的配体[33］．这些GPCR的，下SCFA刺激，诱导肽YY（PYY）的生产，这可以调节肠能动性和营养吸收。/ - - 鼠无菌的和cocolonized GPR41的研究和+ / +同窝表明GPR41-缺乏与降低PYY的表达相关，增加的肠道转运速率，并从饮食降低的能量的收获。这些结果显示，GPR41是通过依赖于肠道菌群的影响主机的能量平衡的调节[34］．

肥胖菌群从饮食中获取能量的能力更强，而且这一特征是遗传的:一些研究人员已经表明，与瘦菌群相比，肥胖菌群对无菌小鼠的定殖导致全身脂肪的增加更大[21.］．此外，在食用西式，高脂肪，丰富的饮食后，无菌（GF）动物受到保护免受肥胖症。这里涉及涉及增加脂肪酸代谢的两种互补但独立的机制：诱导脂肪诱导因子（FIAF）水平升高，循环脂蛋白脂肪酶抑制剂，其诱导过氧异相体增殖物激活的受体共膜剂（PGC-1α.)，并增加磷酸化的amp活化蛋白激酶(AMPK)活性[35］．这些发现表明，肠道微生物群的操纵可能会影响肌肉活动，调节脂肪酸氧化。因此，可以防止宿主能量代谢免受高卡路里的西化饮食。此外，已显示运动干预直接影响肠道微生物群组成;无菌小鼠与单一细菌种类定植的小鼠相比表现出较差的运动性能，而多个非乳菌细菌殖民的小鼠展示了最佳的运动性能[36］．此外，另一项研究表明，在肥胖小鼠中，即使在高脂肪饮食条件下，运动也可以通过减少炎症标志物(如近端和远端肠道中的环氧化酶2 (Cox-2))来保护肠道微生物群[37］．人体研究也揭示了体育锻炼在调节肠道微生物群以预防/改善代谢性疾病方面的重要性。Estaki等人在将BMI、饮食和年龄正常化后，分析了39名健康受试者的粪便微生物群和粪便SCFAs，发现较高的健康水平与肠道微生物群多样性相关。此外，在有氧适能水平较高的个体中，肠道健康标志丁酸盐的产量增加，丁酸盐生产物种的丰度增加[38］．另一项研究表明，在T2D患者中，六个月的耐力，抵抗力和灵活性训练计划降低了肠道肌肉过度生长，肠道渗透率和全身炎症，导致改善的糖血症和功能性和人类测量变量[39］．

导致T2D的肥胖和胰岛素抵抗的特征是低级别炎症，这是免疫系统病态激活的结果。脂多糖(LPS)是革兰氏阴性菌外膜的组成部分，具有高度的致炎特性，被认为是导致肥胖和胰岛素抵抗的炎症过程的沉淀剂[40］．LPS能经由泄漏肠紧密连接要么穿过肠上皮屏障或乳糜微粒[携带41］．一旦到达体循环，LPS与血浆LPS结合蛋白(LBP)结合，激活巨噬细胞质膜上的受体蛋白CD14。该复合物能够结合巨噬细胞膜上toll样受体4 (TLR4)，触发多种炎症效应物的合成，如核因子κ..B (NF -κ..b）和活化剂蛋白1（AP-1）[42］．这已在小鼠中证实，其中LPS受体TLR4或TLR4机械的一部分，如CD14，其显示出减毒炎症反应和增加的葡萄糖运输;此外，TLR4在分化的adipocytes中引起的LPS诱导的胰岛素抗性钝化胰岛素抵抗[43］．肠道菌群的介入已被进一步证实，在由Cani等。的研究中，慢性抗生素治疗降低的代谢性内毒素血症和LPS的两个高脂肪喂养和ob / ob小鼠的盲肠内容物。这种作用与降低糖耐量和体重增加相关。此外，高脂肪食物显示出大大增加的肠渗透性和减少编码基因的紧密连接蛋白的表达[44］．

因此，肠道微生物会影响肠粘膜渗透性，导致外源性抗原的吸收增加[45］．此外，据报道一些微生物毒素直接损害胰腺β细胞功能(46，这可能是自身免疫性糖尿病的机制之一。事实上，在小鼠模型中，注射链霉菌毒素和Bafilomycin A1导致较小的胰岛，并减少整个胰腺β- 细胞质量，同时损害葡萄糖耐量[46］．此外，李等人。还表明肠道屏障破坏引起的C. rodentium.NOD小鼠中感染促进胰岛炎[47］．因此，先天免疫细胞直接参与连接肠道微生物和糖尿病发病机制。如上所述，先天免疫组分和肠道微生物会之间的通信的任何改变可能导致糖尿病发作。

