糖尿病可以被描述为一个集群的代谢疾病的特点是高血糖的共同特征。然而,它不是一个单一的和均匀的疾病,因此很难分类。

在过去,这是分类的基础上诊断和年龄需要胰岛素治疗。最新的致病的( 1]糖尿病的分类识别四种形式;特别是,细分为1型(近年来)和2型糖尿病(T2D)引入取代胰岛素依赖型和noninsulin-dependent糖尿病。

近年来是最常见的代谢障碍在儿童和年轻人,是由于进步自身免疫或特发性 β细胞的破坏,与胰岛素绝对不足的结果。它是一种多因素疾病,遗传素质,加上一个触发事件,启动反应淋巴细胞的激活。尽管在早期阶段疾病临床沉默,它已经可以检测自身抗体针对 β细胞抗原。几个因素已经被假设为近年来发病,包括化学物质、病毒、共生的细菌,和饮食。T2D,另一方面,最常发生在成年,肥胖和胰岛素抵抗的背景下。它补偿高胰岛素血症的特点是一个初始阶段,创建一个为胰腺过载 β肽,导致胰岛素神秘的逐步丧失功能,因此高血糖。

然而,一些研究已经表明,这种细分不准确地描述一些中间形式的糖尿病,重叠的功能( 2]。是越来越普遍肥胖的年轻人与T2D的代谢特点与自身抗体 β肽的典型内转至现在定义为“双重糖尿病”或1.5型糖尿病 3]。此外,还有一个著名的类型的糖尿病,称为潜在的自身免疫性糖尿病成人(拉达),股票属于两个上述疾病的机制:在逐步减少由于自身免疫性破坏胰岛素分泌 β肽,虽然比T2D在较小程度上,胰岛素抵抗。

在过去的几十年中,已经有增加各种形式的糖尿病,伴随着饮食习惯的改变,因此构造演化的肠道微生物群( 4]。很可能所有这些事件有关,肠道微生物群的改变可能参与了糖尿病的免疫调节。

Immunomediated发病机理是一种常见的特征几乎所有形式的糖尿病、炎症和/或自身免疫。另一方面,改变肠道微生物群似乎与几个immune-driven炎性疾病( 5- - - - - - 7]。这些观察结果使研究人员假设糖尿病发病和肠道微生物群的变化之间的可能联系。

在这个复杂的背景下,最近的研究表明,糖尿病的发展密切相关,改变肠道微生物群,一个重要的“器官”包括细菌、病毒、原生动物和真菌生活在胃肠的管( 8]。微生物群提供了抵御病原微生物通过维护当地肠道完整性和调节肠屏障通透性。

所有这些都是可能由于共生关系的肠道微生物群之间的平衡,肠上皮细胞、粘膜免疫系统( 9]。这种平衡的破坏,称为生态失调,似乎不仅参与一些肠道疾病的发病机制,如炎症性肠病(IBD) ( 10),腹腔疾病,肠易激综合症(IBS),和结直肠癌 11),但也在代谢疾病包括肥胖、代谢综合征和糖尿病( 12, 13]。最近,肠道菌群组成已被证明在肥胖中发挥作用( 14)和糖尿病( 15),但一个给定的肠道微生物群的确切分子机制诱导代谢疾病仍然需要澄清。T2D的情况下,增加能量收获和低度炎症状态的触发在胰岛素抵抗和肥胖 16)是两种可能的机制。因此,最近的研究还表明,肠道微生物群有助于发展,近年来在遗传个体的风险;事实上,环境因素,可能会影响发展中国家近年来的风险,包括出生传递模式( 17),饮食在生命早期( 18),并可能使用抗生素( 19),都与肠道微生物群。

因此,肠道微生物群似乎有直接,甚至诱发作用,中介之间的连接环境,食物摄入量和慢性疾病。而许多条件,增加患糖尿病的风险调节肠道微生物群组成,很可能引起的免疫介导的反应改变微生物群的构成可以作为主持人出现糖尿病的倾向。