几项研究已经研究了先天免疫系统在肠道层和T1D发病机制中的作用。删除先天免疫接卡骨髓细胞分化初级反应基因88（MYD88）在T1D的NOD小鼠模型中提供了从疾病的微生物群依赖性保护：无菌（GF）中的MyD88阴性小鼠，但不含特异性无病症发展疾病。的same authors also found that colonization of GF mice with a variety of intestinal bacteria reduced the occurrence of T1D in MyD88-negative but not wild-type NOD mice, favoring the balanced signal hypothesis: i.e., that both inflammatory and regulatory responses are induced by the microbiota and that TLR4-mediated Trif signaling causes a tolerizing immune response, which protects against T1D development [48］．

回到T2D，涉及生物失调诱导的肥胖和T2D免疫发病机制的另一个机制是T辅助T细胞17/调节性T细胞(Th17/Treg)平衡的改变。Th17和Treg细胞是两个CD4细胞⁺T辅助细胞;Treg细胞调节并控制健康个体的免疫耐受，而TH17细胞主要产生IL-17。Th17细胞涉及对肥胖症的脂肪发生和葡萄糖稳态的控制[49］．在最近的一项研究中，肠道RORγ.T.⁺IL-17⁺CD4.⁺T细胞显示出参与能量代谢在小鼠，并且具体地，还原ROR的γ.T.⁺和IL-17-producing CD4⁺T细胞促成胰岛素抵抗的发展[50］．这一观察支持了肠道Th17谱系在胰岛素敏感性调节中的作用。

一些研究表明，肠道微生物群的改变与粘膜免疫系统的异常有关，可能与T1D的自身免疫有关。在小鼠研究中，肠道的转移乳酸菌johnsoniiN 6.2从抗糖尿病生物繁殖大鼠到易患糖尿病生物繁殖(BBDP)大鼠，通过一种可能涉及Th17细胞上调的机制，导致疾病发病机制的延迟[51］．这些发现与另一项研究的调查结果相提并论，其中在分段丝状细菌后观察到从肠t辅助17细胞的上调介导的疾病的保护，在分段的丝状细菌中被自然传播至Nod小鼠[52］．这些数据似乎证明细菌在BBDP和NOD小鼠模型中提供了免受疾病的保护。

Th17细胞在T1D发病机制中以不同的方式涉及。在自身自身免疫糖尿病模型中，IL-17A和IL-17F表达在胰岛中的表达与点头小鼠的胰岛炎有关。然而，胰岛抗原特异性Th17细胞需要转化成类似的细胞以诱导糖尿病[53］．此外，最近的一项研究显示，将非肥胖的糖尿病NOD小鼠暴露于酸化水能够延缓T1D发病:事实上，暴露于中性水的NOD小鼠更容易发展为糖尿病，同时表现出糖尿病发病率的降低责任增加拟杆菌门，放线菌， 和proteobacteria.．他们也有在CD4（+）的Foxp3（+）细胞的Foxp3表达水平较低，以及降低的CD4（+）IL-17（+）细胞和IL-17 / IFN-γ的比值低γ.CD4.⁺t细胞，表明液体酸度的变化会极大地改变肠道微生物群，具有保护作用的Th17和Treg细胞的存在，以及糖尿病的发病率[54］．此外，在NOD小鼠中，Th17 / Treg失衡损害了Treg细胞抑制自活性效应器T细胞的能力并阻碍胰岛的破坏，这可能诱导或加重T1D [55］．

Th1/Th2淋巴样细胞的平衡似乎也在肠道微生物群介导的糖尿病发病中发挥作用。Th1/Th2淋巴样细胞为CD4⁺T细胞，其分化为Th1或Th2通过IFN-取决于刺激γ.分别和il - 4。多项研究表明，肠道菌群及其代谢产物可以调节肠道Th1/Th2细胞的平衡。例如，由厌氧革兰氏阴性细菌产生的多糖A伯曲面脆弱能促进IL-12、p40等促炎细胞因子的表达，导致Th1活化[56］．此外，革兰氏阳性细菌的pam3可以激活ifn-γ.产生，进而诱导Th1细胞分化[57］．属于Lachnospheae家族的共生A4细菌通过诱导TGF产生免疫肿瘤瘤CBIR1抗原β树枝状细胞的生产[58］．

IL-12也是Th1细胞分泌的主要免疫调节因子，在糖尿病的发病机制中起关键作用。IL-12能够与胰腺上的IL-12受体结合β- 细胞和激活炎性细胞因子（IL-1β，tnf-α.，和ifn-γ.），通过Stat4信号通路诱导它们的细胞凋亡[59］．此外，IL-12参与了T2D的并发症;阿里等人。最近确定，IL-12的破坏由内皮型一氧化氮合酶/ AKT /血管内皮生长因子受体2 /氧化应激 - 炎症 - 依赖性机制2型糖尿病小鼠促进肥胖型血管生成和增加血流[60.］．