在本文中,我们将总结最近的证据领域的肠道微生物群和后者的作用在调节免疫反应参与了糖尿病的发病机理。

肠道菌群是由五个占主导地位的细菌类群: 厚壁菌门, 拟杆菌门, 放线菌, 变形菌门, Verrucomicrobia( 20.]。特别是, 拟杆菌门和 厚壁菌门是主要的细菌类群被认为与肥胖和T2D。的 厚壁菌门门是由 瘤胃球菌属, 梭状芽胞杆菌, 乳酸菌,和butyrate-producing细菌,而 拟杆菌门门由 拟杆菌, 普氏菌, Xylanibacter( 20.]。

人类和动物的研究已经被用来证明肠道微生物群组成改变糖尿病。比较瘦的肠道微生物群与食源性肥胖老鼠和老鼠,一些作者发现大量的增加 厚壁菌门与食源性肥胖( 21]。这些观察结果支持的增加的识别 厚壁菌门和拟杆菌门比例ob / ob老鼠和老鼠用高脂肪饮食喂养相比,瘦老鼠。此外,这种增长是更重要的比ob / ob小鼠高脂饮食小鼠( 22]。

其他研究也证明了一个强大的连接T2D和肠道微生物群组成的变化。一项研究表明,糖尿病患者比非糖尿病患者控制门的比例 厚壁菌门和类 梭状芽胞杆菌被显著降低糖尿病组与对照组相比,虽然有一个更大数量的 拟杆菌门和 变形菌门。因此,的比率 拟杆菌门来 厚壁菌门被发现是显著和葡萄糖耐量降低呈正相关( 15]。

在人类中,然而,仍然有疑虑的状态是否肠道微生物群的结果或原因改变代谢状态。为了澄清这一点,使用无菌鼠的研究展示了核心作用引起的肠道菌群代谢障碍,即使它还有待证明遗传背景可以影响特定的微生物群的发展。

饮食是肠道菌群组成的主要决定因素之一,一个极其重要的因果因素T2D的发展。恩伯et al .,例如,表明微生物结构正在迅速改变以应对一个开关从一个低脂,植物polysaccharide-rich饮食高脂肪、高糖饮食“西方”( 23]。

在过去的几十年里,人类的饮食习惯已经发生了变化,脂肪是优于纤维;因此,肠道微生物群的改变以应对新的喂养习惯。因此有人猜测,糖尿病可能与肠道微生物群的结构变化。

研究发现,在近年来有一个在肠道菌群失衡;因此,近年来儿童表现出更高水平的 Bacteriodetes比控制,而是有更高水平的 Prevotellla( 24]。其他的研究也发现减少儿童有益的厌氧细菌内转和增加 肠杆菌科,并提出这是一个可能的免疫引发近年来发病( 25]。芬兰的一项研究,评估孩子在高遗传风险近年来,跟着他们从出生到2.2岁,表明物种 拟杆菌dorei和 拟杆菌vulgatus中发现了大量近年来情况下控制血清转化前相比,表明早期微生物群组成的变化可能是有用的在预测基因易感婴幼儿(近年来自身免疫 26]。

糖尿病引起的肠道微生物群组成的变化也伴随着接触外源性物质,如重金属、持久性有机污染物(pop),和有机磷。在过去的几十年里,已经有大量生产和释放有毒化学物质影响整个世界。许多这些化学物质干扰内分泌系统改变激素生产、发布、运输、和活动,被称为环境激素(edc) [ 27]。edc进入人体主要通过口腔和肠道微生物群中起着核心作用的代谢,从而导致肥胖和糖尿病( 28]。在重金属、砷暴露在老鼠身上似乎影响肠道微生物群组成,没有改变 Bacteriodetes但减少几个物种的 厚壁菌门( 真细菌, Faecalibacterium, Roseburia糖质新生),导致代谢组变化,脂肪形成,脂肪生成,和炎症 29日]。关于持久性有机污染物,暴露在2、3、7日8-tetrachlorodibenzofuran (TCDF)影响肠道微生物结构,减少 厚壁菌门/ Bacteriodetes比率。TCDF Flavobacteriia水平也增加了 丁酸弧菌属种虫害和梭状芽胞杆菌和下降 Oscillobacter种虫害导致胆汁酸代谢产物的增加。水平的提高SCFAs也观察到在粪便和盲肠的TCDF-exposed老鼠和内容可能负责改变肝脂肪生成、糖质新生,肝糖分解( 30.]。有机磷(OPs)化学物质用于杀虫剂、除草剂、等,抑制乙酰胆碱酯酶;动物研究表明,长期摄入OP杀虫剂久效磷诱发高血糖、血脂异常、心肌氧化应激,心肌梗死大鼠( 31日)一个改变肝脏糖质新生由OP-degrading肠道微生物群已经证明OP-induced高血糖的关键机制。( 32]

因此,肠道微生物群的结构改变,似乎是所有形式的糖尿病的特点。事实上,这些成分改变可能发挥作用在诱导自身免疫性糖尿病的发病在年轻的倾向和加速的过程 β细胞失败在肥胖/胰岛素抵抗。

微生物占肠道微生物利用营养物质和产生代谢产物能够影响新陈代谢,导致肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病。例如,短链脂肪酸(SCFAs)是由发酵的膳食纤维;这些分子行为既是能源colonocytes和主机使用的基质,并作为G-protein-coupled受体配体(GPCRs) [ 33]。这些GPCRs SCFA刺激下,诱发肽YY (PYY)可生产,可调节肠道蠕动和营养吸收。研究小鼠无菌和cocolonized Gpr41 - / -, + / +同窝出生表明Gpr41-deficiency PYY组的表达降低,增加肠道转运率和减少收获能源的饮食。这些结果表明,Gpr41是主机的监管机构通过影响能量平衡,依赖于肠道微生物群( 34]。

肥胖的微生物有一个从饮食,增加获取能量的能力,这个特性是由基因传播:一些研究者表明,殖民的无菌鼠微生物群肥胖导致增加体内总脂肪比殖民与精益微生物群( 21]。此外,无菌(GF)动物防止肥胖西方式消费后,高脂肪、干饮食。两个互补的但是独立的机制,导致增加脂肪酸代谢涉及:高浓度的fasting-induced脂肪因子(Fiaf),一个循环脂蛋白脂肪酶酶抑制剂导致proliferator-activated受体共激活剂(Pgc-1 α),并增加磷酸化活化蛋白激酶(AMPK)活动 35]。这些发现表明,肠道微生物群的操作可能影响肌肉的活动,调节脂肪酸氧化。因此,宿主能量代谢可能防止高热量的饮食西化。此外,运动干预可以直接影响肠道微生物群组成;无菌鼠表现出糟糕的运动性能相比,老鼠殖民地由单一细菌物种,而老鼠殖民地由多个nonharmful细菌显示最佳的运动性能( 36]。此外,另一项研究表明,在肥胖的老鼠,即使在高脂肪饮食的条件下,运动保护肠道微生物群通过减少炎症标记物,如环氧酶2 (cox - 2)在近端和远端肠道( 37]。人类研究也揭示了体育锻炼的重要性在调节肠道微生物群为了防止/改善代谢疾病。Estaki et al ., BMI正常化后,饮食,和年龄,分析粪便微生物群和粪便SCFAs 39健康受试者,发现更高的健康水平与肠道微生物的多样性。此外,丁酸产量增加,肠道健康的一个标志,并增加大量的butyrate-producing物种被发现在个人与更高层次的有氧运动( 38]。T2D的另一个研究表明,病人,为期6个月的耐力、电阻、和灵活性训练计划减少肠道霉菌生长,肠道通透性,和全身炎症,导致改善血糖和功能和人体测量变量( 39]。

肥胖和胰岛素抵抗,导致T2D,特点是慢性炎症,顺向病态的激活免疫系统。脂多糖(LPS),组件的革兰氏阴性细菌的外膜,高inflammatogenic属性,被认为是炎症过程的滤尘器导致肥胖和胰岛素抵抗[ 40]。有限合伙人可以穿过肠上皮屏障乳糜微粒通过漏水的肠道紧密连接或由( 41]。一旦他们到达体循环,LPS结合等离子LPS-binding蛋白质(LBP),激活受体蛋白质CD14位于巨噬细胞的质膜。这个复杂的能够绑定toll样受体4 (TLR4)膜的巨噬细胞,引发一些炎症效应物的合成,如核因子 κB (NF - κB)和激活蛋白1 (AP-1) [ 42]。这已被证实在小鼠与LPS受体TLR4的删除,或部分TLR4机械如CD14、显示减少炎症反应和增加葡萄糖运输;此外,TLR4失活减弱胰岛素抵抗引起的有限合伙人在分化的脂肪细胞 43]。肠道微生物群的参与进一步证明,在一个研究Cani et al .,长期抗生素治疗减少代谢内毒素和有限合伙人的盲肠的内容high-fat-fed和ob / ob老鼠。这种效应与降低葡萄糖耐量和身体体重增加。另外,高脂肪饮食被证明大大增加肠道通透性,减少基因编码的蛋白质的表达紧密连接( 44]。