核苷酸结合寡聚化结构域蛋白2 (Nod2)已被确定为T1D易感性的关键因素;Nod2^{- / -}相比的Nod2 NOD小鼠有不同的肠道菌群^+/+NOD小鼠并被保护免受糖尿病，但仅当与NOD2分开时^+/+NOD小鼠，表明T1D在NOD2中的易感性^{- / -}NOD小鼠依赖于肠道微生物的改变。事实上，用Nod2殖民殖民无菌点头小鼠^{- / -}NOD Microbiota显着降低了分泌促炎细胞因子的细胞数量，但增加了T-incormatory细胞[61.］．

最近的一项研究也评估了人类肠道微生物群在转移到无菌NOD小鼠体内时延迟T1D发病的能力;与无菌NOD小鼠相比，所有细菌组人化集落的糖尿病发病均明显延迟，但β细胞丢失的速度不能转移到小鼠模型中[62.］．

体育锻炼也似乎参与了1型糖尿病发病机制肠道菌群的免疫调节中发挥作用。最近的一项研究揭示了受到来自在糖尿病的晚期降糖效果受益中等强度的运动是NOD小鼠，而对照久坐NOD小鼠在12周的研究结束时表现出较大的浸润。这些结果表明，运动能促进T1D [有益的免疫调节63.］．

因此，肠道微生物会可以调节先天和适应性免疫力，导致促进糖尿病发作的条件。由于Gut Microbiota在易受肥胖和代谢综合征的易感性下影响葡萄糖代谢的能力，并且在有自身免疫风险的条件下，这可能是可能的。

4.肠道菌群作为防治糖尿病的新靶点

4.1。益生菌

上述证据提高了靶向肠道微生物的兴趣作为预防和管理糖尿病的有效策略。

益生菌是活的微生物，可以单独摄取或与食物一起摄取，赋予其宿主的益处[64.］．Yadav等人的研究表明，添加益生菌的饲料中含有乳杆菌嗜酸乳杆菌和干酪乳杆菌，显着延迟了高果糖喂养糖尿病大鼠血糖不耐受，高血糖，高胰岛素血症，血脂血症和氧化应激的发作，从而降低了糖尿病的风险及其并发症[65.］．其他作者研究了含有益生菌酸奶的影响乳杆菌嗜酸乳杆菌LA5和双歧杆菌lactisBB12和常规酸奶对2型糖尿病患者的血糖和抗氧化状态;益生菌酸奶在糖尿病受试者中改善了空腹血浆葡萄糖值和HBA1c和抗氧化状态[66.］．而且，每日消费200毫升摇动 CFU/100 ml of乳杆菌嗜酸乳杆菌， CFU/100 ml of双歧杆菌双歧柑，1克/ 100ml果寡糖在T2D个体中降低血糖。最近，越来越感兴趣Akkermansia muciniphila开发，因为它似乎改善肠道通透性，肥胖和糖耐量[67.，68.］．最近的一项随机、双盲、安慰剂对照研究首次评估了Akkermansia muciniphila超重/肥胖胰岛素抗性人类的管理。它对胰岛素敏感性和总胆固醇表现出积极影响，结果证明是安全和良好的耐受性[69.］．

一些研究也研究了粪便移植作为一种治疗策略。一项动物研究表明，myd88缺陷NOD小鼠(T1D发育受到保护)的细菌转移减少了胰岛素炎，并显著推迟了糖尿病的发病。口服粪便细菌3周后，肠道菌群组成稳定改变，呈增加趋势毛螺和Clostridiaceae.并在减少乳杆菌科[70]．此外，泰迪研究，一种潜在的队列研究，患儿童在高风险的自身免疫性糖尿病风险中，观察到与第一次收到的人（第一次收到的人）接受益生菌的儿童胰岛素自身免疫的风险降低益生菌在27天后或完全没有[71.］．

人类的许多研究已经探讨了用代谢综合征将肠道微生物从贫民中注入肠道微生物的影响。Vrieze等。证明，从贫捐赠者输注微生物群后六周，受体的胰岛素敏感性和产生的肠道微生物群的水平增加[72.[他们得出结论，产生丁酸盐的细菌可预防源自肠道微生物的内毒素化合物的易位，是推动胰岛素抵抗的因素之一。同样，另一项研究表明，丁酸合成微生物酵母可以通过信号通路和对葡萄糖代谢的直接影响来改善胰岛素敏感性[73.］．因此，肠道菌群移植，尤其是F. Prausnitzii.从正常人到糖尿病人，似乎能够合成大量的丁酸盐，稳定渗漏的肠道并抑制下游的促炎机制。