因此,肠道微生物群可以影响肠粘膜通透性,导致增加的吸收外源性抗原( 45]。此外,一些微生物毒素已报告直接损害胰腺 β细胞功能( 46),这可能是一个潜在的机制自身免疫性糖尿病。事实上,在小鼠模型中,注入 链霉菌属毒素和bafilomycin A1导致较小的小岛和减少整个胰腺 β细胞的质量,同时损害葡萄糖耐量( 46]。此外,李等人也表明,肠道屏障破坏引起的 c . rodentium感染加速点头小鼠胰岛炎( 47]。因此,先天免疫细胞直接参与连接的肠道微生物群和糖尿病发病机理。任何改变先天免疫组件间的通信和肠道微生物群可能导致糖尿病发病,如上所述。

一些研究调查了先天免疫系统的作用在肠道级别也在近年来发病机理。删除的先天免疫适配器骨髓分化主要响应基因88 (MyD88)近年来的NOD小鼠模型提供microbiota-dependent免受疾病:MyD88-negative老鼠无菌(GF),但不是在特定的无菌条件下发展疾病。相同的作者还发现,殖民的女朋友小鼠多种肠道细菌减少MyD88-negative内转的发生,但不是野生型小鼠点头,有利于平衡信号假说:即。会引起炎症和监管反应,由微生物群,TLR4-mediated Trif信号引起tolerizing免疫反应,防止在近年发展( 48]。

回到谈论T2D,另一种机制参与dysbiosis-induced肥胖和T2D的免疫发病机理是改变T辅助17 /调节性T细胞(Th17 / Treg)平衡。Th17和Treg两CD4细胞⁺辅助T细胞;Treg细胞调控免疫耐受在健康个体,而主要生产IL-17 Th17细胞。Th17细胞与脂肪形成的控制和葡萄糖稳态在肥胖 49]。在最近的一项研究中,肠道ROR γt⁺IL-17⁺CD4⁺小鼠t细胞被证明参与能量代谢,特别是,ROR的减少 γt⁺和IL-17-producing CD4⁺t细胞导致胰岛素抵抗的发展( 50]。这个观察支持肠道Th17血统的作用在调节胰岛素敏感性。

多项研究表明,肠道微生物群变化与黏膜免疫系统的异常,可能参与自身免疫的底层内转。在小鼠研究中,肠道的转移 乳酸菌johnsonii从6.2 N diabetes-resistant育种学老鼠diabetes-prone育种学(BBDP)老鼠导致延误疾病发病机理通过一个机制,该机制可能涉及upregulation Th17细胞( 51]。与另一项研究,这些研究结果一致,防止疾病,可能由upregulation肠道T辅助17细胞,观察自然分段丝状细菌传播点头后小鼠( 52]。这些数据似乎证明细菌提供预防疾病BBDP和NOD小鼠模型。

Th17细胞以不同的方式参与近年来发病机理。在自发的自身免疫性糖尿病模型中,IL-17A和IL-17F表情在小岛在点头小鼠胰岛炎有关。然而,胰岛抗原Th17细胞需要转换成Th1-like细胞诱导糖尿病( 53]。此外,最近的一项研究显示,暴露nonobese糖尿病NOD小鼠酸化水能够推迟发病近年来:点头老鼠暴露在中性水,事实上,更倾向于糖尿病的发展,同时表现出减少 厚壁菌门和增加 拟杆菌门, 放线菌, 变形菌门。他们也有低水平的CD4 (+) Foxp3表达Foxp3(+)细胞,以及减少CD4 (+) IL-17(+)细胞,和IL-17 /干扰素-比率越低 γCD4⁺t细胞,这表明液酸度的变化极大地改变了肠道微生物,防护Th17和Treg细胞的存在,和糖尿病的发病率 54]。此外,在小鼠点头,Th17 / Treg失衡妥协Treg细胞的能力,抑制反应效应t细胞和阻止胰岛细胞的破坏,可能诱发或加重内转( 55]。

Th1 / Th2平衡淋巴细胞似乎也在糖尿病发病中发挥作用由肠道微生物群。Th1 / Th2 CD4淋巴细胞⁺t细胞的分化成Th1、Th2取决于刺激干扰素- γ分别和il - 4。多项研究表明,肠道微生物群及其代谢物可以调节平衡的Th1 / Th2细胞在肠道。例如,一个由厌氧革兰氏阴性细菌多糖 脆弱拟杆菌可以促进促炎细胞因子的表达,如il - 12和p40,导致Th1激活( 56]。此外,Pam3革兰氏阳性细菌可以激活干扰素- γ生产,进而诱导Th1细胞的分化 57]。同桌的A4细菌属于Lachnospiraceae家庭产生immunodominant微生物群CBir1抗原诱导TGF - β生产的树突细胞( 58]。

白介素也主要由Th1细胞免疫调节因子分泌和糖尿病的发病机理中发挥着关键作用。白介素能够绑定到白介素受体胰腺 β肽和激活促炎细胞因子(il - 1 β肿瘤坏死因子- α和干扰素- γ通过STAT4),诱导细胞凋亡信号通路( 59]。此外,白介素参与T2D的并发症;阿里等人最近决定,il - 12的破坏促进血管生成,增加血液流动在肥胖2型糖尿病小鼠的内皮一氧化氮合酶/ Akt /血管内皮生长因子受体2 /氧化stress-inflammation-dependent机制[ 60]。

domain-containing nucleotide-binding齐聚蛋白2 (Nod2)近年来已被确定为一个关键因素敏感性;Nod2^{- / -}点头老鼠Nod2相比有不同的肠道微生物群^{+ / +}点头老鼠和防止糖尿病,但只有当从Nod2分开^{+ / +}老鼠点头,表明近年来在Nod2易感性^{- / -}点头老鼠依赖于肠道微生物群的改变。事实上,殖民与Nod2无菌小鼠点头^{- / -}点头微生物群的数量显著降低细胞分泌促炎细胞因子,但增加t调节细胞( 61年]。

最近的一项研究还评估能力的人类肠道微生物群延迟发病近年来当转移到无菌小鼠点头;糖尿病发病明显推迟所有bacteriome人性化殖民地与无菌小鼠点头,但β细胞的速度损失没有转移到小鼠模型( 62年]。

体育锻炼似乎也发挥作用的免疫调节肠道微生物群参与近年来发病机理。最近的一项研究显示,老鼠点头受中等强度锻炼受益于降糖效果的后期阶段的糖尿病,而控制久坐不动的点头老鼠大浸润在为期12周的研究。这些发现表明,运动可以促进有益免疫调节在近年来 63年]。

因此,肠道微生物群可以调节先天和适应性免疫,导致糖尿病发病条件便利。这可能是因为肠道微生物群的诱发条件下影响葡萄糖代谢的能力,如肥胖和代谢综合症和条件自身免疫的危险。

众所周知,无数的致病机制参与各种形式的糖尿病。

考虑以上提供的数据,似乎明显,结构和功能改变肠道微生物群的存在不仅在公开的糖尿病也有条件使对糖尿病,如肥胖、代谢综合征、抗体与免疫介导的糖尿病相关的存在。此外,许多研究(总结表 1)已经表明,这些变化引发一个先天和适应性免疫反应,最终导致明显的糖尿病。虽然不是决定性的,证据指向微生物群炎症和自身免疫糖尿病假说。微生物群很可能改变促进糖尿病的出现已经预设主题,解释在图 1。

如果这被证实,试图阻止糖尿病的进展可能开始预防营养策略,不仅减少热量的摄入,还与生命起源以前的调节肠道微生物群,益生菌补充剂甚至通过粪便移植。

治疗的患者已经患有糖尿病也会改变,他们将获得补充调节肠道微生物群,提高葡萄糖代谢。在这方面,似乎一些药物已经用于治疗糖尿病,如二甲双胍和GLP-1RAs,有效降低血糖由于药物对肠道菌群的作用。

最后,我们可以说在不久的将来,预防和治疗近年来和T2D应该包含调制的肠道微生物群及其免疫反应。