益生菌补充剂或微生菌移植是两个有前途的新疗法策略，可用于通过调节宿主预先存在的微生物群来预防或治疗糖尿病。

4.2。益生元

益生元定义为能够诱导肠道微生物群中的一种或有限数量的微生物属（时代）/种类的选择性生长和/或活性，该肠蠕动赋予宿主的健康益处[74.］．益生元主要是菊粉，果寡糖，吡乳脱核苷酸和乳乳糖[75.］．Kim等人。进行了试验，以评估葡萄糖，脂质代谢和粪便微生物群组成的六个肥胖素食患者的葡萄糖，脂肪蛋白酶组成，其六个肥胖的素食饮食与T2D和/或高血压的六个受试者。严格的素食饮食减少体重和甘油三酯，总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇和HBA1C的浓度，以及改善的空腹葡萄糖和后葡萄糖水平。此外，它确定了肠道微生物肿瘤中的组成变化，例如减少的比例责任来拟杆菌门以及物种的增加伯曲面脆弱和Clostridium.，可降低肠道炎症和短链脂肪酸水平[76.］．另一项随机、安慰剂对照试验评估了高效菊粉对T2D女性的血糖状态和血脂水平的影响。49名受试者随机接受10 g/d菊粉或10 g/d麦芽糊精治疗，为期8周。菊粉组空腹血糖、糖化血红蛋白、总胆固醇和甘油三酯显著降低，HDL-C升高[77.］．此外，Beretta等人的横截面研究。揭示T1D中的更高纤维摄入也与较低的收缩量和舒张血压有关[78.］．

几种抗糖尿病药物作为益生元，诱导肠道微生物群组合物的变化。代表T2D管理中的一线治疗的二甲双胍能够积极地调节肠道微生物群组合物，无论是人类和动物79.]，对比高脂饮食的影响[80］．通过二甲双胍作用于肠道微生物组成的确切机制仍是未知数，但它似乎减少的丰度Intestinibacter[81.]，同时增加丁酸盐产量[82.]．一些研究表明，它能够抑制细菌复合物I，并具有抗疟功能[83.］．通过二甲双胍改变肠道微生物的程度取决于宿主因子，例如使用的剂量，药物的口服可用性以及吸收的个人可变性。

胰高血糖素类肽-1受体激动剂（GLP-1RAS），另一类广泛使用的抗糖尿病药物，似乎在调节肠道微生物肿瘤中具有作用。Wang等人。表明，在用紫胶蛋白质治疗的小鼠中，与Saxagliptin相比，瘦肠道微生物膜谱与体重的损失一致[84.］．其他研究表明，丽菌胺可防止雄性大鼠中的糖尿病发作，并且这种效果似乎与肠道微生物的结构变化相关，特别是SCFA产生的细菌增加（拟杆菌，毛螺， 和双歧杆菌属）[85.］．

5。结论

众所周知，无数的致病机制涉及所有形式的糖尿病。

考虑到上面提出的数据，看似明显的是，肠道微生物群的结构和功能改变不仅存在于明显糖尿病中，而且存在于患有肥胖，代谢综合征的条件下，以及与免疫介导相关的抗体的存在条件糖尿病。此外，许多研究（在表格中总结1）已经表明，这些改变引发了先天和适应性免疫应答，最终导致公开糖尿病。虽然不是决定性的，证据指向微生物症炎症/自身免疫糖尿病假设。如图所解释的，微生物群系可能有助于促进糖尿病的出现，如图所示1．

如果确认，试图遏制糖尿病进展可以从预防性营养策略开始，而不仅仅是降低卡路里摄入量，而且还可以通过益生元和益生菌补充剂调节肠道微生物，甚至通过粪便移植。

对于已经有糖尿病的患者的治疗也会发生变化，因为它们会收到补充剂来调节肠道微生物群并改善葡萄糖代谢。在这方面，似乎已经用于治疗糖尿病的药物如二甲双胍和GLP-1RAS，这归功于其对肠道微生物群的作用而有效降低糖血症。

综上所述，我们可以说，在不远的将来，T1D和T2D的预防和治疗应该包括调节肠道微生物群及其免疫反应。

利益冲突

提交人声明他们没有竞争利益。

致谢

我们感谢Serena Rotunno在这份手稿的准备过程中提供的编辑协助。本研究支持由意大利Cattolica del Sacro库雷(Fondi Ateneo D.3.2线Fondi Ateneo线D.1,伊斯兰教纪元2019年)和意大利教育部大学和研究(普林斯顿2015373 z39_006)和欧洲糖尿病研究基金会奖,诺和诺德公司,礼来公司,阿斯利康(AstraZeneca)。C.M.A.获得了diabetes Ricerca和Fondazione AMD (Borse di Studio in Memoria di Adolfo Arcangeli)的奖学金。

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